WO2007148950A1 - Composición farmacéutica sinergística de ketorolaco y clonixinato de lisina - Google Patents

Composición farmacéutica sinergística de ketorolaco y clonixinato de lisina Download PDF

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WO2007148950A1
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ketorolac
analgesic
lysine
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Graciela de los Ángeles AGUILERA SUÁREZ
Carmen Miguel GÓMEZ SÁNCHEZ
Martha Rosaura JUÁREZ LORA
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Farmacéuticos Rayere, S.A.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing two active ingredients from the group known as non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs), one of them being Usin clonixinate (CL) and the other; ketorolac tromethamine (K).
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory analgesics
  • CL Usin clonixinate
  • K ketorolac tromethamine
  • the Usin clonixinate to which the present invention refers is the usin salt of 2- (3-chloro-2-methyl-phenyl) aminopyridin-3-carboxylic acid.
  • ketorolac tromethamine to which the present invention refers is ( ⁇ ) 5-benzyl-2 3 dihydro-1 H pyrrolizine-1-carboxylic acid 2-amino-2- (hydroxy-methyl) -l 3-propanediol, this is also Includes: pharmaceutically acceptable ketorolac salts, individual stereoisomers, mixtures of stereoisomers, including racemates, solvates, and polymorphs of the ketorolac tromethamine material.
  • the combination produces pharmacological analgesic effects that indicate superaditivity (synergy). Due to the characteristics of the drugs that compose it, the CLK combination is designed for the treatment of moderate to severe acute pain of the musculoskeletal system, for the treatment of postoperative pain, in the treatment of dental pain, in migraine and headache.
  • the adverse effect profile observed after administration of the CLK combination suggests that this therapeutic strategy may be a promising tool in the relief of moderate to severe acute pain with the advantage of relieving pain with high analgesic efficacy, which is greater than that obtained by administering any of the drugs separately at the same dose as in the combination.
  • ketorolac and lysine clonixinate alone or in combination with other analgesics, or with adjuvants, for the treatment of different pain syndromes, however there is no ketorolac / lysine clonixinate combination.
  • the present invention relates to the development of formulations containing a combination of ketorolac and lysine clonixinate in the same medicine for the treatment of pain located in the musculoskeletal system and others.
  • This combination has a high analgesic potency so it can be formulated with lower doses of ketorolac and lysine clonixinate than those that are usually prescribed by individually administered drugs to have the same analgesic potency.
  • 2 or more drugs it is also possible that, like the pharmacological effect, some undesirable effect is subject to synergism, therefore the toxicological evaluation of the combination is important.
  • the ketorolac tromethamine used in the present invention has the chemical name of ( ⁇ ) 5-benzyl-2 3 dihydro-1 H pyrrolizine-1-carboxylic acid 2-amino-2- (hydroxy-methyl) -l-3-propanediol, it is represented by the formula C 19 H 24 N 2 Oe. Its structural formula is shown in figure 1.
  • Ketorolac belongs to the group of NSAIDs and within these to the pyrrolacetic subgroup (pyrrolo-pyrrole), approved in 1989 by the FDA. It is the first and only NSAID approved as an injectable medication in the United States. In its classic description, three main pharmacological actions associated with each other are assigned: analgesic, antipyretic and anti-inflammatory.
  • the first two are related to clinical use for short periods of time, and the last one is manifested when used continuously. Although globally this concept may continue to be accepted as valid, currently such actions tend to be considered dissociated and differentiated, both qualitatively and quantitatively. This conceptual change is a consequence of the better knowledge that we have of the different mechanisms of action that intervene in each of them (Roberts and Morro w, 2003). This drug produces analgesic and anti-inflammatory action by several mechanisms, not all of them well known and demonstrated.
  • analgesic activity is of moderate intensity. Although it is related to the dose, it should be noted that the slope of this relationship is small. This has two consequences: a) the maximum analgesic efficacy is achieved with only twice the usual dose, and b) the maximum achievable analgesic effect is clearly lower than that achieved with optimal doses of an opiate analgesic. It is an effective analgesic in the management of acute pain, it is also used particularly in the postoperative period, however additional studies are required to evaluate the role it may play in the management of chronic pain. Little of its antipyretic action has been published, but experimental studies assign it a higher potency than aspirin. There is not much experience in pediatric use (Bartfield and cok, 1994; Dahl and Kehlet, 1991).
  • analgesic action preferably takes place at the peripheral level, at the nerve endings on which various cellular mediators act, generated by the damaging action.
  • the antiprostaglandin activity of the latter contributes to this analgesic action, given the role that PGE 2 and PGI 2 play in sensitizing the nerve ending to the irritative action of serotonin, bradykinin, etc.
  • the analgesic effect also involves at least part of an action at the central level (Domer, 1990).
  • various other mechanisms of action have been proposed to explain the efficacy of this powerful NSAID (Granados-Soto et al., 1995a, b).
  • the anti-inflammatory activity depends on its anti-cyclooxygenase and buffering action on cellular responses that are generated as a consequence of the action of various signals at the cell membrane level. It is considered a medicine with poor anti-inflammatory action.
  • Ketorolac reduces body temperature when previously increased by the action of pyrogens (fever); but, except in very special conditions, they do not produce hypothermia. The response manifests itself in the form of vasodilation and sweating, mechanisms that promote heat dissipation (Gillis and Brogden, 1997).
  • the lysine clonixinate used in the present invention has the chemical name: 2- (2-methyl-3-chloro-anilino) -3-nicotinic acid lysine salt, represented by the formula Ci 3 HnClN 2 O 2 -CeH H N 2 O 2 . Its structural formula is shown in figure 2.
  • CL is also classified as an NSAID, and belongs to the family of non-salicylic painkillers and to the subgroup of anthranilic derivatives. Its pharmacological efficacy is recognized for the treatment of moderate to severe pain syndromes such as headaches, muscle pain, joint pain, neuritic pain; odontalgias, otalgia, dysmenorrhea, post-traumatic or post-surgical pain and even in the treatment of migraine (Krymchantowski et al., 2001).
  • CL is rapidly absorbed through the gastrointestinal tract and its main mechanism of action is the reversible inhibition of cyclooxygenase enzymes (COXi and COX 2 ), important catalysts of prostaglandin (PG) synthesis (Pallapies et al ., nineteen ninety five).
  • Usin clonixinate has also been shown to inhibit bradykinin and prostaglandin PGF 2 ⁇ already produced, making it a direct antagonist to pain mediators.
  • Lysine clonixinate has a powerful analgesic effect, without altering the vital signs or the state of consciousness of the patients, since it is a non-narcotic analgesic. It does not depress the bone marrow or interfere with clotting factors, so it does not alter the number or the platelet function (Kramer et al., 2001).
  • the lysine clonixinate / ketorolac (CLK) combination is designed for the purpose of obtaining a drug with a higher analgesic action and with fewer adverse effects than those observed when using any of the drugs separately .
  • the animals were kept in boxes with food and water ad Jibitum until the moment of the experiment, and with light-dark cycles of 12 x 12 h.
  • the animals were kept under the same conditions, except that the food was withdrawn 12 hours before starting the experiment. All the experiments were carried out following the ethical guidelines for the Investigation of pain in experimental animals (Zimmermann, 1983). Both formalin and drugs when administered individually and in combinations dissolved in 0.9% saline.
  • the formalin model represents a model of acute inflammatory pain, which consists of the subcutaneous administration of formalin in the dorsal area of the right hind leg of the mouse and the subsequent observation of its behavior (Dubuisson and Dennis, 1977).
  • Transparent cylinders 20 cm in diameter X 40 cm in height, with mirrors were used.
  • the mice were placed in the cylinders for a period of 60 minutes for setting. After this time, the mice were removed for administration of 40 ⁇ L of formalin (3% formaldehyde solution).
  • formalin 3% formaldehyde solution.
  • the mouse was returned to the cylinder for the observation of the characteristic behavior which consists of the number of licks of the injected paw during periods of 5 minutes up to a total time of 60 minutes.
  • Different groups were used to characterize the dose-response curve of the analgesics, simultaneously administering formalin locally and the two analgesic drugs individually, administered intraperitoneally, 20 minutes before the formalin injection.
  • ketorolac The doses for ketorolac that were used were 0.18, 0.5, 1.8 and 3.2 mg / kg and for lysine clonixinate: 0.5, 5.0 and 50 mg / kg. Groups of animals with an n> 5 were used.
  • the lick time that was used was that recorded in the times of 15 to 60 minutes after the nociceptive stimulus.
  • Figures 3 and 4 show the antinociceptive dose-response curves obtained after ip administration of lysine clonixinate and ketorolac, respectively, individually. It can be seen that both drugs progressively decrease the nociceptive effect with increasing dose. The maximum antinociception effect obtained, in the tested doses of each drug, was approximately 55% for Cl and 86% for K. For the isobolographic analysis of the CLK combination, the values of the doses that caused 50% of the effect were taken. antinociceptive (SD 50 ) of lysine clonixinate and ketorolac (Tallarida, 2000). From the DE 50 values: 0.46 ⁇ 0.08 mg / kg for make the combination of both drugs (CLK) which was administered to the mice in different doses evaluating the antinociceptive effect of each of these doses.
  • SD 50 antinociceptive
  • Figure 5 shows the antinociceptive dose-response curve obtained after i.p. of the different doses of the CLK combination.
  • the maximum antinociceptive effect obtained with a 14.4 mg / kg weight CLK dose was
  • ⁇ is the drug interaction index
  • individual SD 50 is the dose of drug 1 that has the same effect (50% antinociception) as drug 2 of the combination, and SD 50 of the combination, is the dose that has the same 50% of the effect of antinociception.
  • the interaction index describes the experimental SD 50 as a fraction of the theoretical SD 50 ; values close to 1 indicate an additive interaction, while values greater than 1 imply an antagonistic interaction and values less than 1 synergistic interaction between drugs after intraperitoneal administration. In other words, after an IP co-administration of K and CL, the same level of effect is achieved. antinociceptive (50%) being able to reduce the doses of both drugs approximately 6.7 times.
  • the model used was the abdominal stretch model.
  • the relaxation activity was evaluated according to the model described by Frussa-Filho et al, (1996).
  • the mice were placed in transparent 20 cm acrylic cylinders. diameter.
  • the mice were placed in the cylinders for a period of 60 minutes for setting.
  • the mouse was then placed back into the cylinder and the number of strains or contortions (characterized by slight arching of the back, development of tension in the abdominal muscles, elongation of the body, and extension of the limbs) per animal will be counted during periods of 10 minutes beginning after 5 minutes of intraperitoneal administration of a 0.8% acetic acid solution.
  • the percentage of antinociception was calculated from the formula: num of contortions without drug _ constitu..
  • % Antinociception X 100 num. of drug-free contortions - num. of drug contortions
  • the vehicle and drugs were administered 20 minutes before the administration of acetic acid.
  • the doses for ketorolac were the same as those specified for the formalin model.
  • Groups of animals with an n> 8 were used.
  • a 0.9% physiological saline solution was administered ip as a control for each experimental set.
  • mice Five experimental groups of 10 mice each were used, to which the highest doses of both the individual drugs and the maximum combination were administered systemically (intraperitoneally), comparing the observations with respect to a control administered with saline solution. . This administration was done every 24 hours, twice a day for 3 days. Subsequently, a daily evaluation of the neurological profile was carried out. The results of that evaluation at the end of the third day are shown in Table 1.
  • mice were sacrificed by cervical dislocation and the stomach and small intestine were obtained to undergo a histological study, where they were evaluated for damage or the appearance of ulcers or bleeding. Observation of the GI tissue indicated the presence of the aforementioned abnormalities only in two mice (2/10) treated with K 10 mg / kg and none in all other treatments.
  • the combination of lysine clonixinate and ketorolac mentioned in the present invention can be formulated in different pharmaceutical forms for use as an analgesic.
  • the pharmaceutical forms can be both solid forms such as; tablets, capsules, suspensions; semi-solid such as suppositories and as oral and injectable solutions for intramuscular and intravenous administration.
  • lysine clonixinate and ketorolac can be formulated in mixtures with conventional excipients, Le., Organic or inorganic substances that act as appropriate vehicles for oral, parenteral, nasal, intravenous modes of administration.
  • conventional excipients Le., Organic or inorganic substances that act as appropriate vehicles for oral, parenteral, nasal, intravenous modes of administration.
  • Appropriate pharmaceutically acceptable carriers include but are not limited to: water, saline, alcohols, gum arabic, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, carbohydrates such as lactose, amylose or starch, magnesium stearate, talc, silicone acid, paraffin, scented oils, monoglyceride and diglyceride fatty acids, fatty acid esters of pentaerythritol, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • compositions can be sterilized and if required can be mixed with auxiliary agents, eg, lubricants, preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, salts to modify osmolarity, pH buffers, substances to give color, flavor and / or aromatic substances and the like
  • auxiliary agents eg, lubricants, preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, salts to modify osmolarity, pH buffers, substances to give color, flavor and / or aromatic substances and the like
  • Peskar BA Effects of lysine clonixinate and ketorolac tromethamine on prostanoid relay from various rat organs incubated ex vivo. Life Sci. 1995; 57 (2): 83-9.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el otro un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de lisina. Cuando se combinan ambos fármacos en proporciones específicas la combinación produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superaditividad (sinergia), por lo que es posible usar menos cantidad de ambos fármacos para lograr el mismo grado de analgesia que cuando se usan solos. Al disminuir la cantidad de cada fármaco en la combinación, los efectos colaterales asociados con cada uno de ellos se reducen en número y en grado, por lo tanto esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de tener menos efectos adversos.

Description

A-
"COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE KETOROLACO Y CLONIXINATO DE LISINA"
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos del grupo conocido como analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), siendo uno de ellos clonixinato de Usina (CL) y el otro; ketorolaco trometamina (K). EI clonixinato de Usina al que se refiere la presente invención es la sal de usina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico. El ketorolaco trometamina al que se refiere la presente invención es el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1- carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol, este también incluye: sales de ketorolaco farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, incluyendo los racematos, solvatos, y polimorfos del material de ketorolaco trometamina.
Cuando se combinan ketorolaco trometamina, con clonixinato de Usina en proporciones específicas. La combinación (CLK) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superadítividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLK está diseñada para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio, en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación CLK sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia analgésica la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación. Antecedentes de Ia Invención
Las combinaciones farmacéuticas son usadas comúnmente en el tratamiento contra el dolor y constituyen la base del concepto "analgesia balanceada", ya que en muchas ocasiones la monoterapia analgésica puede no ser eficaz para el tratamiento de alguna patología dolorosa. El razonamiento en el que se basa la terapia analgésica combinada es que se puede conseguir el bloqueo de las vías del dolor a diferentes niveles de manera simultánea e incrementando el rango de acción, o bien combinando un analgésico de inicio rápido y acción corta con analgésicos de inicio lento y duración prolongada. Cuando se usa una combinación los efectos aditivos y sinérgicos de diferentes analgésicos pueden permitir el uso de dosis menores, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001).
Existen comercialmente distintas formulaciones de ketorolaco y clonixinato de lisina solos o combinados con otros analgésicos, o bien con coadyuvantes, para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos, no obstante no existe la combinación ketorolaco/clonixinato de lisina. Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere al desarrollo de formulaciones que contienen una combinación de ketorolaco y clonixinato de lisina en el mismo medicamento para el tratamiento del dolor localizado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada con dosis mas bajas de ketorolaco y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica. Por otra parte, cuando se combinan 2 o más fármacos, también es posible que al igual que el efecto farmacológico, algún efecto indeseable sea sujeto a sinergismo, por ello es importante la evaluación toxicológica de la combinación.
Ketorolaco
El ketorolaco trometamina empleado en la presente invención tiene el nombre químico de ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3- propanodiol, está representado por la fórmula C 19H24N2Oe. Su fórmula estructural se muestra en la figura 1. El ketorolaco pertenece al grupo de los AINEs y dentro de éstos al subgrupo pirrolacético (pirrolo-pirrol), aprobado en 1989 por la FDA. Es el primer y único AINE avalado como medicamento inyectable en Estados Unidos. En su descripción clásica, se le asignan tres acciones farmacológicas principales asociadas entre sí: analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Las dos primeras están relacionadas con el uso clínico durante cortos períodos de tiempo, y la última, se manifiesta cuando se emplea de forma continua. Si bien globalmente este concepto puede seguir aceptándose como válido, actualmente se tiende a considerar disociadas y diferenciadas tales acciones, tanto cualitativa como cuantitativamente. Este cambio conceptual es consecuencia del mejor conocimiento que se tiene de los diversos mecanismos de acción que intervienen en cada una de aquéllas (Roberts y Morro w, 2003). Este fármaco produce acción analgésica y antiinflamatoria por varios mecanismos, no todos ellos bien conocidos y demostrados. Se acepta que el principal y común a todos ellos, corresponde con la inhibición de las enzimas cicloxigenasas (COXi y COX2), responsables de la síntesis de endoperóxidos cíclicos, y particularmente de prostaglandinas, mediadores mayoritarios de la respuesta inflamatoria que se genera en toda agresión tisular. Se ha sugerido también, la posibilidad de que pueda bloquear la síntesis de leucotrienos, por acción sobre la lipoxigenasa, lo que podría representar un beneficio farmacológico al incrementar tanto su eficacia terapéutica, como su seguridad o tolerabilidad (Gillis y Brogden, 1997).
Su actividad analgésica es de intensidad moderada. Aunque guarda relación con la dosis, es de advertir que la pendiente de esta relación es pequeña. Esto tiene dos consecuencias: a) el máximo de eficacia analgésica se consigue con sólo el doble de una dosis habitual, y b) el efecto analgésico máximo alcanzable es claramente inferior al que se consigue con dosis óptimas de un analgésico opiáceo. Es un analgésico efectivo en el manejo del dolor agudo, además es usado particularmente en el postoperatorio no obstante se requieren estudios adicionales para evaluar el papel que pudiera jugar en el manejo del dolor crónico. Se ha publicado poco de su acción antipirética, pero estudios experimentales le asignan una potencia superior a la de la aspirina. No hay mucha experiencia en uso pediátrico (Bartfield y cok, 1994; Dahl y Kehlet, 1991). Su acción analgésica tiene lugar preferentemente a nivel periférico, en las terminaciones nerviosas sobre las cuales actúan diversos mediadores celulares generados a causa de la acción lesiva. A esta acción analgésica contribuye la actividad antiprostaglandínica de éstedado el papel que desempeñan la PGE2 y la PGI2 al sensibilizar la terminación nerviosa a la acción irritativa de la serotonina, bradicinina, etc. Además, en el efecto analgésico interviene también al menos en parte una acción a nivel central (Domer, 1990). No obstante otros diversos mecanismos de acción han sido propuestos para explicar la eficacia de este potente AINE (Granados-Soto y cois., 1995a,b). La actividad antiinflamatoria depende de su acción anticiclooxigenasa y amortiguadora de respuestas celulares que se generan como consecuencia de la acción de diversas señales a nivel de la membrana celular. Se considera un medicamento con pobre acción antiinflamatoria. El ketorolaco reduce la temperatura corporal cuando está previamente aumentada por acción de pirógenos( fiebre); pero, salvo en condiciones muy especiales, no producen hipotermia. La respuesta se manifiesta en forma de vasodilatación y sudoración, mecanismos que favorecen la disipación del calor (Gillis y Brogden, 1997).
Clonixinato de Lisina
El clonixinato de lisina empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci3HnClN2O2-CeHHN2O2. Su fórmula estructural se muestra en la figura 2.
El CL también es clasificado como un AINE, y pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefalalgias, dolores musculares, dolores articulares, dolores neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001). Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas (COXi y COX2), importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas (PG) (Pallapies et al., 1995). Se ha demostrado que el clonixinato de usina también inhibe a la bradicinina y a la prostaglandina PGF2α ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el número ni la función plaquetaria (Kramer et al., 2001).
Ketorolaco/Clonixinato de Lisina
En un estudio comparativo realizado en ratas, a las cuales se les administraron v.o. 2.5, 10 y 30 mg/kg de clonixinato de lisina, o 1 mg/kg de ketorolaco trometamina, se estudió la liberación de prostanoides en cerebro, mucosa gástrica, pulmón y riñon incubados ex vivo (Pallapies et al, 1995). En todos los órganos investigados se encontró que ambos fármacos inhiben la ciclooxigenasa (COX) de una manera dependiente de la dosis, aunque el ketorolaco fue más potente y tuvo un efecto más duradero que el clonixinato de lisina. Mientras que la dosis inhibitoria 50 (DI50) para el CL fue del mismo orden de magnitud para los 4 órganos que se investigaron, en el caso del K se encontró mayor actividad en el riñon. Por otra parte, la diferencia en potencia entre los dos fármacos fue menor en el cerebro lo cual sugiere que la inhibición de la biosíntesis de prostanoides podría contribuir a la rápida y efectiva inhibición del dolor por ambos fármacos. Los valores de CI50 para la inhibición de COX-I y COX-2, fueron ligeramente menores para CL (2.4 y 24.6 μg/ml respectivamente) que para ketorolaco trometamoina (3.7 y 25.6 μg/ml respectivamente).
La combinación clonixinato de lisina/ketorolaco (CLK), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado.
Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación ketorolaco y clonixinato de lisina se evaluó la conducta antinociceptiva de CLK en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de usina y ketorolaco mediante el análisis isobolográfíco paa la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo.
Finalmente se determinó la toxicidad de clonixinato de lisina, ketorolaco y CLK, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico.
Eficacia Analgésica de CLK
En los dos modelos estudiados se utilizaron ratones BaIb-C macho de 6 a 8 semanas de edad, con un peso de 20 a 30 g. Para el caso de la administración local de los fármacos, los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Jibitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Con lo que respecta a la administración de los fármacos, los animales se mantuvieron bajo las mismas condiciones, sólo que se les retiró el alimento 12 horas antes de iniciar el experimento. Todos los experimentos se realizaron siguiendo los lineamientos éticos para la Investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983). Tanto la formalina como los fármacos cuando se administraron de manera individual y en las combinaciones se disolvieron en solución salina al 0.9%.
Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar ¡a respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo.
El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la administración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1977).
Se utilizaron cilindros transparentes de 20 cm de diámetro X 40 cm de altura, con espejos. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración de 40 μL de formalina (solución al 3% de formaldehído). Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al cilindro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lamidas de la pata inyectada durante periodos de 5 minutos hasta un tiempo total de 60 minutos. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, administrados por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina.
Las dosis para ketorolaco que se emplearon fueron 0.18, 0.5, 1.8 y 3.2 mg/kg y para clonixinato de lisina: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 5.
Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.
Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:
. . . . . . , tiempo de lamida sin fármaco ,^1 ™ voAntinocicepcion = - X100 tiempo de lamidasm fármaco - tiempo de lamida con fármaco
El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 15 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo.
En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva obtenidas después de la administración i.p. de clonixinato de lisina y ketorolaco respectivamente de manera individual. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. El máximo efecto de antinocicepción obtenido, en las dosis probadas de cada fármaco, fue aproximadamente de 55 % para Cl y 86 % para K. Para el análisis isobolográfico de la combinación CLK se tomaron los valores de las dosis que causaron el 50 % del efecto antinociceptivo (DE50) del clonixinato de lisina y el ketorolaco (Tallarida, 2000). A partir de los valores de DE50: 0.46 ± 0.08 mg/kg para hacer la combinación de ambos fármacos (CLK) la cual fue administrada a los ratones en diferentes dosis evaluándose el efecto antinociceptivo de cada una de estas dosis.
En la figura 5 se muestra la curva dosis-respuesta antinociceptiva obtenida después de la administración i.p. de las distintas dosis de la combinación de CLK. El efecto antinociceptivo máximo que se obtuvo con una dosis de 14.4 mg/kg de peso de CLK fue de
81 % el cual fue mayor que el efecto obtenido por la suma de los efectos de las dosis individuales (0.46 mg/kg de peso de K + 13.9 mg/kg peso de CL, 43 % + 27.8 % respectivamente) de 70.8%. Este resultado muestra que la combinación CLK en una proporción de 1 :30 rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales
(figura 6).
De esta forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 1.07 ± 0.16 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p<0.05) que la DE50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) es de 7.21± 1.41 mg/kg (Figura 6). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula:
dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación γ - J- +
DEso individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2
En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE50 experimental como una fracción de la DE50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.7 veces las dosis de ambos fármacos.
La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 7). En esta se grafϊcan en cada eje, los valores de dosis de CL y K, la línea que conecta los puntos que representan la DE50 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar K y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso.
Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral.
Para evaluar dolor visceral, el modelo empleado fue el modelo del estiramiento abdominal. La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, (1996). Para ello se colocaron los ratones en cilindros transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación. Después se volvió a colocar al ratón en el cilindro y el número de distensiones o contorsiones (caracterizado por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) por animal se contará durante periodos de 10 minutos comenzando después de 5 minutos de la administración intraperitoneal de una solución 0.8% de ácido acético.
El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula: num de contorsiones sin fármaco _„ ..
% Antinocicepción X 100 num. de contorsiones sin fármaco - num. de contorsiones con fármaco Para la caracterización de curva dosis-respuesta de los analgésicos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para ketorolaco fueron las mismas que se especificaron para el modelo de la formalina. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.
A partir de las curvas dosis respuesta obtenidas (figuras 8 y 9) se pudo evidenciar que mientras que con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48 % mientras que en el caso de K el máximo efecto observado fue de alrededor de 67 %, por esa razón se decidió emplear la DE50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica.
Los estimados de las DE50 (± error estándar) de los fármacos fueron: K 0.12 ± 0.09 mg/kg peso y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de estos valores se estableció la proporción de 1:546 para la combinación base la cual se mantuvo en las distintas dosis que se probaron: 64. 93, 32.47, 16.23 y 8.12 mg/kg de peso. En la figura 10 se muestra que el efecto antinociceptivo de la combinación CLK para el modelo de dolor visceral depende de la dosis de la combinación. La dosis mayor de la combinación CLK produjo un efecto máximo cercano al 81 %, el cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales, el cual es de 57.5 % (K 33.5 % y Cl 24 %). De esta forma, la DE50 experimental que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 6.01 ± 0.09 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE50 teórica aditiva que es de 32.47 ± 5.27 (figura 11).
Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de K y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción γ, calculado por la fórmula anteriormente descrita (pag. 8), fue de 0.185 ± 0.05, lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de la administración i.p. de su combinación. Es decir, después de una coadministración i.p. de K y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo para el dolor visceral (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 5 veces las dosis de ambos fármacos .
La representación visual de la interacción entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma de la figura 12, en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía i.p. la combinación KCL.
Evaluación toxicolόgica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones.
Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 1.
Tabla 1.
Figure imgf000013_0001
Tabla 1. (Cont.)
Figure imgf000014_0001
Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 2), sin que se apreciara ningún cambio aparente en los parámetros evaluados para todos los grupos.
Tabla 2.
Figure imgf000015_0001
Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados. La observación del tejido GI indicó la presencia de anormalidades antes mencionadas únicamente en dos ratones (2/10) tratados con K lO mg/kg y ninguno en todos los demás tratamientos.
A partir de los resultados obtenidos se concluye que la combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco (K) administrados por vía i.p. producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos por lo que queda demostrado un sinergismo en el efecto analgésico de CLK. La proporción K: CL 1 :3.0 fue la que tuvo una mayor potencia analgésica siendo ésta hasta 6.7 veces mas alta, en el caso del dolor inflamatorio agudo, que la que se obtiene por el uso de los fármacos por separado.
Por otra parte el perfil de efectos adversos indicó que la combinación es segura, encontrándose únicamente ulceración en dosis muy altas de K solo (10 mg/kg peso) y conducta de retorcimiento en la combinación CLK 1 :3.0 (4.2 mg/kg de peso).
En virtud de los resultados de potenciación analgésica obtenidos en los modelos de dolor usando la combinación ketorolaco-clonixinato de lisina para la formulación de composiciones farmacéuticas orales y sistémicas. Estas preparaciones están dirigidas al tratamiento del dolor agudo moderado a severo localizados en el sistema musculoesquelético y otros.
La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico. Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa.
La combinación de clonixinato de lisina y ketorolaco puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, Le., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, _ _
subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.
Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silicico, parafína, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares
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Claims

REIVINDICACIONESEn base a la descripción hecha de la presente invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:
1. Una composición farmacéutica analgésica caracterizada porque comprende: una combinación de ketorolaco o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas y de clonixinato de Usina así como sus hidratos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas, en una proporción que puede variar desde 1: 1 hasta 1:600 (p/p) respectivamente.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una forma farmacéutica de dosificación que se selecciona del grupo que consiste de: comprimidos, cápsulas, soluciones orales, soluciones inyectables, suspensiones orales, geles, ungüentos y supositorios.
4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tramadol es: el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-1-carboxílico, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y los metabolitos activos de éstas o una mezcla de ambos o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4 caracterizada porque el ketorolaco es preferentemente la mezcla racémica del el ácido (±) 5-bencil-2 3 dihidro-1 H pirrolizina-l-carboxílico 2-amino-2-(hidroxi-metil)-l 3-propanodiol.
6. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el clonixinato de lisina es: la sal de lisina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3- carboxílico. _ _
7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las proporciones de ketorolaco:clonixinato de lisina preferentemente son 1:30 y 1:546
8. La composición de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque la proporción ketorolaco:clonixinato de lisina de 1:30 es adecuada para aliviar el dolor inflamatorio.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque la proporción ketorolacoxlonixinato de lisina de 1:546 es adecuada para aliviar el dolor visceral o dolor somático.
10. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 como analgésico.
11. .El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor.
12. 11. El uso de conformidad con las reivindicaciones 11 y 12 en donde el dolor es dolor visceral o dolor somático.
El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 13 en donde el dolor es: cefalea, odontalgia, otalgia, dismenorrea, migraña, dolor muscular, dolor articular, dolor neurítico, dolor postraumático, dolor post-quirúrgico o dolor oncológico.
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