ES2307896T3 - Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil) tieno (2,3-d)-pirimidina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. - Google Patents

Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil) tieno (2,3-d)-pirimidina para el tratamiento de la incontinencia urinaria. Download PDF

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Abstract

Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina o una sal de ésta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

Description

Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con un nuevo uso terapéutico de un compuesto conocido.
Antecedentes de la invención
El hidrocloruro monohidrato de 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina es conocido
(véase US-A-4695568) y ha mostrado actividad como un antidepresivo. Tiene propiedades para bloquear la reabsorción noradrenérgica y la serotonina y se piensa que sea el mecanismo para su acción como antidepresivo. El compuesto también presenta actividad de bloqueo del receptor 5HT-3.
La incontinencia urinaria es una enfermedad angustiosa la cual es escasamente tratada. Puede ser clasificada como necesidad urgente (causada por una vejiga hiperactiva) o como estrés (por ejemplo causado por un prolapso de la vejiga a una posición, en la cual ejerce una presión excesiva sobre el esfínter uretral). Algunos pacientes desafortunadamente tienen ambos tipos de incontinencia urinaria la cual es conocida como mixta. Han sido descritos otros tipos de incontinencia urinaria, incluyendo la incontinencia funcional, incontinencia por sobreflujo y la incontinencia transitoria (una enfermedad temporal debido a una infección o medicamento). La incontinencia urinaria puede ser causada por una serie de desórdenes.
Todos los fármacos usados para la incontinencia tienen problemas de efectos adversos los cuales con frecuencia dan como resultado una inadaptación al tratamiento o una retirada del mismo. Además no son siempre efectivos. Para la incontinencia por estrés la cirugía es con frecuencia la única respuesta, aunque un antidepresivo bloqueador de la reabsorción de la noradrenalina y la serotonina, la duloxetina, está mostrando alguna promesa en ensayos clínicos. Otros antidepresivos también han mostrado actividad en modelos in vivo de incontinencia urinaria (véase US-A-5744474).
Sumario de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto que el compuesto conocido mencionado antes (llamado MCI-225 en este documento) tiene actividad en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Sus combinaciones del bloqueo de la reabsorción noradrenérgica y de serotonina y del bloqueo del receptor 5HT-3 no han sido apropiadamente identificadas como responsables de la actividad en la incontinencia. Además de esto el MCI-225, en dosis eficaces en el tratamiento de la incontinencia urinaria, puede producir una incidencia más baja de algunos de los efectos secundarios, los cuales son comúnmente conocidos por estar asociados al uso clínico de inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, por ejemplo la producción de nausea y vómito, o la inducción de la disfunción sexual. Debe apreciarse que puede usarse cualquier forma conveniente del principio activo, e.g., otra forma de sal, o un profármaco o metabolito activo.
Descripción de la invención
Por medio de esta invención, la incontinencia puede ser tratada, e.g. controlada o prevenida. Para este propósito, el compuesto activo puede ser formulado por cualquier vía junto con un diluente convencional o un portador. El compuesto activo es administrado preferiblemente mediante la ruta oral; otras rutas convenientes de administración incluyen sublingual/bucal, transdérmica, intramuscular, intranasal, rectal, parenteral, subcutánea, pulmonar y tópica. La dosis del agente activo dependerá en la naturaleza y el grado de la dolencia, la edad y la condición del paciente y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Una dosis diaria típica puede ser desde 0,1 mg hasta 1000 mg.
Una composición farmacéutica que contenga el ingrediente activo puede estar en forma de una tableta sublingual o un parche. Composiciones convenientes para el uso oral incluye tabletas, comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes y licores. Aditivos convenientes incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes preservantes. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, e.g, diluentes inertes como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo el almidón de maíz o el ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por consiguiente proporcionar una acción sostenida durante un período mayor. Por ejemplo, un material de retardo de como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo pueden ser empleados. Las tabletas pueden también estar recubiertas, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para una liberación controlada. Las cápsulas de gelatina duras pueden incluir un diluente sólido inerte, por ejemplo el carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; las cápsulas de gelatina flexibles pueden incluir agua o un medio aceitoso, por ejemplo el aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Se describirán ahora los datos sobre los cuales está basada esta invención. En un estudio, utilizando animales intactos, fue medida la capacidad del MCI-225 para incrementar el tono del esfínter uretral/interno (un efecto deseado para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés). Los resultados muestran que el MCI-225 es capaz de incrementar el tono del músculo liso del tracto urinario inferior y será por esto de utilidad clínica en la incontinencia urinaria.
Estudio
Ratas hembras Sprague-Dawley (225-350 g) fueron anestesiadas utilizando uretano. La vejiga fue expuesta a través de una incisión en línea media dentro del abdomen y la presión intravesicular fue registrada por medio de un catéter insertado dentro de la vejiga. Un segundo catéter fue insertado en la vejiga para permitir el flujo de salina utilizando una bomba de jeringa cuando fue requerido. Un tercer catéter fue insertado dentro de la vejiga y encajado en posición en el cuello de la vejiga con el catéter extendido dentro de la uretra. Esta configuración prefijada permitió una infusión constante de salina dentro de la uretra, mientras que se registraba la presión uretral. Fue asumido que los cambios en la presión uretral reflejaban los cambios en la resistencia uretral. En cada animal fueron tomados los registros electromiográficos (EMG) de la actividad del músculo estriado uretral mediante la inserción de 2 electrodos finos de cobre a ambos lados de la abertura uretral.
Una vez estables, fueron registradas las presiones de la vejiga y uretral, la vejiga fue distendida mediante infusión directa de salina fisiológica dentro de la vejiga a una velocidad de 0,046 ml/min. Esta velocidad se aproxima a la velocidad máxima de diuresis por hora. La infusión dentro de la vejiga fue terminada antes de provocar la micción y fue mantenido el volumen de la vejiga. Durante y después del flujo de salina, fueron tomados registros simultáneos de las actividades de EMG de la presión de perfusión uretral y del esfínter externo. Una vez que estos parámetros estuvieron estabilizados, el impulso autonómico hacia el tracto urinario inferior fue inhibido mediante la administración de hexametonio (10 mg/kg i.v.) y fueron registrados los cambios EMG de la presión de perfusión uretral y del esfínter externo. El decametonio (30 mg/kg i.v.) fue entonces adicionado para remover la actividad del músculo estriado. En un grupo de animales, antes de la infusión intravesicular de salina fue administrada una dosis de bolo alimenticio único de CI-225 (3 mg/kg i.v.). En un segundo grupo de animales, fue administrada una dosis de bolo alimenticio del vehículo. Fue determinado el efecto del MCI-225 y del vehículo mediante el análisis en los cambios de la actividad EMG de la presión de perfusión uretral y del esfínter externo durante y después de la infusión, y seguida por la administración del hexametonio bloqueador de ganglios, y entonces finalmente del decametonio como bloqueador de la actividad del músculo estriado del esfínter externo.
Los resultados aparecen en las Tablas 1 y 2. Éstos muestran que el MCI-225 provocó un incremento en la presión uretral desde 13 \pm 1 mmHg hasta 23 \pm 2 mmHg, un incremento del 77%. Por otra parte, el vehículo de control provocó un incremento en la presión uretral desde 14 \pm 1 mmHg a 18 \pm 2 mmHg, un incremento de sólo un 29%. El incremento en la presión causada por el MCI-225 fue estadísticamente significativo (p =0,04 por la prueba de t de Students), mientras que no lo fue el aumento provocado por el control. Esto implica que la administración de MCI-225 incrementó el tono de uretra/esfínter interno, un efecto deseado para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
También de importancia son los resultados vistos cuando el hexametonio fue administrado a los animales. La inhibición del sistema nervioso autónomo con el hexametonio provocó una caída en la presión de perfusión uretral, y la magnitud de la disminución identificó la extensión en la cual el tono uretra/esfínter interno (debido a la actividad del sistema nervioso autónomo) contribuyó a la resistencia de salida. La caída observada en los animales tratados con MCI-225 (55 \pm 5%) fue mayor que en los animales tratados con el vehículo (35 \pm 7%). Mayores reducciones en la actividad del esfínter externo (EUS-EMG) fueron vistas en animales tratados con MCI-225. Estos resultados implican que la administración con MCI-225 hizo incrementar el tono de uretra/esfínter interno, efecto deseado para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés.
Cuando fue administrado el decametonio hubo además un pequeño descenso de la presión de perfusión uretral; las disminuciones de los valores medidos antes de la administración del hexametonio fueron de 64 \pm 7% y 44 \pm 4%, respectivamente, para el MCI-225 y los animales tratados con el vehículo.
TABLA 1 Valores basales para la presión sanguínea arterial (PSA) media, frecuencia cardiaca (Fc) y presión de perfusión uretral (PU) en ratas hembras anestesiadas
1
TABLA 2 Valores de presión vesicular (P. Vs) y presión de perfusión uretral (PU) después de la infusión intravesicular en ratas hembras anestesiadas
2
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripcion Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 4695568 A
\bullet US 5744474 A.

Claims (6)

1. Uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina o una sal de ésta para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde la sal es el hidrocloruro monohidrato.
3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la incontinencia urinaria es la incontinencia urinaria por estrés.
4. La 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina, o una sal de ésta, para el uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
5. La 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina, o una sal de ésta, para el uso según la reivindicación 4, en donde la sal es el hisdrocloruro monohidrato.
6. La 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-D]-pirimidina, o una sal de ésta, para el uso según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la incontinencia urinaria es la incontinencia urinaria por estrés.
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