ES2220047T3 - Conbinacion de un antagonista selectivo de nmda nr2b y un inhibidor de la cox-2. - Google Patents

Conbinacion de un antagonista selectivo de nmda nr2b y un inhibidor de la cox-2.

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ES2220047T3 ES99906366T ES99906366T ES2220047T3 ES 2220047 T3 ES2220047 T3 ES 2220047T3 ES 99906366 T ES99906366 T ES 99906366T ES 99906366 T ES99906366 T ES 99906366T ES 2220047 T3 ES2220047 T3 ES 2220047T3
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Abstract

Un producto que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción. La presente memoria descriptiva sorprendentemente demuestra que los antagonistas de NMDA NR2B poseen efectos antinoniceptivos en modelos de ratas de dolor inflamatorio y neuropático con una mejora de la ventana de efectos secundarios sobre los antagonistas de NMDA no competitivos (atáxico/antinoniceptivo), cuando se combinan con un opiáceo, la combinación se tolera mejor que lo esperado. Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 son una subclase de la clase de fármacos conocidos como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (abreviadamente en inglés NSAID). Los NSAID son activos al reducir el dolor inducido por prostaglandinas y tumefacción asociada al proceso inflamatorio pero también son activos al afectar otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados alproceso inflamatorio. Así que, el uso de altas dosis de los NSAID más comunes pueden producir graves efectos secundarios, que incluyen úlceras que amenazan la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, que tienen incluso más efectos secundarios drásticos, especialmente cuando está implicada la terapia a largo plazo.

Description

Combinación de un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2.
Esta invención se refiere al tratamiento o prevención de dolor o nocicepción mediante la administración de una combinación de un antagonista de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 selectivos.
El dolor se ha definido como la experiencia sensorial percibida por el tejido nervioso distinta de las sensaciones de contacto, presión, calor y frío. A menudo se describe por los sufridores mediante términos tales como brillante, desafilado, sufrimiento, pinchazo, cortante, ardiente, etc. Esta gama de sensaciones, así como la variación en la percepción de dolor por individuos diferentes, hace una definición precisa del dolor algo casi imposible. Sin embargo, el dolor como sufrimiento, se considera generalmente que incluye tanto la sensación original y la reacción como la reacción a la sensación. Cuando el dolor se "produce" por la estimulación de receptores nociceptivos y se transmite por las rutas neurales intactas, se denomina dolor nociceptivo. Como alternativa, el dolor se puede producir por el daño a estructuras neurales, a menudo manifestándose como supersensibilidad neural, y se clasifica como dolor neuropático.
El nivel de estimulación al que se percibe el dolor se denomina "umbral de dolor". Cuando se alcanza el umbral de dolor, por ejemplo, mediante la administración de un fármaco analgésico, se requiere una mayor intensidad o estímulo más prolongado antes de experimentar dolor. Los analgésicos son una clase de agente farmacéutico que, después de la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, alivia el dolor sin pérdida del conocimiento. Esto está en contraste con otros fármacos que alivian el dolor, por ejemplo, anestésicos generales que amortiguan el dolor produciendo una interrupción en el conocimiento, o anestésicos locales que bloquean la transmisión en bloque en fibras nerviosas periféricas por lo tanto evitando el dolor.
Los receptores de glutamato de tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) se cree que juegan una función central en la transmisión de señales excitativas a partir de las neuronas sensoriales primarias al cerebro a través de la médula espinal (A. H. Dickenson (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 307 - 309). Los receptores NMDA median la entrada de Ca^{2+} en las neuronas, y su actividad de los canales activada por receptores está bloqueada por Mg^{2+} en de una manera dependiente de la tensión. Las subunidades de los receptores NMDA se clasifican en dos familias de genes, es decir, NR1 y NR2. Se ha diseñado una diversidad de compuestos como antagonistas que dirigen esas subunidades del receptor NMDA para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, así como dolor agudo y/o crónico e hiperalgesia. La subunidad NR2B se expresa predominantemente en el hipocampo (Ishii y col., (1993), J. Biol. Chem. 268, 2836-2843).
Los antagonistas NMDA tales como, cetamina, dextrometorfan y CPP se sabe que tienen propiedades analgésicas en el hombre. Sin embargo, estos agentes también inducen efectos secundarios inaceptables que incluyen alucinaciones, disforia y alteraciones cognitivas y motoras (véase Kristensen y col., 1992, Pain, 51, 249ff; Price y col., 1994, Pain, 59, 165ff y Max y col., Clin. Neuropharmacol., 118, 360ff). En estudios preclínicos, se ha descrito que el dextrometorfano potencia los efectos antinociceptivos de los NSAID y la morfina (Price y col., 1996, Pain, 68, 119-127; Mao y col., 1996, 67, 361-368). Sin embargo, ya que el dextrometorfan puede inducir efectos adversos en dosis analgésicas en el hombre, no está claro de estos estudios si dichas combinaciones todavía se deberían perseguir con efectos secundarios no deseados.
Un antagonista selectivo de NMDA NR2B CP-101.606 se sabe que posee actividad antinociceptiva, véase Taniguchi y col., B. J. Pharmacol., 1997, 122, 809-812. La potente actividad analgésica de este compuesto se ha mostrado en ensayos en ratas hiperalgésicas y nociceptivas a dosis que no muestran anormalidad conductual.
Sin embargo, no existe ninguna enseñanza en la técnica que indique que todos los antagonistas de NRDA NR2B son útiles como analgésicos, ni que tengan un perfil de efectos secundarios motores mejorados cuando se compara con los antagonistas de NMDA/glicina. La evidencia de esto, por primera vez, se proporciona en esta memoria descriptiva.
Además no existe ninguna sugerencia en la técnica de que los antagonistas de NMDA NR2B podrían potenciar los efectos de opiáceos, tal como morfina, que, por lo tanto, proporciona analgesia con efectos secundarios sorprendentemente reducidos, tal como alteración motora. Así que, el margen de seguridad para el uso de opiáceos, tal como morfina, se mejora sorprendentemente. No existe ninguna indicación en la técnica relativa a los antagonistas de NMDA de que la propiedad de potenciación de la acción de la morfina se podría transferir a los compuestos selectivos para la subunidad NR2B.
Ya que la presente memoria descriptiva sorprendentemente demuestra que los antagonistas de NMDA NR2B poseen efectos antinoniceptivos en modelos de ratas de dolor inflamatorio y neuropático con una mejora de la ventana de efectos secundarios sobre los antagonistas de NMDA no competitivos (atáxico/antinoniceptivo), cuando se combinan con un opiáceo, la combinación se tolera mejor que lo esperado.
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 son una subclase de la clase de fármacos conocidos como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (abreviadamente en inglés NSAID). Los NSAID son activos al reducir el dolor inducido por prostaglandinas y tumefacción asociada al proceso inflamatorio pero también son activos al afectar otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados al proceso inflamatorio. Así que, el uso de altas dosis de los NSAID más comunes pueden producir graves efectos secundarios, que incluyen úlceras que amenazan la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, que tienen incluso más efectos secundarios drásticos, especialmente cuando está implicada la terapia a largo plazo.
Se ha encontrado que los NSAID anteriores evitan la producción de prostaglandina mediante la inhibición de enzimas en la ruta de ácido araquidónico/prostaglandina en los seres humanos que incluyen la enzima ciclooxigenasa (abreviadamente en inglés COX). El reciente descubrimiento de que existen dos isoformas de la enzima COX, la primera COX-1, estando implicada en las funciones fisiológicas y la segunda, COX-2, estando inducida en el tejido inflamado, ha dado lugar a un nuevo planteamiento. Mientras que los NSAID convencionales bloquean ambas formas de la enzima, la identificación de la enzima COX-2 asociada a la inflamación ha proporcionado una diana viable de la inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce pocos y menos efectos secundarios drásticos. Se han identificado muchos compuestos que tienen actividad como inhibidores de la COX-2, y continúa mucha investigación en esta área.
Ya que el uso de los compuestos que inhiben la COX-2 puede dar lugar a efectos secundarios existe una necesidad de desarrollar procedimientos que permiten al clínico usar dosis inferiores de ellos reduciendo por lo tanto los efectos secundarios.
De acuerdo con lo anterior la presente invención proporciona el uso de un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se apreciará que el antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 pueden estar presentes en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención del dolor. Dichas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en la forma de un envase para dos unidades.
En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se proporciona un producto que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción.
Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor de cualquier etiología, incluyendo dolor agudo y crónico y cualquier dolor con un componente inflamatorio. Los ejemplos de dolor agudo incluyen, en particular, dolor postoperatorio, migraña, cefalea y neuralgia trigeminal. Los ejemplos de dolor crónico incluyen, en particular, dolor asociado a trastornos de los músculos esqueléticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular y trastornos periarticulares, y dolor asociado a cáncer, neuropatía periférica y neuralgia postherpética. Los ejemplos de dolor con un componente inflamatorio (además de algunos de los descritos anteriormente) incluyen dolor reumático, dolor dental y dismenorrea.
Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de dolor cuando el uso de un inhibidor de la COX-2 está generalmente prescrito. Mediante el uso de una combinación de un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un analgésico opiáceo de acuerdo con la presente invención, es ahora posible tratar el dolor con una dosis submáxima de un analgésico opiáceo reduciendo por lo tanto la probabilidad de los efectos secundarios asociados al uso de analgésicos opiáceos (por ejemplo, depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas y vómitos, y tolerancia y dependencia y el problema asociado a la abstinencia de fármacos.).
Un uso particularmente preferido para una composición de la presente invención es en el tratamiento o prevención de dolor postoperatorio.
Los antagonistas selectivos de NMDA NR2B de uso en la presente invención incluyen eliprodil (y los del documento EP-A-109317 y certificado francés de utilidad FR 89 04835), ifenprodil (y los de la patente francesa FR 5733 M), Ro25-6981 (y los del documento EP-A-648744), los compuestos descritos en el documento WO-A-9713769 de Pharmacia y CP-101.606 (y los del documento EP-A-768086). Un compuesto particularmente favorecido es Ro25-6981:
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Los antagonistas selectivos de NMDA NR2B adecuados se pueden identificar mediante la siguiente cascada que forma una característica adicional de la presente invención. De acuerdo con lo anterior se proporciona un ensayo para identificar un antagonista selectivo de NMDA NR2B selectivo que comprende:
(i)
determinar que un compuesto tiene una CI_{50} menor de 100 nM de actividad en el receptor NMDA NR2B y que tiene una selectividad mayor que 100 veces para los receptores NR2B sobre canales cardiacos de potasio I_{(Kr)} en estudios de unión a radioligandos;
(ii)
demostrar que dicho compuesto inhibe hiperalgesia con DI_{50} < 30 mg/kg i. p. o s. c. y que tiene una ventana mayor de 10 veces entre las dosis que producen antinocicepción e interrupción motora en hiperalgesia inducida por carragenina en ratas;
(iii)
determinar que dichos compuestos tienen una DI_{50} menor que 30 mg/kg i. p. o s. c. en el ensayo de ligamiento de nervio ciático en ratas de dolor neuropático;
(iv)
determinar que dichos compuestos tienen una DI_{50} menor que 30 mg/kg p. o. en la hiperalgesia inducida por carragenina en ratas; y
(v)
demostrar que dichos compuestos tienen efectos antinoniceptivos sinérgicos en combinación con un inhibidor de la COX-2 en un ensayo de nocicepción tal como una inhibición de hiperalgesia inducida por carragenina o adyuvante de Freund o inhibición de alodinia en ratas neuropáticas.
Los compuestos de uso en esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir en forma de enantiómeros y posiblemente en forma de distereómeros. Se entenderá que la presente invención se refiere al uso de tales isómeros y las mezclas de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas selectivos de NMDA NR2B de uso en la presente invención incluyen las sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Las sales de los grupos amino pueden también comprender las sales de amonio cuaternario en las que el átomo de nitrógeno amino leva un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o aralquilo. Cuando el compuesto lleva un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico, la presente invención también contempla las sales de los mismos, preferiblemente las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como las sales de sodio, potasio y calcio de los mismos.
Los términos "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" e "inhibidor de la COX-2" como se usan en esta memoria descriptiva abarcan los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1. El empleo el ensayo de la COX-1 de sangre entera humana y el ensayo de la COX-2 de sangre entera humana se describe en C. Brideau y col., Inflamm. Res. 45: 68-74 (1996), preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de la ciclooxigenasa-2 menor de aproximadamente 2 mM en el ensayo de la COX-2 de sangre entera humana, tienen todavía una CI_{50} de la ciclooxigenasa-1 mayor que aproximadamente 5 mM en el ensayo de la ciclooxigenasa-1 de sangre entera humana. Preferiblemente también, los compuestos tienen una relación de selectividad de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 sobre la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 10, y más preferiblemente de al menos 40. La selectividad resultante puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios inducidos por los NSAID comunes.
Se prefiere particularmente que el inhibidor de la COX-2 sea rofecoxib o celecoxib.
Como se explica en J. Talley, Exp. Opin. Ther. Patents (1997), 7 (1), pp 55-62, se han identificado tres clases estructurales distintas de compuestos del inhibidor selectivo de la COX-2. Una clase es la clase de metanosulfonanilida de inhibidores, de los que NS-398, flosulida, nimesulida y L-745.337 son miembros ejemplares.
Una segunda clase es la clase de inhibidores tricíclicos, que se pueden además dividir en las subclases de los inhibidores tricíclicos con un anillo carbocíclico central (los ejemplos incluyen SC-57666, 1 y 2); aquellos con un anillo heterocíclico monocíclico central (los ejemplos incluyen DuP 697, SC-58125, SC-58635, y 3, 4 y 5); y aquellos con un anillo heterocíclico monocíclico central (los ejemplos incluyen 6, 7, 8, 9 y 10). Los compuestos 3, 4 y 5 se describen en la patente de Estados Unidos nº 5.474.995.
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La tercera clase identificada se puede referir a aquellos que son NSAIDS estructuralmente modificados, e incluye L-761.066 y la estructura 11 como miembros ejemplares.
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Además de las clases estructurales, subclases, ejemplos de los compuestos inhibidores específicos de la COX-2, y las publicaciones de las revistas y patentes de referencia descritas en la publicación de Talley que se incorporan en su totalidad en este documento como referencia, los ejemplos de los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 se han descrito también en las siguientes publicaciones de patentes: patentes de Estados Unidos números 5.344.991, 5.380.738, 5.393.790, 5.490.944, 5.434.178, 5.436.265. 5.466.823, 5.474.995, 5.510.368, 5.536.752, 5.550.142, 5.552.422, 5.604.253, 5.604.260, 5.639.780; y las memorias de las patentes internacionales números 94/13635, 94/15932, 94/20480, 94/26731, 94/27980, 95/00501, 95/15316, 96/03387, 96/03388, 96/06840; y las publicaciones internacionales números WO 94/20480, WO 96/21667, WO 96/31509, WO 96/36623, WO 97/14691, WO 97/16435.
Los compuestos inhibidores de la COX-2 adicionales que se incluyen en el alcance de esta invención incluyen:
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Algunos de los compuestos anteriores también se pueden identificar mediante los siguientes nombres químicos:
3: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)furanona;
4: 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)furanona;
5: 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(3-fluorofenil)-(5H)furan-2-ona;
12: 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-(5H)furan-2-ona;
13: 5-cloro-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
14: 2-(3,5-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-ona;
15: 5-(S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
16: 5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(3,4-difluorofenil)-5H-furan-2-ona;
17: 3-((2-tiazolil)metoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
18: 3-propiloxi-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
19: 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
20: 2-(4-clorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-oxo-2-pentenoato de sodio
21: 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
22: 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dihidrofuran-2-ol;
23: 3-isopropoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dihidrofuran-2-ol;
24: 5,5-dimetil-3-(3-(fluorofenil)-2-hidroxi-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dihidrofurano;
25: 5-cloro-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3-piridinil)piridina
Las siguientes publicaciones describen y/o proporcionan procedimientos para la fabricación de los compuestos como se indica: los compuestos 12, 15, 17, 18, 19 y 21, documento WO 97/14691; los compuestos 22, 23 y 24, documento WO 97/16435; el compuesto 20, WO 96/36623; el compuesto 14, la patente se Estados Unidos nº 5.536.752; el compuesto 16, patente de Estados Unidos nº 5.474.995. Véanse los ejemplos en esta memoria descriptiva para los compuestos 13 y 25.
También se incorporan en este documento como referencia los compuestos descritos en el documento WO 96/41645 que tienen la fórmula estructural I, mostrada más adelante, y la definición y las definiciones preferidas y las especies descritas en ese documento:
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Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) incluyen:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-(metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1- il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1- il)bencenosulfonamida;
4-(3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(hidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-(4-metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno;
4-(6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il)bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-(4-metilsulfonil)fenil)espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(4-metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno;
4-(6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5- il)bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5- eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hept-5-eno;
4-(6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il)bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-((3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4- metilsulfonil)fenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorobencil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benceno;
4-(4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3- il)bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-(4-metilsulfonil)fenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-(6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il)bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenilpiridina-3- carbonitrilo;
4-(2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
3-(1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)bencenosulfonamida;
2-(1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridina;
2-metil-4-(1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
2-metil-6-(1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridina;
4-(2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3,4-difluorofenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-(2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(4-clorofenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-metil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-1H-imidazol;
2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonil)fenil)-1H-imidazol;
2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(4-metilsulfonil)fenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenil-4-trifluorometil-1H-imidazol;
2-(4-metilsulfonil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-trifluorometil-1H-imidazol;
4-(2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-(2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
2-(3-metilfenil)-1-(4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
4-(2-(3-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)bencenosulfonamida;
1-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H- imidazol;
4-(2-(3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1- il)bencenosulfonamida;
4-(2-fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il)bencenosulfonamida;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-(1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)bencenosulfonamida;
N-fenil-(4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetamida;
(4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
4-(4-metilsulfonil)fenil)-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)- 4-(4-metilsulfonil)fenil)-6-(trifluorometil)piridina;
4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil)bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)benceno;
5-difluorometil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenilisoxazol;
4-(3-etil-5-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-(5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-(5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfonamida;
1-(2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)fenil)benceno;
1-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-(2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
1-(2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
1-(2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il)-4-(metilsulfonil)benceno;
4-(2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
4-(2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il)bencenosulfonamida;
2-(4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)oxazol-2-il)-2-bencilacetato de etilo;
ácido 2-(4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)oxazol-2-il)acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(metilsulfonil)fenil)oxazol; y
4-(5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil)bencenosulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de uso en esta invención pueden tener uno o más centros quirales y los presentes compuestos se pueden producir en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de diastereómeros o enantiómeros con todas estas formas isómeras y las mezclas de las mismas estando incluidos dentro del alcance de esta invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de polimorfismos y como tal se propone que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o disolventes orgánicos comunes. Tales solvatos e hidratos, así como las composiciones anhidras, están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos descritos en esta memoria descriptiva pueden contener dobles enlaces olefínicos, y salvo que se especifique lo contrario, significa que se incluyen tanto los isómeros geométricos E como los Z.
Los inhibidores de la COX-2 que se pueden usar con esta invención comprenden todas las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Los ejemplos de dichas formas de sales de los inhibidores de la COX-2 incluyen pero no se limitan a las sales derivadas de las bases inorgánicas que incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro férrico, hierro ferroso, litio, magnesio, sales mangánicas, manganésica, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas, orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Como se ha establecido anteriormente, el antagonista selectivo de NMDA NR2B y el inhibidor de la COX-2 se pueden formular en una sola composición farmacéutica o como alternativa en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente las composiciones de acuerdo a la presente invención están en unidades de forma farmacéutica tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, o administración mediante inhalación o insuflación.
Para preparar las composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua para formar una composición de preformulaciones sólidas que contienen una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal no tóxica farmacéuticamente del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulaciones como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente y completamente en la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Las composiciones de las preformulaciones sólidas se subdividen después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene entre 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden revestir o combinar para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna o externa, este último estando en forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, dichos materiales incluyendo numerosos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite se semillas de algodón, aceite se sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para la administración por inyección incluyen las que comprenden un antagonista selectivo de NMDA NR2B, como el ingrediente activo, en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o tensioactivo) o en la forma de una emulsión (en forma de una emulsión agua en aceite o aceite en agua).
Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, los agentes no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween™ 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span™ 20, 40, 60, 80 u 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán convenientemente entre 0,05 y 5% de agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0,1 y 2,5%. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario.
Las emulsiones adecuadas se pueden preparar usando emulsiones grasas comercialmente disponibles, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El ingrediente activo se puede bien disolver en una composición de emulsión premezclada o como alternativa se puede disolver en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada tras la mezcla con un fosfolípido (por ejemplo, fodfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas típicamente contendrán hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión grasa comprenderá preferiblemente gotas de grasa entre 0,1 y 1,0 \mum, particularmente entre 0,1 u 0,5 \mum, y tienen un pH en el intervalo entre 5,5 y 8,0.
Las composiciones de emulsiones particularmente preferidas son las preparadas mediante la mezcla de un antagonista selectivo de NMDA NR2B con Intralipid™ o los componentes de los mismos (aceite de soja, fosfolípidos de huevo, glicerol y agua).
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos, o las mezclas de los mismos, y polvos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha establecido anteriormente. Preferiblemente las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en preferiblemente disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente a partir de un dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede unir a una máscara facial, bolsa o máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión o composiciones en polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que distribuyen a formulación de una manera apropiada.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2, dicho procedimiento comprende llevar un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Cuando se administra en combinación, bien en forma de una (s) composición (composiciones) individual (es) o separada (s), el antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación del peso del antagonista selectivo de NMDA NR2B al inhibidor de la COX-2 será adecuadamente 1 a 1 aproximadamente. Preferiblemente esta relación estará entre 0,001 a 1 y 100 a 1.
Un nivel de dosificación adecuado para el antagonista selectivo de NMDA NR2B está entre aproximadamente 0,001 y 25 mg/kg al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,005 y 10 mg/kg al día, y especialmente entre aproximadamente 0,005 y 5 mg/kg al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente entre 1 y 4 veces al día.
El inhibidor de la COX-2 se puede administrar a un nivel de dosificación hasta niveles de dosificación convencionales para dichos analgésicos, pero preferiblemente a un nivel reducido de acuerdo con la presente invención. Los niveles de dosificación adecuados dependerán del efecto analgésico del inhibidor de la COX-2 elegido, pero típicamente los niveles adecuados estarán entre aproximadamente 0,001 y 25 mg/kg al día, preferiblemente entre 0,005 y 10 mg/kg al día, y especialmente entre 0,005 y 5 mg/kg al día. El compuesto se puede administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente entre 1 y 4 veces al día.
Se apreciará que la cantidad de un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX-2 requerido para uso en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción variará no solamente con los compuestos o composiciones particulares seleccionadas sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, y la edad y estado del paciente, y por ultimo estará a la discreción del médico asistente.
Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas según la invención.
Estas formulaciones se pueden preparar con ingredientes activos separados o con una combinación de ingredientes activos en una composición. En dichas preparaciones combinadas, la relación de antagonista selectivo de NMDA NR2B a inhibidor de la COX-2 dependerá de los ingredientes aditivos elegidos.
Ejemplo 1 A
Comprimidos que contienen 1 - 25 mg de compuesto
Cantidad mg
Ingrediente (s) activo (s) 1,0 2,0 25,0
Celulosa microcristalina 20,0 20,0 20,0
Almidón de maíz alimentario modificado 20,0 20,0 20,0
Lactosa 58,5 57,5 34,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5
Ejemplo 1 B
Comprimidos que contienen 26 - 100 mg de compuesto
Cantidad mg
Ingrediente (s) activo (s) 26,0 50,0 100,0
Celulosa microcristalina 80,0 80,0 80,0
Almidón de maíz alimentario modificado 80,0 80,0 80,0
Lactosa 213,5 189,5 139,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5 0,5
El (los) ingrediente (s) activo (s) celulosa, lactosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y se granulan con 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se tamiza, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. Después la granulación resultante se comprime en comprimidos que contienen 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50 mg y 100 mg del compuesto activo por comprimido.
Ejemplo 2 Inyección parenteral
Cantidad
Ingrediente (s) activo (s) 1 a 100 mg
Monohidrato de ácido cítrico 0,75 mg
Fosfato sódico 4,5 mg
Cloruro sódico 9 mg
Agua para inyección hasta 10 ml
El fosfato sódico, monohidrato de ácido cítrico y el cloruro sódico se disuelven en una porción del agua. El (los) ingrediente (s) activo (s) se disuelve (n) o se suspende (n) en la solución y se llevan hasta volumen deseado.
Ejemplo 3 Formulación tópica
Cantidad
Ingrediente (s) activo (s) 1 a 10 g
Cera emulsionante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina blanda blanca hasta 100 g
La parafina blanda blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. El (los) ingrediente (s) se añade (n) y se continúa la agitación hasta que se
dispersa (n). Después la mezcla se enfría hasta que solidifica.
Ejemplo 4 A
Formulación de inyección (agente tensioactivo)
Cantidad mg
Ingrediente (s) activo (s) hasta 10 mg/kg
Twenn 80™ hasta 2,5%
[en manitol acuoso al 5% (isotónico)]
El (los) ingrediente (s) activo (s) se disuelve (n) directamente en una solución del Twenn 80™ comercialmente disponible (monooleatao de sorbitán polioxietilenado) y manitol acuoso al 5% (isotónico).
Ejemplo 4 B
Formulación de inyección (emulsión)
Cantidad mg
Ingrediente (s) activo (s) hasta 30 mg/ml
Intralipid™ (10 - 20%)
El (los) ingrediente (s) activo (s) se disuelve (n) directamente en el Intralipid™ comercialmente disponible (10 ó 20%) para formar una emulsión.
Ejemplo 4 C
Formulación alternativa inyectable (emulsión)
Cantidad
Ingrediente (s) activo (s) 1 a 100 mg
Aceite de soja 100 mg
Fosfolípido de huevo 6 mg
Glicerol 22 mg
Agua para inyección hasta 1 ml
Todos los materiales están esterilizados y exentos de pirógenos. El ingrediente (s) activo (s) se disuelve (n) en aceite de soja. Después se forma una emulsión mezclando esta solución con el fosfolípido de huevo, glicerol y agua. Después la emulsión se cierra herméticamente en viales estériles.
El ejemplo siguiente ilustra que los antagonistas selectivos de los receptores NMDA NR2B tienen una reducción del perfil de efectos secundarios motores cuando se compara con los antagonistas de NMDA/glicina.
Ejemplo 5
El ejemplo presente examinó si los antagonistas de los receptores NMDA/glicina tenían una ventana terapéutica mejorada sobre los antagonistas no selectivos de NMDA/glicina y otros bloqueadores de los canales iónicos que incluyen lamotrigina y gabapentina, compartiendo sus efectos analgésicos con su desventaja de inducir alteraciones motoras en ratas. La actividad antianalgésica se determinó usando un ensayo dolor neuropático en ratas (ligamiento del nervio ciático) y en un ensayo de hiperalgesia inducida por carragenina. La alteración motora se midió usando un sistema de rotación con aceleración constante (rotarod).
Procedimientos
Para la ligamiento del nervio ciático, ratas macho Sprague Dawley (180-220 g) se anestesiaron con isofluorano, se expuso el nervio ciático izquierdo y 4 ligaduras con cuerdas crómicas (4,0) se ataron flojamente alrededor del nervio (espaciados 1-2 mm) inmediatamente proximales al punto de trifurcación. En los animales operados de manera simulada, se realizó la misma disección pero sin ligamiento. Las respuestas a la presión mecánica se determinaron 7 días después del ligamiento usando un algesiómetro Randall Selitto modificado en el que una fuerza constante de 40 mm de Hg se aplicó a la pata trasera y la latencia de esfuerzo se registró como el tiempo de reacción. La alodinia mecánica se definió como la diferencia en tiempo de reacción para las ratas de simulación y de ligadura. Los tiempos de reacción para las ratas tratadas con fármacos se expresaron como porcentaje de esta respuesta.
Los compuestos se administraron 1 hora antes del ensayo.
En el ensayo de hiperalgesia inducida por carragenina, ratas macho Sprague Dawley (100-120 g) recibían una inyección intraplantar de carragenina (4,5 mg) y se determinaron los umbrales mecánicos 3 horas después usando un algesiómetro Ugp Basile modificado. Las ratas control recibieron solución salina (0,15 ml i. pl.). La hiperalgesia se definió como la diferencia en el umbral de vocalización para las ratas inyectadas con solución salina y carragenina. Las puntuaciones de la presión en la pata para las ratas tratadas con fármacos se expresaron como porcentaje de esta respuesta. Los compuestos se administraron 2 horas después de la carragenina.
Para determinar los efectos de los compuestos sobre la coordinación motora, ratas macho Sprague Dawley (160-180 g) primero se entrenaron para permanecer durante 120 segundos sobre el aparato rotarod girando a 12 r. p. m. por la mañana antes del ensayo. Después los animales recibieron tratamientos con fármacos y 1 hora después se situaron en el rotarod de aceleración (incrementando de 4 a 40 r. p. m. durante un período de 5 minutos) y se registró el tiempo que las ratas eran capaces de permanecer en el rotarod.
Se suspendieron lamotrigina, gabapentina y (\pm)-CP-101.606 en metocel al 0,5% y se administraron por vía oral (1 ml/kg). Se disolvieron o suspendieron Ifenprodil, L-701.324, L-687.414 y (\pm)-Ro25-6981 en metocel al 0,5% y se administraron por vía intraperitoneal (1 ml/kg). MK-801 se disolvió en agua destilada y se administró i. p. (1ml/kg). Las dosis de los compuestos se refieren a la base libre.
Resultados Estudios antialgesia
Los animales con ligamiento del nervio ciático mostraron alodinia mecánica medida mediante la reducción en el tiempo de reducción para retirar el miembro lesionado del aparato de la presión de la pata. Los tiempos de reacción para las ratas de simulación y con ligadura eran típicamente 22 \pm 1 segundos y 8 \pm 1 segundos, respectivamente. Los antagonistas de NMDA NR2B, (\pm)-CP-101.606 y (\pm)-Ro25-6981, el antagonista de los receptores NMDA/glicina
L-701.324 y el agonista parcial L-687.414 y el antagonista no competitivo de NMDA MK-801 invertían dependientemente de la dosis la alodinia mecánica inducida por el ligamiento del nervio ciático (tabla 1). De manera similar los fármacos anticonvulsivos novedosos, lamotrigina y gabapentina, y el vasodilatador ifenprodil, que tiene afinidad para el receptor NMDA NR2B, invertían la alodinia mecánica. El orden de la eficacia era: MK-801 > L-701.324 > (\pm)-Ro25-6981 > (\pm)-CP-101.606 > ifenprodil > L-687.414 > lamotrigina > gabapentina.
La inyección intraplantar de carragenina (4,5 mg) inducía edema notable en la pata e hiperalgesia a la compresión mecánica de la pata trasera inflamada. Todos los compuestos produjeron una inhibición dependiente de la dosis de la hiperalgesia mecánica inducida por carragenina (tabla 1). El orden de la eficacia era: MK-801 > L-701.324 > (\pm)-Ro25-6981 > ifenprodil > (\pm)-CP-101.606 > L-687.414 = gabapentina > lamotrigina.
Efectos sobre la conducta y coordinación motora
Las ratas tratadas con vehículo eran capaces de permanecer sobre el rotarod de aceleración durante aproximadamente 140 segundos. MK-801 inducía dependiente de la dosis alteraciones en el comportamiento sobre el rotarod con una DI_{50} de 0,22 mg/kg i. p. También se observaron balanceo del cuerpo, y movimiento oscilatorio de la cabeza después de dosis de 0,3 y 1 mg/kg de MK-801. El antagonista de los receptores NMDA/glicina L-701.324 y el agonista parcial L-687.414 también inducían déficits en el rotarod (DI_{50} de 1,9 mg/kg i. p. y 53,3 mg/kg i. p.); era evidente ataxia a 10 y 30 mg/kg i. p. de L- 701.324, y L-687.414 indujo balanceo del cuerpo y ataxia a 100 y 300 mg/kg i. p. Ifenprodil produjo aproximadamente 50% de alteración en el comportamiento sobre el rotarod a 50 mg(kg, sin embargo también se observaron efectos adversos graves a esta dosis (ptosis, piloerección, hipoactividad e hiperventilación). La gabapentina produjo alteraciones motoras (ataxia) a dosis de 30-300 mg/kg (DI_{50} para rotarod era 133 mg/kg i. p.). La administración de lamotrigina a 500 mg/kg p. o. produjo una inhibición de 40% en el tiempo pasado sobre el rotarod; no se observaron efectos a esta dosis. De manera similar, (\pm)-Ro25-6981 inducía un 47% de inhibición del comportamiento sobre el rotarod a una dosis de 100 mg/kg i. p.
(\pm)-CP-101.606 no inhibía el comportamiento motor sobre el rotarod hasta a 300 mg/kg p. o.; de hecho, había un incremento significativo en la latencia después de una dosis de 300 mg/kg comparado con las ratas tratadas con vehículo.
Las relaciones principales para la DI_{50} que inducen alteración motora e inhibición de alodinia en ratas neuropáticas eran al menos 4 veces mayores para los antagonistas de los receptores NMDA NR2B, (\pm)-CP-101.606 (relación > 49) y (\pm)-Ro25-6981 (relación \geq 26), que eran las encontradas para MK-801 (relación 1,1), los antagonistas de NMDA/glicina (relación < 6), gabapentina (relación 1,5) e ifenprodil (relación 5,3). Lamotrigina tenía un perfil similar al de los antagonistas de los receptores NMDA NR2B (relación > 45).
Conclusiones
Estos datos sugieren que los antagonistas de NMDA NR2B pueden ser útiles para tratar dolor neuropático en el hombre con una mejora en la ventana terapéutica sobre los bloqueadores de los canales iónicos no selectivos usados clínicamente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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El siguiente ejemplo demuestra los efectos antinociceptivos sinérgicos de un tratamiento combinado del antagonista selectivo de NMDA NR2B (\pm)-Ro25-6981 con el inhibidor de la COX-2 L-745.337:
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Ejemplo 6
El presente ejemplo examinaba si el antagonista selectivo de NMDA NR2B (\pm)-Ro25-6981 podría potenciar los efectos antinoniceptivos de un inhibidor de la COX-2, L-745.337, en un ensayo de hiperalgesia inflamatoria en ratas para determinar si dichas terapias de combinación pueden proporcionar eficacia analgésica mejorada en el hombre con efectos secundarios reducidos.
Procedimientos
Ratas macho Sprague Dawley (100-200 g) recibieron una inyección plantar de carragenina (4,5 mg) y se determinaron los umbrales mecánicos 3 horas después usando un algesiómetro Ugp Basile modificado. Las ratas de control recibieron solución salina (0,15 ml i. pl.). La hiperalgesia se definió como la diferencia en el umbral de vocalización para las ratas inyectadas con solución salina y carragenina. Las puntuaciones de la presión en la pata para las ratas tratadas con fármacos se expresaron como porcentaje de esta respuesta. Los compuestos se administraron 2 horas después de la carragenina.
Para determinar los efectos de morfina y (\pm)-Ro25-6981 sobre la coordinación motora, ratas macho Sprague Dawley (160-180 g) primero se entrenaron para permanecer durante 120 segundos sobre el aparato rotarod girando a 12 r. p. m. por la mañana antes del ensayo. Después los animales recibieron tratamientos con fármacos y 1 hora después se colocaron en un rotarod de aceleración (incrementando de 4 a 40 r. p. m. durante 5 un período de 5 minutos) y se registró el tiempo que las ratas eran capaces de permanecer en el rotarod.
Se suspendió (\pm)-Ro25-6981 en metocel al 0,5% y se administró por vía intraperitoneal (1 ml/kg). Se suspendió L-745.337 en metocel al 0,5% y se administró por vía oral (2 ml/kg). Las dosis de los compuestos se refieren a la base libre.
Resultados Efecto de (\pm)-Ro25-6981 sobre hiperalgesia inducida por carragenina
La inyección intraplantar de carragenina (4,5 mg) inducía edema notable en la pata e hiperalgesia a la compresión mecánica de la para trasera inflamada. La administración intraperitoneal (abreviadamente en inglés i. p.) de (\pm)- Ro25-6981 produjo una inversión dependiente de la dosis de hiperlagesia mecánica inducida por carragenina a dosis de 10 y 30 mg/kg (figura 1). Se eligió una dosis de 1 mg/kg para experimentos de combinación ya que esto no produjo antinocicepción significativa.
Combinación de (\pm)-Ro25-6981 y el inhibidor de la COX-2 L-745.337
La administración oral (abreviadamente en inglés p. o.) de L-745.337 (0,03-3 mg/kg) solo produjo una inhibición dependiente de la dosis de hiperalgesia que era significativa a la dosis sola de 3 mg/kg (75% de inhibición) (figura 2). El tratamiento combinado con (\pm)-Ro25-6981 (1 mg/kg i. p.) y L-745.337 (0,3–3 mg) igualmente daba como resultado una mayor inhibición de hiperalgesia (figura 2).
Conclusiones
Estos datos demuestran que la administración de (\pm)-Ro25-6981, a una dosis que es ineficaz por sí misma, puede potenciar notablemente los efectos antinoniceptivos de L-745.337. Estos hallazgos sugieren que los antagonistas de los receptores NMDA NR2B pueden ser útiles como terapia de combinación con los NSAID para incrementar la eficacia analgésica y reducir la incidencia de los efectos secundarios en el hombre permitiendo una reducción en la dosis de estos agentes.

Claims (6)

1. Un producto que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX–2 en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de dolor o nocicepción.
2. Un producto según la reivindicación 1 en el que el antagonista NR2B es eliprodil o ifenprodil.
3. Un producto según la reivindicación 1 ó 2 en el que el inhibidor de la COX–2 es celecoxib, o rofecoxib.
4. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX–2, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX–2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor o nocicepción.
6. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX–2, procedimiento que comprende poner un antagonista selectivo de NMDA NR2B y un inhibidor de la COX–2 en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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