WO2021010812A1 - Combinación sinérgica de s-ketorolaco y pregabalina en una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático. - Google Patents

Combinación sinérgica de s-ketorolaco y pregabalina en una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático. Download PDF

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WO2021010812A1
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ketorolac
pregabalin
combination
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allodynic
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Patricia Del Carmen Garcia Armenta
Jose Alonso CHAVEZ GARCÍA
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AMEZCUA AMEZCUA, Federico
AMEZCUA AMEZCUA, Carlos
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    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • Synergistic combination of S-Ketorolac and pregabalin in a pharmaceutical composition for the treatment of neuropathic pain
  • the present invention is related to the technical field of the pharmaceutical industry, since it aims to provide a pharmaceutical composition that comprises the synergistic pharmaceutical combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent NSAID, consisting of the active principle ketorolac or its racemic forms or its salts pharmaceutically acceptable agents and an analogue of the neurotransmitter gammaminobutyric acid (GABA) from the group of neuromodulators, such as the active principle pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in addition to pharmaceutically acceptable vehicles, excipients or adjuvants, formulated in a pharmaceutical form for oral administration, either in tablets, capsules or pellets.
  • GABA neurotransmitter gammaminobutyric acid
  • pain is a multidimensional, psychophysical and sociocultural problem that transcends the patient, the family and the whole of society.
  • neuropathic pain which affects millions of people around the world, and is characterized by referred abnormal sensations of perception of pain such as allodynia (painful response to a harmless stimulus) and hyperalgesia (exaggerated painful response to a slightly noxious stimulus). Due to its diverse etiology, and the type of discomfort that this type of pain generates, most analgesic compounds generate an irregular effective response to neuropathic pain.
  • Gabapentin (Gbp) or Pregabalin (Pgb) or their pharmaceutically acceptable salts are currently used in the clinical management of neuropathic pain; however, when pain relief is incomplete, experts have recommended adding a second analgesic or adjuvant agent to comply with treatment.
  • Combination therapy can increase analgesic efficacy, broaden the analgesic spectrum, decrease the dose of the analgesic (s) or compounds, and decrease side or adverse effects.
  • CCI chronic sciatic nerve constriction in rats.
  • the determination and evaluation of the antinociceptive effect (anti-allodynic and anti-hyperalgesic) of the individual and combined administration of Pgb and S-Ketorolac was carried out, to determine their individual effects and the type of Synergistic interaction presented by these drugs in a model of neuropathic pain induced by chronic constriction of the sciatic nerve in rats, using allodynia and hyperalgesia tests, as well as determining possible adverse effects that said drug association could present, such as constipation, effect on motor coordination and modification of lethal doses and therapeutic indices and safety margins in the rat model of neuropathic pain due to chronic constriction.
  • the Bennett and Xie experimental model is one of the most widely used models for the study of neuropathic pain and its treatment, because it shows many of the pathophysiological properties of neuropathic pain in humans. It is based on the unilateral ligation of the sciatic nerve, which produces a chronic constriction injury, (CCI for its acronym in English "chronic constriction injury”). This model has been shown to be sensitive to a number of drugs used clinically for the treatment of neuropathic pain and a high degree of similarity with other models of neuropathic pain in terms of the degree of allodynia and hyperalgesia that it produces in the face of mechanical or thermal stimuli. as widely used parameters in preclinical pharmacology and in the evaluation of neuropathic pain.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs which are one of the most prescribed groups of drugs worldwide.
  • NSAIDs are useful in rheumatic pain, both in inflammatory and degenerative diseases, they are also frequently used in non-rheumatic diseases such as migraine headaches, dental pain and in general in any painful process due to their analgesic effect.
  • these active ingredients are useful as antipyretics. It should be noted that in recent years a colon cancer prevention effect has been demonstrated with these NSAIDs. The use of these in the general population is very widespread, even as self-medication, since they are often obtained without a prescription or medical supervision, with the potential risk of side effects.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include the following active ingredients: acetylsalicylic acid, salsalate, diflunisal, phosphosal, Usine acetylate, phenylbutazone, indomethacin, tolmetin, sulindac, acetamycin, diclofenac, aceclofenac, nabumetone, ibuprofen, ketolofen, naprophene, and naprophene. , piroxicam, tenoxicam, meloxicam, mefenamic acid, meclofenamate, celecoxib, etohcoxib, and lumiracoxib.
  • ketorolac has analgesic, antipyretic and anti-inflammatory properties, acting in the inhibition of prostaglandins.
  • Ketorolac has the chemical name: 5-benzoll-2,3-dlhydro-1 / - / - plrrollzlna-1-carboxylic acid; and is represented by the following molecule (I):
  • GABA gammaminobutyric acid
  • Neuromodulators are endogenous substances, products of metabolism, which, without being accumulated and released by nerve terminals, act presynaptically, modulating the synthesis and / or release of a neurotransmitter. Endogenous neuromodulatory molecules are mostly known as neuropeptides, since by their structure they are peptides, polypeptides or proteins. There are also exogenous molecules or neuromodulatory drugs, such as gabapentin, pregabalin, and carbamazepine, indicated as adjuvants in the treatment of neuropathic pain.
  • Neuromodulators can be administered by different routes, especially orally. It is important to know the advantages and limitations of each of them. The wrong choice of route usually implies greater iatrogenicity, higher costs, and lower therapeutic efficacy.
  • Pregabalin is structurally an analog of gamma-aminobutyric acid GABA, but lacks effects on its receptors and related structures. It acts by blocking calcium channels, reducing its entry into presynaptic nerve endings and decreasing the release of excitatory neurotransmitters (Glutamate, Noradrenaline and Substance P), resulting in a blockage of neuronal excitatory signal dispersion.
  • Pregabalin has a chemical name: (3S) -3- (Aminomethyl) -5-methylhexanoic acid and is represented by the following molecule (II):
  • pregabalin has not been fully elucidated, studies involving structurally related drugs suggest that the presynaptic binding of pregabalin to voltage-gated calcium channels is key to the anticonvulsant and antinociceptive effect observed in animal models.
  • pregabalin By binding presynaptically to the alpha2delta subunit of voltage-gated calcium channels in the CNS, pregabalin modulates the release of various excitatory neurotransmitters.
  • pregabalin prevents the alpha2delta subunit from being trafficked from the dorsal root ganglia to the spinal dorsal horn which contributes to enhancing the release of the excitatory neurotransmitter.
  • pregabalin is a structural derivative of the inhibitory neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA), it does not bind directly to the GABA or benzodiazepine receptor 8; that is, pregabalin binds to an auxiliary subunit (a2d protein) of voltage-gated calcium channels in the central nervous system (CNS) that are found at the presynaptic terminals of brain and spinal cord neurons, potentially displacing [3Hj-gabapentin.
  • GABA inhibitory neurotransmitter gamma-aminobutyric acid
  • the present invention comprises the combination of ketorolac, its active isomers or its pharmaceutical salts and pregabalin for the treatment of neropathic, inflammatory, convulsive, anxiety or psychotic pain.
  • Clinical and experimental data support the potential of combining two or more drugs. These combinations have shown analgesic efficacy and a lower profile of adverse effects than any of the drugs administered separately. Combining drugs that act at different levels with different pharmacological mechanisms of action can provide potential benefits such as:
  • opioids reduce selectivity to pain-independent stimuli and adjuvant drugs decrease selectivity to pain-evoked stimuli.
  • Empowerment It results from the use of an analgesic with another non-analgesic drug and whose combination results in a greater effect than that observed when only the analgesic is used.
  • US patents 6,720,001 describe a stabilized pharmaceutical oil-in-water emulsion for the delivery of a polyfunctional drug, wherein the emulsion has a mean particle diameter of less than about 5 pm and consists essentially of: a) a therapeutic amount of ketorolac, pregabalin, or other drugs and combinations thereof, b) an aqueous phase, c) an oil phase with a mixture of structured triglycerides and a polarity modifier to facilitate the incorporation of the drug, d) an emulsifier for parenteral administration, even said composition can be formulated in different pharmaceutical forms;
  • US patent 9,283,192 describes a pressure-coated tablet formulation, followed by a prolonged release of an active agent comprising: a) a core comprising the active agent, selected from ketorolac, pregabalin, among other drugs and combinations thereof, together with a wax and optionally one or more fillers, b) a delayed release layer comprising a wax and a low-substi
  • the present invention is characterized in that it provides a composition that comprises the combination of ketorolac or its enantiomer S-ketorolac base or its pharmaceutically acceptable salt with pregabalin or its pharmaceutically acceptable salt in the form of an oral solid, not reported in the state of the art.
  • the potential advantage of using such combination therapy is that analgesic effects can be maximized, while the incidence of adverse effects is minimized.
  • an analgesic synergism is offered, which allows a reduction in the required doses and a decrease in adverse effects.
  • ketorolac or its enantiomer S-ketorolac base or its pharmaceutically acceptable salt with pregabalin or its pharmaceutically acceptable salt in the form of an oral solid, which generates a synergistic potentiation interaction, that is that is to say, increasing its therapeutic potency, onset of action and reduction of adverse events.
  • Said combination improves the therapy offering benefits such as: greater effectiveness and greater therapeutic power, at the time of its application in order to achieve localized therapeutic effects for the treatment of pain control of neuropathic, anti-inflammatory and postsurgical conditions; in addition to significantly reducing the probability of collateral effects.
  • Figure 9 Time courses of the combination (S-Ket 0.0316 mg / Kg + Pgb 0.10 mg / Kg) that showed the highest degree of potentiation interaction (105%) of anti-allodynic effects compared to the expected theoretical sum of anti-allodynic effects of individually administered drugs.
  • the CTs of the individual drugs and that formed the combination are also shown. The mean and standard error are plotted.
  • FIG. 1 Time courses (TC) of the combination that showed the highest antihyperalgesic effect and that proved to be the most effective combination among the analyzed combinations in terms of anti-hyperalgesic effects.
  • the individual CTs of the antihyperalgesic effects of the drugs in the doses that formed the combination are also shown.
  • the mean and standard error are plotted.
  • the present invention refers to the novel pharmaceutical combination to be formulated and administered by means of an oral solid pharmaceutical composition, containing at least one non-steroidal anti-inflammatory agent such as ketorolac or its S-ketorolac isomer in its base form or its pharmaceutically acceptable salts.
  • at least one non-steroidal anti-inflammatory agent such as ketorolac or its S-ketorolac isomer in its base form or its pharmaceutically acceptable salts.
  • ketorolac or its S-ketorolac isomer in its base form or its pharmaceutically acceptable salts.
  • GABA neurotransmitter gammaminobutyric acid
  • said active pharmaceutical ingredients provide synergistic effects at the time of their application with the object to achieve localized therapeutic effects for the treatment of neuropathic pain control or in post-surgical pain as well as in analgesic and anti-inflammatory therapy.
  • the synergistic formulation of S-ketorolac with pregabalin, for oral administration aims to provide a fast and effective analgesic and anti-inflammatory effect.
  • S-ketorolac with pregabalin is an effective therapeutic resource in patients with neuropathic pain, as well as in patients with post-surgical operations, with a minimal or non-existent adverse event profile, and an important analgesic and anti-inflammatory action.
  • the present invention has been verified with preclinical model test studies that the novel combination of S-ketorolac and pregabalin formulated in solid for oral administration, manifests a strong synergistic therapeutic effect in the treatment of neuropathic pain; This is why the main objective of the present invention is the development of a pharmaceutical composition composed of the combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent such as S-ketorolac and the analogue of the neurotransmitter gammaminobutyric acid (GABA) from the group of neuromodulators such as pregabalin or its pharmaceutically acceptable salts. Said combination is formulated with pharmaceutically acceptable excipients, which is indicated for the control and treatment of neuropathic pain as well as in post-surgical patients.
  • GABA neurotransmitter gammaminobutyric acid
  • An alternative at present to increase the efficacy of an analgesic treatment and significantly reduce side effects is through the combined administration of two or more active agents, as the synergistic pharmaceutical combination as it is intended to protect in the present invention.
  • the present invention aims to offer a new therapeutic option for the control and treatment of neuropathic pain in patients with recurrent conditions and postsurgical pain, which can reduce symptoms and improve the quality of life of patients.
  • This model has been shown to be sensitive to a number of drugs used clinically for the treatment of neuropathic pain and a high degree of similarity with other models of neuropathic pain in terms of the degree of allodynia and hyperalgesia that it produces in the face of mechanical or thermal stimuli. as widely used parameters in preclinical pharmacology and in the evaluation of neuropathic pain.
  • mice Male Wistar rats were used, with a body weight of 120-140 g at the beginning of the experimental phase, which weighed 160-180 g when administering the drugs.
  • the animals were kept in polycarbonate boxes under controlled light and temperature conditions, with 12-hour light / dark cycles and ad intake of water and food. libitum. All experiments were carried out during the light phase.
  • the use and handling of animals was carried out following the international guidelines established in The Committee for Research and Ethical Issues of the International Association for the Study of Pain and in the Ethical Guidelines for the Investigation of Experimental Pain of the International Association for the Study from pain.
  • the sciatic nerve of the right hind limb was dissected through an incision, dissecting the biceps femoris muscle to locate the part most proximal to the sciatic nerve trifurcation and apply four loose ligatures with thread of silk.
  • Von Frey test mechanical hyperalgesia
  • the rats were placed on a metal mesh in a transparent acrylic box where they remained for at least 10 minutes before the test for adaptation.
  • the response to a tactile stimulus applied to the plantar surface of the right hind limb was determined with the 15-gram Von Frey filament.
  • the controls Sham and without surgery
  • presented a certain nociceptive response so the response is considered to be hyperalgesia.
  • the Acetone Test (cold allodynia) was performed and evaluated as follows: At the end of the Von Frey test, the rats were left at rest on the metal mesh and after a period of 5-10 minutes, 0.1 was applied mL of acetone on the plantar surface of the hind limbs with a syringe with a flexible plastic tip, below the metal mesh. Subsequently, the time in seconds in which the animal remained with the limb removed from the surface for 60 seconds after exposure to acetone was recorded with a stopwatch. The response time of the right hind limb was measured, three repetitions were performed with an interval of at least 2 minutes each.
  • neuropathic pain sciatic nerve ligation
  • a control group called SHAM was established that only had the dissection without actually performing surgery or ligation of the sciatic nerve. To show that neuropathic pain is only present if the sciatic nerve is properly tied.
  • CCI-VEH A control group called CCI-VEH was established, which does have surgery or ligation of the sciatic nerve, and the vehicle (CMC) was administered, but no pharmacological treatment. Subsequently, the useful dose ranges of the drugs in laboratory animals were determined to analyze and determine the useful preclinical doses.
  • CDR dose-response curve
  • the rats in the CCI group showed pronounced allodynia in response to acetone stimulation on the surgical limb. This test indicated a significant increase in time spent licking or lifting the limb on acetone challenge in CCI rats compared to SHAM group.
  • the rats that were not linked showed a small nociceptive response when stimulated with the 15-gram filament, the response is very close to zero, but they did show a degree of response, which which shows that nociception is clearly present with the 15-gram Von Frey filament, and that after ICC surgery the rats present hyperalgesia.
  • the rats showed a hyperalgesia response, and the non-anti-hyperalgesic effect of the vehicle is evidenced.
  • Figure 1 show the CT of the anti-allodynic effects generated by each of the pregabalin doses, evaluated in rats with neuropathic pain. The percentage of anti-allodynic response generated by the different doses is evaluated.
  • the X-axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes after the oral administration of each dose.
  • the Y axis shows that the animals had complete allodynia at the beginning, and after the administration of the pregabalin doses, gradual relief of the allodynia was presented, in a dose-dependent manner, that is, anti-allodynic effects.
  • the mean and standard error of 6 animals are graphed at each experimental point. An anti-allodynic effect generated by pregabalin is evident with increasing dose. It is also observed that while the doses of pregabalin 0.0316 mg / Kg practically do not generate anti-allodynic effects, the doses of 31.6 mg / Kg produce a great anti-allodynic effect.
  • Figure 3 shows the CDR of the anti-allodynic effects developed by oral pregabalin in rats with neuropathic pain. As the time course was 180 minutes or 3 hours, a value of 300 area units (ua) was established as the maximum possible ABC control in the experimental model. The mean of 6 animals ⁇ standard error is plotted. The CDR shows a clear dose-dependent relationship.
  • Figure 4 shows the CT of the anti-allodynic effects generated by each of the doses of S-ketorolac, evaluated in the animals with neuropathic pain.
  • the X-axis shows the time in minutes with determinations at time 0, 30, 60, 90, 120 and 180 minutes after oral administration of each dose.
  • the Y axis shows the degree of anti-allodynic effect in animals that initially had complete allodynia.
  • Figure 5 shows the global anti-allodynic effects, through the 180 minutes in the form of bars corresponding to the AUC of the anti-allodynic effects shown in the CT of Figure 4. A dose-dependent relationship is generated.
  • Figure 6 shows the CDR of the anti-allodynic effects developed by oral S-ketorolac in rats with neuropathic pain.
  • the maximum possible effect as maximum area under the control curve (AUC) has a value of 300 ua.
  • the mean of 6 animals ⁇ standard error is plotted.
  • In the CDR a dose-dependent relationship is observed.
  • S-ketorolac doses from 0.0316 mg / Kg to 1.0 mg / Kg, a dose-dependent effect was observed; the Maximum efficacy was reached with the dose of 1.0 mg / Kg and even when 3 higher doses were evaluated, no greater anti-allodynic efficacy was produced.
  • Table 1 presents the most effective doses of each compound, the maximum efficacy generated, and the relative efficacy, where it can be concluded that S-ketorolac achieves only 46% of the anti-allodynic efficacy shown by oral pregabalin. Therefore, in producing anti-allodynic effects, pregabalin was more effective than S-ketorolac administered orally in animals with neuropathic pain generated by ICC.
  • pregabalin produced the best anti-allodynic efficacy
  • Table 2 shows all the doses used in combination of each of the drugs, the expected effects as the theoretical sum (AUC) of the individual effects, the anti-allodynic effects of all the combinations as AUC obtained experimentally, as well as the types of interaction or synergism detected in each case.
  • the 24 different proportions of combination of S-ketorolac + pregabalin to generate anti-allodynic effects made it possible to detect that predominantly additive effects are present, but also some supraadditive (potentiation).
  • Figure 8 shows the CT of the combination that showed the highest anti-allodynic effect and that at the respective CDRs was shown to be the most effective combination in terms of anti-allodynic antinociceptive effects.
  • the individual CTs of the drugs that made up that combination are also shown.
  • the mean and standard error are plotted.
  • a good anti-allodynic effect of 84.4 ⁇ 3.6% is reached quickly (30 minutes after administration) , and the effect is maintained for a further 3.5 h until the end of the evaluation period (93.6 ⁇ 1.4%) at 3 h after administration.
  • pregabalin increases its effect over time. But when S-ketorolac is added to pregabalin, the result is that the new Emax is now larger and occurs at a shorter time (shorter latency time) after administration: 0.5 h. That is, with the optimal combination of efficacy: 1) latency to Emax improves (decreases which is favorable), 2) Emax improves (increases, leading to greater relief), and 3) anti-allodynic coverage. increases (which is very useful, since at the end of the evaluation at least one of the components already has very little anti-allodynic effect, while the combination continues to generate and show a very adequate and high anti-allodynic effect).
  • Figure 9 shows the CT of the combination that showed the highest degree of potentiation (105%) of anti-allodynic antinociceptive effects compared to the expected theoretical sum.
  • figure 10 shows the 2 CDRs obtained for anti-hyperalgesic effects, administering both S-ketorolac and pregabalin.
  • pregabalin the maximum efficacy was generated by the dose of 31 .6 mg / Kg, reaching an antihyperalgesic effect of 220.4 ⁇ 12.3 ua, while S-ketorolac generated its maximum efficacy with a dose of 3.16 mg / Kg, producing a anti-hyperalgesic effect of 112.5 ⁇ 3.5 ua, but this efficacy was lower than that produced by pregabalin.
  • Table 3 shows the most effective anti-hyperalgesic doses of each compound, the maximum efficacy generated, and the relative efficacy, where it can be concluded that S-ketorolac reaches only 51% of the anti-hyperalgesic efficacy shown by the pregabalin. Therefore, to produce anti-hyperalgesic effects, pregabalin was more effective than S-ketorolac, both administered orally in animals with neuropathic pain generated by ICC.
  • Table 4 shows the combined potentiation doses for each of the drugs, as well as the expected effects as the theoretical sum (AUC) of the individual effects, and the anti-hyperalgesic effects of all the combinations as AUC obtained experimentally, in addition to the type of interaction or synergism detected in each case.
  • the 24 different proportions of combination of S-ketorolac with pregabalin to generate anti-hyperalgesic effects allowed the detection of 3 potentiation combinations.
  • pregabalin increases its effect over time. But when S-ketorolac is added to pregabalin, the result is that the new Emax is now larger and occurs at a shorter time (lower latency time) after administration.
  • Figure 12 shows the CT of the combination that showed supraadditive effect (23%) of anti-hyperalgesic antinociceptive effects compared to the expected theoretical sum.
  • the individual CTs of the drugs that make up that combination are also shown.
  • the mean and standard error are plotted.
  • the figure shows that S-ketorolac 1.0 mg / Kg generates little anti-hyperalgesic effect, while pregabalin 0.316 mg / Kg administered individually practically does not generate anti-hyperalgesic effects throughout the evaluation period.
  • the combination of these drugs in the same doses generated an Emax of 58.3 ⁇ 4.0% at 30 minutes after administration, an effect that was maintained for an additional 3.5 hours. Therefore, the combination of these drugs in the same doses generated supra-additive anti-hyperalgesic effects of 23% over the theoretical sum of individual effects such as ABC.
  • the CTs shown compare the anti-hyperalgesic effects of the maximum efficacy combination (S-ketorolac 1.0 + pregabalin 10) with anti-hyperalgesic antinociceptive effects produced by the highest and most effective doses of the drugs individually.
  • the anti-hyperalgesic effects obtained with the combination are better and greater than the effects generated with the most effective dose of S-ketorolac (3.16 mg / Kg), and the effects of the combination are similar to those produced by the highest dose and effective of pregabalin (31.6 mg / Kg).
  • the present invention that comprises the pharmaceutical combination of S-ketorolac with pregabalin be formulated and developed into a pharmaceutical composition to be administered orally. , with a lower dose, greater therapeutic potency and reduced risk of adverse events, for the treatment of neuropathic pain.
  • compositions are described in a non-limiting manner by way of example below:
  • Example 1 Compositions for oral administration.
  • the present invention can be represented in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics, such as parenteral, muscular, intravenous injections; tablets, hard or soft gelatin capsules, micropellets, caplets, powder to reconstitute, and can present different modified release systems such as: controlled release, sustained release, pulsatile release.
  • the modalities described will be considered in all respects, only as illustrative and not restrictive.
  • the S-Ketorolac agent can be comprised in a concentration of approximately 0.001 to approximately 5,000 mg, preferably a concentration of 0.01 to 2500 mg being used in the formulation and can vary according to the necessary adjustments according to the results in the preclinical study.
  • the active agent pregabalin can be comprised in a concentration of approximately 0.001 to approximately 10,000 mg, and can vary according to the necessary adjustments according to the results in the preclinical study.
  • Oral pregabalin and S-ketorolac had dose-dependent anti-allodynic effects.
  • the optimal combination of anti-allodynic efficacy was S-ketorolac 0.316 mg / Kg + pregabalin 10 mg / kg (that is, in a dose ratio of 1 to 50, more preferably 1 to 31.6).
  • Latency to Emax improves, reaching it in less time.
  • Oral pregabalin and S-ketorolac had dose-dependent anti-hyperalgesic effects.
  • Pregabalin was more effective than S-ketorolac (Pregabalin produced 49% more anti-hyperalgesia than S-ketorolac).
  • the optimal combination of anti-hyperalgesic efficacy was S-ketorolac 1 .0 mg / Kg + pregabalin 10 mg / kg (i.e. a dose ratio of 1 to 10).
  • the most effective optimal combination (S-ketorolac 1.0 + pregabalin 10) produces a level of relief from hyperalgesia similar to that produced with the highest and most effective dose of pregabalin (31 .6 mg / Kg), even when the combination is using 3 times less doses of pregabalin in the presence of a small amount of S-ketorolac (1 .0 mg / Kg).

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Abstract

La presente invención está relacionada con la combinación sinérgica de un analgésico antiinflamatorio no esteroideo como lo es el ketorolaco o su isómero S-Ketorolaco o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores, como lo es el principio activo pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde dicha combinación es útil para ser formulada en una composición farmacéutica para ser administrada por vía oral, indicada para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes con dicho dolor recurrente o en pacientes postquirúrgicos, así como en la terapia analgésica y antiinflamatoria.

Description

Combinación sinérgica de S-Ketorolaco y pregabalina en una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica, ya que tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica que comprende la combinación farmacéutica sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo AINE, constituido por el principio activo ketorolaco o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores, como lo es el principio activo pregabalina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una forma farmacéutica de administración oral, ya sea en tabletas, cápsulas o pellets. Dicha combinación está indicada para el control y tratamiento del dolor neuropático.
La combinación de los principios activos anteriormente mencionados produce un mayor efecto terapéutico cuando son aplicados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y menores efectos adversos.
ANTECEDENTES
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable, como tal, personal e intransferible, aunque comunicable. Dicha experiencia es única, irrepetible, y trascendente.
En ella se conjugan mecanismos neurofisiológicos, psicológicos, de comportamiento y culturales. Definido así, el dolor es un problema multidimensional, psicofísico y sociocultural que trasciende al paciente, a la familia y a toda la sociedad.
Un tipo de dolor es el dolor neuropático, el cual afecta a millones de personas en todo el mundo, y es caracterizado por sensaciones anormales de percepción del dolor referidas como alodinia (respuesta dolorosa ante un estímulo inocuo) e hiperalgesia (respuesta dolorosa exagerada ante a un estímulo ligeramente nocivo). Debido a su etiología tan diversa, y al tipo de molestias que este tipo de dolor genera, la mayoría de los compuestos analgésicos generan una respuesta eficaz irregular ante el dolor neuropático. En la actualidad, existen estudios que han brindado evidencias de la utilidad de fármacos anticonvulsivantes, antidepresivos y compuestos opioides, como fármacos de primera elección en el tratamiento de este tipo de dolor, pero la utilidad de estos fármacos también puede ser limitada por una eficacia incompleta y por efectos adversos que podrían producir un malestar ajeno a lo que inicialmente se quiere tratar. Por lo que se han propuesto también asociaciones que contengan dos diferentes analgésicos o un analgésico con otras clases de fármacos adyuvantes en un intento por producir un mejor efecto analgésico y/o disminuir los efectos indeseados tales como los efectos adversos o efectos secundarios de índole negativa.
Actualmente se emplea gabapentina (Gbp) o Pregabalina (Pgb) o sus sales farmacéuticamente aceptables en el abordaje clínico del dolor neuropático; sin embargo, cuando el alivio del dolor es incompleto, los expertos han recomendado adicionar un segundo agente analgésico o adyuvante para cumplir con el tratamiento.
Los beneficios potenciales de la combinación de analgésicos, o analgésicos con adyuvantes, ha sido bien sustentada en el tratamiento de diferentes tipos de dolor, justo como los neuropáticos. La terapia combinada puede incrementar la eficacia analgésica, ampliar el espectro analgésico, disminuir la dosis del o los analgésicos o compuestos y disminuir efectos secundarios o adversos. Sin embargo, también es importante aclarar, que algunas combinaciones de analgésicos o con otros agentes no pueden ser de utilidad en la terapia del dolor, debido a que el efecto analgésico de dicha interacción puede ser menor al efecto esperado, y comparado con los fármacos individuales que podrían dar un efecto mayor que la combinación.
Algunos estudios preclínicos han demostrado la eficacia antinociceptiva de opioides, de gabapentina, y de algunos analgésicos AINEs administrados en forma individual en el tratamiento del dolor neuropático inducido por constricción crónica del nervio ciático en rata (CCI), pero no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de pregabalina y de enantiómeros activos de analgésicos como S-Ketorolaco en dolor neuropático por CCI. Por lo cual, en el presente trabajo se llevó a cabo la determinación y evaluación del efecto antinociceptivo (anti-alodínico y anti-hiperalgésico) de la administración individual y combinada de Pgb y S-Ketorolaco, para determinar sus efectos individuales y el tipo de interacción sinérgica que presentan estos fármacos en un modelo de dolor neuropático inducido por constricción crónica del nervio ciático en ratas, empleando pruebas de alodinia e hiperalgesia, así como, determinar posibles efectos adversos que pudiera presentar dicha asociación de fármacos, tales como, la constipación, efecto sobre la coordinación motora y modificación de dosis letales y de índices terapéuticos y márgenes de seguridad en el modelo de dolor neuropático por constricción crónica en rata.
El modelo experimental de Bennett y Xie, es uno de los modelos más ampliamente usados para el estudio del dolor neuropático y su tratamiento, porque muestra muchas de las propiedades fisiopatológicas del dolor neuropático en humanos. Se basa en la ligadura unilateral del nervio ciático, la cual produce una lesión por constricción crónica, (CCI por sus siglas en inglés“chronic constriction injury”). Este modelo, ha demostrado ser sensible a un número de fármacos usados clínicamente para el tratamiento de dolor neuropático y un alto grado de similitud con otros modelos de dolor neuropático en términos del grado de alodinia e hiperalgesia que produce frente a estímulos mecánicos o térmicos, así como parámetros ampliamente utilizados en la farmacología preclínica y en la evaluación de dolor neuropático.
En México, más de un millón de personas padecen de dolor neuropático y en la mayoría de los casos la incidencia del dolor será durante los años próximos de la vida del paciente.
Al ser el dolor la principal manifestación inicial, es posible y muy probable que el paciente afectado recurra a la automedicación de analgésicos o antiinflamatorios no esteroideos tanto esteroideos de uso común, antes de solicitar atención médica especializada. Existirán complicaciones si el médico de primera instancia no hace un adecuado diagnóstico o no refiere al especialista indicado. El retraso en el inicio del tratamiento es probable que empobrezca el pronóstico funcional del paciente y, por ende, se pueden generar altas tasas de incapacidad temporal e invalidez; altos costos por atención médica; costos elevados por productividad perdida; deterioro de la calidad de vida y en el peor de los casos la muerte del paciente.
Ante la disyuntiva previa, el recurrir a la estrategia de combinar productos existentes y efectivos como monofármacos, es exitoso al permitir aprovechar la complementariedad en sus mecanismos de acción, con la intención de mejorar su seguridad clínica y obtener mejor beneficio terapéutico.
Entre los grupos de ingredientes activos para el control o tratamiento de las enfermedades asociadas al dolor se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos, los cuales son uno de los grupos de fármacos más prescritos a nivel mundial. Los AINES son útiles en el dolor reumático, tanto en enfermedades inflamatorias como degenerativas, también se usan con frecuencia en enfermedades no reumáticas como la migraña, dolor dental y en general en cualquier proceso doloroso debido a su efecto analgésico. Además, estos ingredientes activos son útiles como antitérmicos. Cabe destacar que en los últimos años se ha demostrado un efecto de prevención del cáncer de colon con estos AINES. El uso de estos en la población general está muy extendido, incluso como automedicación, dado que con frecuencia se consiguen sin receta ni control médico, con el riesgo potencial de aparición de efectos secundarios.
De los antiinflamatorios no esteroideos se encuentran los siguientes ingredientes activos: ácido acetilsalicílico, salsalato, diflunisal, fosfosal, acetilato de Usina, fenilbutazona, indometacina, tolmetin, sulindaco, acetamicina, diclofenaco, aceclofenaco, nabumetona, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ketorolaco, flurbiprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, ácido mefenámico, meclofenamato, celecoxib, etohcoxib y lumiracoxib.
De los ingredientes activos anteriores, el ketorolaco posee propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias, actuando en la inhibición de prostaglandinas.
El ketorolaco tiene como nombre químico: Ácido 5-benzoll-2,3-dlh¡dro-1 /-/-plrrollzlna-1 - carboxilico; y se representa mediante la siguiente molécula (I):
Figure imgf000007_0001
Descrito por primera vez en la patente norteamericana US 4,089,969 el cual tiene propiedades para tratar el dolor, la inflamación y la pirexia.
El otro grupo de ingrediente activo como agentes análogos del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores, suelen usarse como antiepilépticos, analgésicos del tipo dolor neuropático.
Los neuromoduladores son sustancias endógenas, productos del metabolismo, que sin ser acumuladas y liberadas por terminales nerviosas actúan presinápticamente, modulando la síntesis y/o liberación de un neurotransmisor. Las moléculas neuromoduladoras endógenas en su mayoría se conocen como neuropéptidos, ya que por su estructura son péptidos, polipéptidos o proteínas. Existen además moléculas exógenas o fármacos neuromoduladores, como son la gabapentina, la pregabalina y carbamazepina, indicados como coadyuvantes en el tratamiento del dolor neuropático.
Los neuromoduladores pueden ser administrados por diferentes vías, especialmente por la vía oral. Es importante conocer las ventajas y limitaciones de cada una de ellas. La mala elección de la vía suele implicar un mayor iatrogenismo, mayores costes y menor eficacia terapéutica.
La pregabalina es, estructuralmente, un análogo del ácido gamma-aminobutírico GABA, pero carece de efectos sobre sus receptores y estructuras relacionadas. Actúa a través del bloqueo de los canales de calcio reduciendo la entrada del mismo en las terminaciones nerviosas presinápticas y disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitadores (Glutamato, Noradrenalina y Sustancia P), dando como resultado un bloqueo de la dispersión de la señal excitatoria neuronal.
La pregabalina tiene como nombre químico: ácido (3S)-3-(Aminometil)-5-metilhexanoico y se representa mediante la siguiente molécula (II):
Figure imgf000008_0001
Descrita en artículos como primeros indicios en la síntesis como racemato por R. Andruszkiewicz y R. B. Silverman de la molécula en 1989, y más tarde protegido como principio activo en su forma S en la patente mexicana MX 215885 con su proceso de preparación y uso terapéutico anticonvulsivo, antiansiedad y antisicótico.
El mecanismo de acción de la pregabalina no se ha dilucidado completamente, los estudios que involucran fármacos relacionados estructuralmente sugieren que la unión presináptica de pregabalina a los canales de calcio dependientes de voltaje es clave para el efecto anticonvulsivo y antinociceptivo observado en los modelos animales. Al unirse presinápticamente a la subunidad alfa2delta de los canales de calcio dependientes de voltaje en el SNC, la pregabalina modula la liberación de varios neurotransmisores excitadores. Además, la pregabalina evita que la subunidad alfa2delta sea traficada desde las ganglios de la raíz dorsal a el cuerno dorsal espinal que contribuye al embellecimiento de la liberación del neurotransmisor excitador. Aunque la pregabalina es un derivado estructural del neurotransmisor inhibitorio ácido gamma-aminobutírico (GABA), no se une directamente al receptor GABA o benzodiazepine 8; es decir, la pregabalina se fija a una subunidad auxiliar (proteína a2d) de los canales de calcio dependientes de voltaje en el sistema nervioso central (SNC) que se encuentran en las terminaciones presinápticas de las neuronas cerebrales y de la médula espinal desplazando potencialmente a la [3Hj- gabapentina.
Para cubrir un problema de dolor neuropático, inflamatorio, convulsivo, de ansiedad o sicótico, es necesario un tratamiento eficaz que proporcione el efecto necesario para dicho problema, con menor dosis de la comúnmente usada, en menor tiempo y con menos efectos adversos. Por lo que la presente invención comprende la combinación de ketorolaco, sus isómeros activos o sus sales farmacéuticas y pregabalina para el tratamiento del dolor neropático, inflamatorio, convulsivo, de ansiedad o sicótico. Datos clínicos y experimentales soportan el potencial de combinar dos o más fármacos. Estas combinaciones han demostrado eficacia analgésica y en menor perfil de efectos adversos que cualquiera de los fármacos administrados por separado. Combinar fármacos que actúan a diferentes niveles con distintos mecanismos farmacológicos de acción, puede proporcionar beneficios potenciales como:
• Aumentar la eficacia analgésica, a través de la interacción sinérgica o aditiva.
• Ampliar el espectro analgésico: los opioides reducen la selectividad a estímulos independientes al dolor y los fármacos adyuvantes disminuyen la selectividad a estímulos evocados por dolor.
Por lo que la combinación permite.
• Disminuir la dosis de los fármacos
• Disminuir los efectos adversos.
Dadas las múltiples vías involucradas en la percepción del dolor, la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Americana del Dolor han recomendado la combinación terapéutica. Así, disminuyendo las dosis de los fármacos se logra una mejor tolerancia por parte del paciente.
Cuando dos fármacos se administran juntos, sus efectos pueden ser:
a) Aditivos, que corresponde a la simple suma de los efectos que producen cada fármaco en forma individual.
b) Subaditivo, también llamado antagónico y que corresponde a un efecto menor que la simple suma de cada agente por separado.
c) Sinérgico o supraaditivo, que es un efecto mayor, que la suma de los efectos separados de cada droga.
d). Potenciación. Resulta del uso de un analgésico con otro fármaco no analgésico y cuya combinación resulta en mayor efecto del observado cuando sólo se emplea el analgésico.
Es evidente que asociar fármacos que produzcan sinergismo o potenciación, presentan un más promisorio uso en el tratamiento de dolor, y si a ello se agrega que normalmente sinergismo va acompañado de significativa disminución de dosis y posiblemente de las reacciones adversas, por lo que la exploración de drogas al ser aplicadas conjuntamente y estas produzcan una interacción sinérgica es de alto interés en farmacología.
En el estado de la técnica las patentes US 6,720,001 describe una emulsión de aceite en agua farmacéutica estabilizada para el suministro de un fármaco polifuncional, en donde la emulsión tiene un diámetro medio de partículas de menos de aproximadamente 5 pm y consiste esencialmente en: a) una cantidad terapéutica de ketorolaco, pregabalina, u otros fármacos y combinaciones de los mismo, b) una fase acuosa, c) una fase oleosa con mezcla de triglicéridos estructurados y un modificador de la polaridad para facilitar la incorporación del fármaco, d) un emulsionante para administración parenteral, inclusive dicha composición puede estar formulada en diferentes formas farmacéuticas; la patente US 9,283,192 describe una formulación de tableta recubierta a presión, seguida por una liberación prolongada de un agente activo que comprende: a) un núcleo que comprende el agente activo, seleccionado de ketorolaco, pregabalina, entre otros fármacos y combinaciones de los mismos, junto con una cera y opcionalmente uno o más rellenos, b) una capa de liberación retardada que comprende una cera y una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución en una proporción de 20:80 a 50:50 p/p y la liberación del agente activo se retrasa entre 2 y 8 horas después de la administración, en el que la hidroxipropilcelulosa se microniza con un diámetro de partícula promedio de 20 pm y tiene un peso molecular de 1 15,000 y un contenido de hidroxipropilo del 8%; comprende además: (c) una capa de recubrimiento superior que comprende un agente activo junto con uno o más excipientes, en donde al menos el 70% del agente activo en la capa de recubrimiento superior se libera dentro de los 5 a 45 minutos siguientes a la administración; y en el que la patente US 9,474,719 presenta una variación respecto a la patente US 9,283,192: una capa de liberación retardada que rodea el núcleo y consiste esencialmente en gránulos que tienen un tamaño de 500 pm a 1 mm, medido por tamices; dichos gránulos comprenden una cera y partículas de una hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC) en una proporción de 40:60 a 60:40 p/p; en el que la capa de liberación retardada retrasa sustancialmente la liberación del agente activo dentro del núcleo durante entre 3 y 8 horas después de la administración de la tableta a un sujeto y luego se produce una liberación pulsada del agente activo desde el núcleo, de manera que al menos el 70% de el agente activo en el núcleo se libera en 5-80 minutos; en donde el L-HPC tiene un tamaño de partícula promedio de 55 pm, un contenido de hidroxipropilo del 11 % y un peso molecular de 130,000 o un tamaño de partícula promedio de 20 pm, un contenido de hidroxipropilo del 8%, y un peso molecular de 115.000.; las solicitudes de patente W02008115572 y W02008150324 describen un método para tratar el dolor, la fiebre y / o la inflamación en un sujeto que necesita tal tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una composición farmacéutica que comprende una dosis ultra baja (ULD) de un AINE seleccionado del grupo de compuestos que comprenden diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, S(-)ketorolaco, naproxeno, piroxicam, entre otros agentes activos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma racémica, enantiomérica, enantiomérica, y mezclas de materiales y características en donde dicha composición se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, ¡ntraarticular, infiltración de tejido local o vía epidural; en el que dicha dosis en adultos es menos de aproximadamente 5 mg si dicho compuesto es ketorolaco, menos de aproximadamente 2,5 mg si dicho compuesto es S(- jketorolaco, además la forma de dosificación también contiene uno o más analgésicos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores selectivos de COX-2, paracetamol, n ¡tropa ra ceta mol, donantes de óxido nítrico, tramadol, agonistas beta-adrenérgicos, agonistas alfa-2, receptor prostanoide selectivo antagonistas, agonistas de los cannabinoides, agonistas de los receptores opioides, antagonistas de los receptores de NMDA, gabapentina, pregabalina, gabapentinoides, agonistas de los receptores nicotínicos neuronales, antagonistas de los canales de sodio, bloqueadores de los canales de sodio, superóxido, aparatos de aduana, aparatos de desintoxicación, y aparatos de refuerzo de la neoplasia. Antagonistas de los receptores de glicina y antiepilépticos; la solicitud de patente W02008116165 describe un dispositivo para administrar un fármaco al sistema respiratorio de un paciente en sistema aerosol, con aire purificado suministrado a una presión positiva en relación con la presión atmosférica en donde el dispositivo comprende: un generador de aire purificado; una interfaz de paciente acoplada al generador de aire purificado; y un puerto médico acoplado a la interfaz del paciente y al generador de aire purificado; en donde dichos fármacos se seleccionan de ketorolaco, ketorolaco trometamina, pregabalina, entre otros fármacos y sus combinaciones; la solicitud de patente PA/a/2006/009919 describe un método para tratar o prevenir un trastorno psiquiátrico en un sujeto, que comprende administrar un inhibidor de Cox-2 seleccionado de ketorolaco en combinación con un agente antidepresivo seleccionado de pregabalina.
La presente invención se caracteriza porque proporciona una composición que comprende la combinación de ketorolaco o su enenatiómero S-ketorolaco base o su sal farmacéuticamente aceptable con pregabalina o su sal farmacéuticamente aceptable en forma de sólido oral, no reportada en el estado de la técnica. La ventaja potencial de utilizar la terapia de dicha combinación es que los efectos analgésicos pueden ser maximizados, mientras que la incidencia de efectos adversos es minimizada.
Con el uso de esta combinación de medicamentos, se ofrece un sinergismo analgésico, lo que permite una reducción en las dosis requeridas y una disminución de efectos adversos.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
Ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor neuropático, que logre reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Lo anterior se lleva a cabo mediante la estrategia de la combinación que comprende ketorolaco o su enenatiómero S-ketorolaco base o su sal farmacéuticamente aceptable con pregabalina o su sal farmacéuticamente aceptable en forma de sólido oral, lo que genera una interacción sinérgica de potenciación, es decir, incrementándose su potencia terapéutica, inicio de acción y reducción de eventos adversos.
Dicha combinación mejora la terapéutica ofreciendo beneficios como lo son: mayor efectividad y mayor potencia terapéutica, en el momento de su aplicación con el objeto de lograr efectos terapéuticos localizados para el tratamiento del control del dolor de afecciones neuropáticas, antiinflamatorias y postquirúrgicas; además de disminuir significativamente la probabilidad de efectos colaterales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 . Curso temporal del efecto anti-alodínico de pregabalina con la prueba de alodinia fría (con acetona) en ratas con lesión por constricción crónica. Administración oral en dosis incrementadas logarítmicamente (0.5 unidades de logaritmo) desde 0.0316 a 31 .6 mg/Kg. Los datos representan la media ± E.E., n =6. Figura 2. Barras del efecto anti-alodínico global como área bajo la curva del correspondiente curso temporal de diferentes dosis (de 0.0316 a 31 .6 mg/Kg vía oral) de pregabalina en ratas con lesión por constricción crónica en la prueba de alodinia fría (acetona). Las barras representan la media + E.E., n=6.
Figura 3. Curva dosis-respuesta de pregabalina oral al graficar los efectos nociceptivos (anti-alodínicos) globales como área bajo la curva de los cursos temporales correspondientes contra las dosis administradas del fármaco. Se gráfica la media ± error estándar
Figura 4. Cursos temporales del efecto anti-alodínico de S-Ketorolaco (S-Ket) con la prueba de alodinia fría (con acetona) en ratas con lesión por constricción crónica. Administración oral en dosis incrementadas logarítmicamente (0.5 unidades de logaritmo) desde 0.0316 a 100 mg/Kg. Los datos representan la media ± E.E., n =6. Figura 5. Figura 5. Barras del efecto anti-alodínico global como área bajo la curva (ABC) del correspondiente curso temporal de diferentes dosis (de 0.0316 a 100 mg/Kg vía oral) de S-Ket en ratas con lesión por constricción crónica en la prueba de alodinia fría (acetona). Las barras representan la media + E.E., n=6.
Figura 6. Curva dosis-respuesta de S-Ket oral al graficar los efectos nociceptivos (anti-alodínicos) globales como área bajo la curva de los cursos temporales correspondientes contra las dosis administradas del fármaco. Se gráfica la media ± error estándar.
Figura 7. Comparación de eficacia anti-alodínica de S-Ket y Pgb determinada en las CDR.
Figura 8. Cursos temporales (CT) de la combinación que mostró el más alto efecto anti-alodínico y que mostró ser la combinación más eficaz de entre las combinaciones analizadas en cuanto a efectos anti-alodínicos. También son mostrados los CT individuales de los efectos anti-alodínicos de los fármacos en dosis que formaron la combinación. Se gráfica la media y error estándar.
Figura 9. Cursos temporales de la combinación (S-Ket 0.0316 mg/Kg + Pgb 0.10 mg/Kg) que mostró el más alto grado de interacción de potenciación (105%) de efectos anti-alodínicos en comparación con la suma teórica esperada de efectos anti- alodínicos de los fármacos administrados individualmente. También se muestran los CT de los fármacos individuales y que formaron la combinación. Se gráfica la media y error estándar.
Figura 10. Curvas dosis-respuesta de S-Ket y de Pgb en actividad farmacológica anti- hiperalgésica cuando los fármacos fueron administrados por vía oral.
Figura 1 1 . Cursos temporales (CT) de la combinación que mostró el más alto efecto antihiperalgésico y que mostró ser la combinación más eficaz de entre las combinaciones analizadas en cuanto a efectos anti-hiperalgésicos. También son mostrados los CT individuales de los efectos antihiperalgésicos de los fármacos en las dosis que formaron la combinación. Se gráfica la media y error estándar.
Figura 12. Cursos temporales de la combinación (S-Ket 1 .0 mg/Kg + Pgb 0.316 mg/Kg) que mostró el más alto grado de interacción de potenciación (23%) de efectos anti-hiperalgésicos en comparación con la suma teórica esperada de efectos anti hiperalgésicos de los fármacos administrados individualmente. También se muestran los CT evidenciados por los fármacos individuales y que formaron la combinación. Se gráfica la media y error estándar.
Figura 13. Cursos temporales comparando los efectos anti-hiperalgésicos de la combinación de máxima eficacia con los efectos anti-hiperalgésicos generados por las dosis más eficaces de cada uno de los fármacos administrados en forma individual. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la novedosa combinación farmacéutica para ser formulada y administrada mediante una composición farmacéutica sólida oral, conteniendo al menos un agente antiinflamatorio no esteroideo como lo es el ketorolaco o su isómero S- ketorolaco en su forma base o sus sales farmacéuticamente aceptables como su sal de trometamina y al menos un agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores como lo es la pregabalina o sus sales farmacéuticamente aceptable, donde dichos ingredientes farmacéuticos activos proporcionan efectos sinérgicos en el momento de su aplicación con el objeto de lograr efectos terapéuticos localizados para el tratamiento del control del dolor neuropático o en el dolor postquirúrgico así como en la terapia analgésica y antiinflamatoria.
La formulación sinérgica de S-ketorolaco con pregabalina, para administración vía oral, pretende proveer un efecto analgésico y antiinflamatorio rápido y eficaz.
La combinación de S-ketorolaco con pregabalina, es un recurso terapéutico efectivo en pacientes con dolor neuropático, así como en pacientes con operaciones postquirúrgicas, con un perfil de eventos adversos mínimo o inexistente, y una acción analgésica y antiinflamatoria importante.
El uso de una combinación como la que se pretende proteger de S-ketorolaco con pregabalina provee un efecto aditivo terapéutico que permite logar un impacto favorable significativo a nivel poblacional.
La presente invención, se ha comprobado con estudios de ensayo en modelo preclínico, que la novedosa combinación de S-ketorolaco y pregabalina formulada en sólido de administración oral, manifiesta un fuerte efecto terapéutico sinérgico en el tratamiento del dolor neuropático; motivo por el cual la presente invención tiene como objetivo principal el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo como el S-ketorolaco y el agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores como la pregabalina o sus sales farmacéuticamente aceptables. Dicha combinación se encuentra formulada con excipientes farmacéuticamente aceptables, misma que está indicada para el control y tratamiento del dolor neuropático así como en pacientes postquirúrgicos.
Una alternativa en la actualidad para incrementar la eficacia de un tratamiento analgésico y reducir de manera importante los efectos secundarios es mediante la administración de forma combinada de dos o más agentes activos, como la combinación farmacéutica sinérgica tal como se pretende proteger en la presente invención.
Con la presente invención se pretende ofrecer una nueva opción terapéutica para el control y tratamiento del dolor neuropático en pacientes con afecciones recurrentes y dolor postquirúrgico, que logre reducir la sintomatología y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Hoy en día no se han determinado los efectos que puede producir la combinación de S- ketorolaco y pregabalina de forma oral. Por lo tanto, en el presente trabajo se llevó a cabo la determinación y evaluación del efecto antialodínico y antihiperalgesico de la combinación de S-ketorolaco con pregabalina por el modelo experimental de Bennett y Xie, el cual, es uno de los modelos más ampliamente usados para el estudio del dolor neuropático y su tratamiento, porque muestra muchas de las propiedades fisiopatológicas del dolor neuropático en humanos. Se basa en la ligadura unilateral del nervio ciático, la cual produce una lesión por constricción crónica, (CCI por sus siglas en inglés “chronic constriction injury”). Este modelo, ha demostrado ser sensible a un número de fármacos usados clínicamente para el tratamiento de dolor neuropático y un alto grado de similitud con otros modelos de dolor neuropático en términos del grado de alodinia e hiperalgesia que produce frente a estímulos mecánicos o térmicos, así como parámetros ampliamente utilizados en la farmacología preclínica y en la evaluación de dolor neuropático.
Método
Animales de experimentación
Fueron utilizadas ratas Wistar macho, con un peso corporal de 120-140 g al inicio de la fase experimental, mismos que pesaban de 160-180 g al administrar los fármacos. Los animales permanecieron en cajas de policarbonato bajo condiciones de temperatura y luz controladas, con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas e ingesta de agua y alimento ad libitum. Todos los experimentos fueron realizados durante la fase de luz. El empleo y manejo de animales se llevó a cabo siguiendo los lineamientos internacionales establecidos en The Committee for Research and Ethical Issues of the International Association for the Study of Pain y en las Guías Éticas para la Investigación del Dolor Experimental de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El número de animales de experimentación fue llevado al mínimo (n=6), y al final de las determinaciones experimentales, los animales fueron sacrificados usando dióxido de carbono.
Inmediatamente después de que las ratas fueron anestesiadas, se realizó la disección del nervio ciático de la extremidad posterior derecha, mediante una incisión, disecando el músculo bíceps femoral para localizar la parte más proximal a la trifurcación del nervio ciático y aplicar cuatro ligaduras flojas con hilo de seda.
Al terminar la cirugía, se suturó el músculo con hilo absorbióle y la piel con hilo de seda. La cirugía de las ratas falsamente operadas (Sham) se realizó de igual manera, pero sin ligar el nervio ciático. Todo este procedimiento se realizó bajo condiciones asépticas. El grado de hiperalgesia y de alodinia en las ratas sometidas a la cirugía del nervio ciático se determinó mediante la prueba de Von Frey (hiperalgesia mecánica) y la prueba de acetona (alodinia fría).
Dichas determinaciones fueron realizadas un día antes de la cirugía y 15 días después de la cirugía se realizó un curso temporal de 180 minutos tanto para el control (carboximetilcelulosa: CMC), como para los compuestos administrados por vía oral, en el estudio, tanto solos como combinados, para evidenciar la presencia de hiperalgesia y alodinia.
Prueba de Von Frey (hiperalgesia mecánica). Las ratas fueron colocadas sobre una malla metálica en una caja de acrílico transparente donde permanecieron al menos 10 minutos antes de la prueba para su adaptación. Se determinó la respuesta ante un estímulo táctil aplicado en la superficie plantar de la extremidad posterior derecha con el filamento de Von Frey de 15 gramos. El estímulo fue aplicado 10 veces a intervalos de 3 segundos aproximadamente y se obtuvo el porcentaje de respuesta (% respuesta = número de respuestas/10 X 100). Con el filamento de Von Frey de 15 gramos, los controles (Sham y sin cirugía) presentaron cierta respuesta nociceptiva, por lo que se considera que la respuesta es de hiperalgesia.
La Prueba de Acetona (alodinia fría), se realizó y evaluó de la siguiente forma: Al terminar la prueba de Von Frey, se dejaron las ratas en reposo sobre la malla metálica y después de un periodo de 5-10 minutos, se aplicó 0.1 mL de acetona sobre la superficie plantar de las extremidades posteriores con una jeringa con punta de plástico flexible, por debajo de la rejilla metálica. Posteriormente se registró con un cronómetro el tiempo en segundos en los que el animal permaneció con la extremidad retirada de la superficie durante 60 segundos después de la exposición a la acetona. Se midió el tiempo de respuesta de la extremidad posterior derecha, se realizaron tres repeticiones con un intervalo de al menos 2 minutos cada uno.
En una primera etapa, el diseño experimental de los grupos y experimentos que fueron realizados es el siguiente:
a) Fueron establecidos diversos grupos de animales con dolor neuropático (ligadura del nervio ciático), cada grupo formado por 6 animales. En estos animales se determinó si presentaban hiperalgesia y alodinia, ambos como reflejo del grado de dolor neuropático que está establecido en los animales, antes y después del tratamiento con los fármacos.
b) Fue establecido un grupo control llamado SHAM que solo tiene la disección sin llegar a realizar la cirugía o ligadura del nervio ciático. Para demostrar que el dolor neuropático solo está presente si se hace la ligadura adecuada en el nervio ciático.
c) Fue establecido un grupo control llamado CCI-VEH, que sí tiene la cirugía o ligadura del nervio ciático, y le fue administrado el vehículo (CMC), pero no tratamiento farmacológico. Posteriormente se determinó los rangos de dosis útiles de los fármacos en los animales de laboratorio, para analizar y determinar las dosis útiles preclínicas. Para determinar la curva dosis-respuesta (CDR) de los fármacos individuales pregabalina y S-Ketorolaco, fueron administradas dosis individuales de pregabalina de 0.316, 0.1 , 0.316, 1.0, 3.16 10.0, y 31.6 mg/Kg vía oral, y de S-ketorolaco 0.0316, 0.1 , 0.316, 1.0, 3.16, 31.6 y 100 mg/Kg, vía oral, posteriormente fueron evaluados los efectos antinociceptivos con las pruebas de alodinia e hiperalgesia, a los 30, 60, 90, 120 y 180 minutos post-administración, para obtener los cursos temporales (CT) correspondientes. Y en los que se obtuvieron resultados realmente significativos.
Resultados
En relación con los grupos control de alodinia, las ratas del grupo CCI mostraron pronunciada alodinia en respuesta a la estimulación con acetona sobre la extremidad en que se realizó la cirugía. Esta prueba indicó un incremento significativo en tiempo gastado en lamido o levantamiento de la extremidad ante el estímulo con acetona en las ratas CCI comparadas con el grupo SHAM. En cuanto a los grupos control de hiperalgesia, las ratas que no fueron ligadas (SHAM) mostraron una pequeña respuesta nociceptiva al ser estimuladas con el filamento de 15 gramos, la respuesta es muy cercana a cero, pero sí mostraron un grado de respuesta, lo que evidencia que con el filamento de Von Frey de 15 gramos se presenta claramente una nocicepción, y que después de la cirugía CCI las ratas presentan hiperalgesia. En el grupo CCI-VEH las ratas mostraron respuesta de hiperalgesia, y se evidencia el no efecto anti-hiperalgésico del vehículo.
Efectos antialodíncos:
En la Figura 1 , muestran los CT de los efectos anti-alodínicos que generó cada una de las dosis de pregabalina, evaluadas en ratas con dolor neuropático. Es evaluado el porcentaje de respuesta anti-alodínica generada por las diferentes dosis. En el eje X se muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos posteriores a la administración oral de cada dosis. El eje Y muestra que los animales tenían al inicio completa alodinia, y después de la administración de las dosis de pregabalina se fue presentando gradual alivio de la alodinia, en forma dependiente de la dosis, es decir, efectos anti-alodínicos. Se encuentra graficado la media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental. Es evidente un efecto anti-alodínico generado por pregabalina a medida que aumenta la dosis. También se observa que mientras las dosis de pregabalina 0.0316 mg/Kg prácticamente no genera efectos anti-alodínicos, las dosis de 31.6 mg/Kg produce un gran efecto antialodínico.
En la Figura 2, se presentan los efectos globales anti-alodínicos, a través de los 180 minutos en forma de barras correspondientes (ABC) de los efectos anti-alodínicos mostrados en los Cursos Temporales de la Figura 1 . Por lo que se genera una relación dependiente de la dosis.
En la Figura 3 se muestra la CDR de los efectos anti-alodínicos que desarrolló pregabalina oral en ratas con dolor neuropático. Al ser el curso temporal de 180 minutos o 3 horas, se estableció como máxima ABC control posible en el modelo experimental, un valor de 300 unidades de área (ua). Se gráfica la media de 6 animales ± error estándar. En la CDR se observa una clara relación dosis-dependiente.
Por otra parte, la Figura 4, muestra los CT de los efectos anti-alodínicos que generó cada una de las dosis de S-ketorolaco, evaluadas en los animales con dolor neuropático. El eje X muestra el tiempo en minutos con determinaciones a tiempo 0, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos posteriores a la administración oral de cada dosis. El eje Y muestra el grado de efecto anti-alodínico en los animales que al inicio tenían completa alodinia.
Después de la administración de las dosis de S-ketorolaco se presentó alivio de la alodinia, en forma dependiente de la dosis. Se encuentra graficada la media y el error estándar de 6 animales en cada punto experimental. Se evidencia un efecto antialodínico generado por S- ketorolaco a medida que aumenta la dosis administrada. Se observa que mientras las dosis de S-ketorolaco 0.0316 mg/Kg casi no genera efectos antialodínicos, las dosis de 1.0 mg/Kg produce ya el máximo efecto anti-alodínico
Para observar los efectos anti-alodínicos globales integrando la duración del efecto y los efectos máximos, fue calculada el ABC de los respectivos CT de cada dosis de S- ketorolaco. La Figura 5, presenta los efectos globales anti-alodínicos, a través de los 180 minutos en forma de barras correspondientes al ABC de los efectos antialodínicos mostrados en los CT de Figura 4. Se genera una relación dependiente de la dosis.
En la Figura 6 se muestra la CDR de los efectos anti-alodínicos que desarrolló S-ketorolaco oral en ratas con dolor neuropático. El efecto máximo posible como máxima área bajo la curva (ABC) control tiene un valor de 300 ua. Se gráfica la media de 6 animales ± error estándar. En la CDR se observa una relación dosis-dependiente. Con las dosis de S- ketorolaco de 0.0316 mg/Kg a 1.0 mg/Kg se observó un efecto dosis-dependiente; la eficacia máxima se alcanzó con la dosis de 1 .0 mg/Kg y aún cuando fueron evaluadas 3 dosis mayores, no se produjo mayor eficacia anti-alodínica.
En el caso de la pregabalina la eficacia máxima la generó la dosis de 31.6 mg/Kg alcanzando un efecto antialodínico máximo de 241.6 ± 9.5 ua, mientras que S-Ket generó su máxima eficacia con una dosis de 1.0 mg/Kg produciendo un efecto anti-alodínico de 111.2 ± 20.3 ua, sin embargo, esta eficacia fue inferior a la producida por pregabalina, como se muestra en la Figura 7.
La Tabla 1 presenta las dosis más eficaces de cada compuesto, la eficacia máxima generada, y la eficacia relativa, en donde se puede concluir que el S-ketorolaco alcanza solo 46% de la eficacia anti-alodínica mostrada por la pregabalina por vía oral. Por lo que para producir efectos anti-alodínicos la pregabalina fue más eficaz que S-ketorolaco administrados por vía oral en animales con dolor neuropático generado por CCI.
Figure imgf000022_0001
Ya caracterizada la eficacia de efectos anti-alodínicos de los 2 compuestos en administración individual en dolor neuropático, se procedió a realizar el estudio y análisis de interacción y tipo de sinergismo de efectos anti-alodínicos de la administración simultánea de estos 2 fármacos empleando la metodología de“Superficie de Interacción Sinérgica” (SIS).
Se hizo el diseño de todas las combinaciones que serían evaluadas. Se decidió evaluar 24 diferentes proporciones de combinación con la finalidad de tener una ¡dea muy completa del tipo de interacción entre estos 2 analgésicos y poder obtener y determinar las combinaciones óptimas tanto por eficacia como por grado de potenciación anti-alodínica. Dado a que la pregabalina produjo la mejor eficacia anti-alodínica, se decidió tomar como base 6 dosis de la CDR de pregabalina (0.0316, 0.10, 0.316, 1.0, 3.16 y 10 mg/Kg) e ir combinándolas con dosis fijas de S-ketorolaco, siendo seleccionadas 4 dosis diferentes de S-ketorolaco (0.0316, 0.10, 0.32, y 1.0 mg/Kg por vía oral). En la Tabla 2 se presentan todas las dosis usadas en combinación de cada uno de los fármacos, los efectos esperados como suma teórica (ABC) de los efectos individuales, los efectos anti-alodínicos de todas las combinaciones como ABC obtenidos experimental mente, así como los tipos de interacción o sinergismo detectados en cada caso. Las 24 diferentes proporciones de combinación de S-ketorolaco + pregabalina para generar efectos anti-alodínicos permitieron detectar que se presentan predominantemente efectos aditivos, pero también algunos supraaditivos (potenciación).
Figure imgf000023_0001
Referente a la presente invención y modelo experimental, aunque 4 combinaciones generaron interacción de potenciación, el grado de potenciación y de alivio antialodínico puede ser muy diferente y debe detectarse cuál es la combinación óptima, ya que genera un grado de potenciación grande e importante alivio anti-alodínico o alta eficacia.
La Figura 8 muestra los CT de la combinación que mostró el más alto efecto anti-alodínico y que en las CDR respectivas mostró ser la combinación más eficaz en cuanto a efectos antinociceptivos anti-alodínicos. También se muestran los CT individuales de los fármacos que formaron dicha combinación. Se gráfica la media y error estándar. En el CT de la combinación óptima por eficacia (S-ketorolaco 0.316 mg/kg + pregabalina 10.0mg/Kg) se puede observar que se alcanza rápidamente (30 minutos después de la administración) un buen efecto anti-alodínico de 84.4 ± 3.6%, y el efecto se mantiene durante 3.5 h más hasta llegar al final del periodo de evaluación (93.6 ± 1.4%) a 3 h después de la administración. Cuando se administró solo S-ketorolaco 0.316 mg/Kg, uno de los componentes de la combinación eficaz, se alcanzó un menor Emáx de 44.0 ± 7.7% a 30 minutos después de la administración, efecto que disminuyó importantemente, llegando así al final de la evaluación. Mientras que la pregabalina 10.0 mg/Kg, el otro componente de la combinación eficaz, generó su Emáx (83.4 ± 3.7%) pero después de 3 h de la administración.
Analizando los CT, se nota que la pregabalina va incrementando su efecto a través del tiempo. Pero cuando se adiciona S-ketorolaco a la pregabalina, el resultado es que el nuevo Emáx ahora es más grande y se presenta a menor tiempo (menor tiempo de latencia) después de la administración: 0.5 h. Es decir, con la combinación óptima de eficacia: 1) la latencia a Emáx mejora (disminuye lo cual es favorable), 2) el Emáx mejora (aumenta, lo que lleva a un mayor alivio), y 3) la cobertura anti-alodínica aumenta (lo cual resulta muy útil, pues al final de la evaluación al menos uno de los componentes ya tiene muy poco efecto anti-alodínico, mientras que la combinación sigue generando y mostrando muy adecuado y elevado efecto anti-alodínico).
La Figura 9 muestra los CT de la combinación que mostró el más alto grado de potenciación (105%) de efectos antinociceptivos anti-alodínicos en comparación con la suma teórica esperada.
Respecto a los efectos anti-hiperalgesia, en la figura 10 se muestra las 2 CDR obtenidas para efectos anti-hiperalgésicos administrando tanto para el S-ketorolaco como para la pregabalina. En el caso de la pregabalina la eficacia máxima la generó la dosis de 31 .6 mg/Kg alcanzando un efecto antihiperalgésico de 220.4 ± 12.3 ua, mientras que el S- ketorolaco generó su máxima eficacia con una dosis de 3.16 mg/Kg produciendo un efecto anti-hiperalgésico de 112.5 ± 3.5 ua, pero esta eficacia fue inferior a la producida por pregabalina. En la Tabla 3 se presentan las dosis más eficaces anti-hiperalgésicas de cada compuesto, la eficacia máxima generada, y la eficacia relativa, en donde se puede concluir que el S- ketorolaco alcanza solo 51 % de la eficacia anti-hiperalgésica mostrada por la pregabalina. Por lo que para producir efectos anti-hiperalgésicos la pregabalina fue más eficaz que el S- ketorolaco, administrados ambos por vía oral en animales con dolor neuropático generado por CCI.
Figure imgf000025_0001
Después de conocer las características farmacológicas anti-hiperalgésicas de los 2 compuestos en administración individual en dolor neuropático, se procedió a realizar el estudio y análisis de interacción y tipo de sinergismo de efectos antihiperalgésicos de la administración simultánea de estos 2 fármacos empleando el método de“Superficie de Interacción Sinérgica” (SIS).
Para tener una idea completa del tipo de interacción entre estos 2 compuestos se decidió evaluar 24 diferentes combinaciones y así poder determinar las combinaciones óptimas tanto por eficacia como por grado de potenciación antihiperalgésica.
Se tomaron como base 6 dosis de la CDR de la pregabalina (0.0316, 0.1 , 0.316, 1.0, 3.16 y 10 mg/Kg) y fueron combinadas con 4 dosis fijas del S-ketorolaco (0.0316, 0.10, 0.316, y 1.0 mg/Kg por vía oral).
En la Tabla 4 se presentan las dosis combinadas de potenciación cada uno de los fármacos, también los efectos esperados como suma teórica (ABC) de los efectos individuales, y los efectos anti-hiperalgésicos de todas las combinaciones como ABC obtenidos experimental mente, además del tipo de interacción o sinergismo detectado en cada caso. Las 24 diferentes proporciones de combinación de S-ketorolaco con pregabalina para generar efectos anti-hiperalgésicos permitieron detectar 3 combinaciones de potenciación.
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Con los resultados obtenidos de las combinaciones para generar efectos antialodínicos y efectos anti-hiperalgésicos, es claro que las combinaciones de los fármacos se comportan en forma diferente en los 2 signos de dolor neuropático (alodinia e hiperalgesia).
En el CT de la combinación óptima por eficacia (S-ketorolaco 1 .0 mg/Kg + pregabalina 10.0 mg/Kg) se puede observar que el efecto anti-hiperalgésico va incrementándose gradualmente a través del tiempo, alcanzando al final un efecto de 100%. Cuando se administró solo S-ketorolaco 1 .0 mg/Kg, uno de los componentes de la combinación eficaz, se alcanzó un menor Emáx de 40.0 ± 5.8% a 60 minutos después de la administración, efecto que disminuyó importantemente, llegando así al final de la evaluación. Mientras que pregabalina 10.0 mg/Kg, el otro componente de la combinación eficaz, generó su Emáx (78.3 ± 5.4%) después de 3 h de la administración, conforme a la Figura 1 1.
Analizando los CT, se nota que la pregabalina va incrementando su efecto a través del tiempo. Pero cuando se adiciona S-ketorolaco a la pregabalina, el resultado es que el nuevo Emáx ahora es más grande y se presenta a menor tiempo (menor tiempo de latencia) después de la administración.
La Figura 12 muestra los CT de la combinación que mostró efecto supraaditivo (23%) de efectos antinociceptivos anti-hiperalgésicos en comparación con la suma teórica esperada. También se muestran los CT individuales de los fármacos que forman dicha combinación. Se gráfica la media y error estándar. En la figura se observa que S-ketorolaco 1.0 mg/Kg genera poco efecto anti-hiperalgésico, mientras que pregabalina 0.316 mg/Kg administrado en forma individual prácticamente no genera efectos anti-hiperalgésicos a lo largo del periodo de evaluación. La combinación de estos fármacos en las mismas dosis generó un Emáx de 58.3 ± 4.0% a 30 minutos después de la administración, efecto que se mantuvo por 3.5 h más. Por lo que la combinación de estos fármacos en las mismas dosis, generó efectos anti-hiperalgésicos supraaditivos de 23% por sobre la suma teórica de efectos individuales como ABC.
En la Figura 13 los CT mostrados, comparan los efectos anti-hiperalgésicos de la combinación de máxima eficacia (S-ketorolaco 1.0 + pregabalina 10) con efectos antinociceptivos anti-hiperalgésicos producidos por las dosis más altas y eficaces de los fármacos en forma individual. Los efectos anti-hiperalgésicos obtenidos con la combinación son mejores y más grandes que los efectos generados con la dosis más eficaz de S- ketorolaco (3.16 mg/Kg), y los efectos de la combinación son similares a los producidos por la dosis más alta y eficaz de pregabalina (31.6 mg/Kg). Pero es necesario recordar que la combinación generó efectos similares a los generados por pregabalina en su máxima dosis (31.6 mg/Kg), pero la combinación está usando 3 veces menos dosis de S-ketorolaco y una dosis más pequeña (3 veces) de pregabalina.
Con los resultados obtenidos y sabiendo el efecto anti-alodínico así como el efecto anti- hiperalgésico, es viable que la presente invención que comprende la combinación farmacéutica de S-ketorolaco con pregabalina sea formulada y desarrollada en una composición farmacéutica para ser administrada por vía oral, con menor dosis, mayor potencia terapéutica y reducido riesgo de eventos adversos, para el tratamiento del dolor neuropático.
EJEMPLOS
A continuación, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:
Ejemplo 1 : Composiciones para administración oral.
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La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales, tales como inyecciones parenterales, musculares, intravenosas; tabletas, capsulas duras o de gelatina blanda, micropellets, capletas, polvo para reconstituir, y puede presentar difierentes sistemas de liberación modificada como: liberacón controlada, liberación sostenida, liberación pulsátil. Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. Dicha combinación farmacéutica el agente S-Ketorolaco puede estár comprendido en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5,000 mg, siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.01 a 2500 mg y puede variar de acuerdo a los ajustes necesarios conforme a los resultados en el estudio preclínico. En tanto el agente activo pregabalina puede estár comprendida en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10,000 mg, y puede variar de acuerdo a los ajustes necesarios conforme a los resultados en el estudio preclínico
Por lo tanto, el alcance de la presente invención se indica por medio de las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Se abarcarán dentro de su alcance, todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.
De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas en cuanto a los efectos anti-alodínicos:
1 . La pregabalina como el S-ketorolaco por vía oral presentaron efectos anti-alodínicos dependientes de la dosis.
2. La combinación de S-ketorolaco con pregabalina generó predominantemente efectos de adición o suma, pero también en combinaciones precisas efectos de potenciación antialodínica.
3. La combinación óptima de eficacia anti-alodínica fue S-ketorolaco 0.316 mg/Kg + pregabalina 10 mg/Kg (es decir, en una proporción de dosis de 1 a 50, más preferente de 1 a 31 .6).
4. La combinación óptima de eficacia anti-alodínica muestra en CT que S-ketorolaco suma su efecto anti-alodínico al de pregabalina, ya que:
a) La latencia a Emáx mejora, alcanzándolo en menos tiempo.
b) El Emáx aumenta, generando más alto efecto.
c) La cobertura anti-alodínica aumenta, dando mejor efecto global.
4. La combinación con mayor grado de potenciación fue S-ketorolaco 0.0316 + pregabalina 0.10 mg/Kg (hubo incremento de 105%; con una relación 1 a 5, más preferente de 1 a 3.16 entre las dosis de S-ketorolaco y pregabalina).
5. La combinación con mayor grado de potenciación evidencia en CT que agregar S- ketorolaco a pregabalina produce que:
a) La latencia a Emáx mejore
b) el Emáx aumente
c) la cobertura anti-alodínica aumente
6. Con la combinación más eficaz detectada (S-ketorolaco 0.316 mg/Kg + pregabalina 10 mg/Kg) se producen efectos anti-alodínicos similares a los producido con la dosis más alta y eficaz de Pgb (31 .6 mg/Kg), aún cuando la combinación usó 3 veces menos dosis de Pgb en presencia de una pequeña cantidad de S-Ket (0.316 mg/Kg).
7. Esta misma combinación eficaz produjo 124% más efecto anti-alodínico que la dosis más eficaz de S-Ket (1 .0 mg/Kg). Aun cuando la combinación usó 3 veces menos dosis de S-Ket. En cuanto a efectos anti-hiperalgésicos:
1 . La pregabalina como el S-ketorolaco por vía oral presentaron efectos anti-hiperalgésicos dependientes de la dosis.
2. La pregabalina fue más eficaz que S-ketorolaco (La pregabalina produjo 49% más anti- hiperalgesia que el S-ketorolaco).
3. La combinación de S-ketorolaco con pregabalina generó preferentemente efectos antihiperalgésicos aditivos, y algunos de potenciación.
4. La combinación óptima de eficacia anti-hiperalgésica fue S-ketorolaco 1 .0 mg/Kg + pregabalina 10 mg/Kg (es decir, una proporción de dosis de 1 a 10).
5. La combinación óptima de eficacia anti-hiperalgésica mostró en CT que S-ketorolaco mejora el efecto anti-alodínico de la pregabalina, ya que:
a) La latencia a Emáx mejora
b) El Emáx aumenta
c) La cobertura anti-hiperalgésica aumenta.
6. La combinación óptima más eficaz (S-ketorolaco 1 .0 + pregabalina 10) produce un nivel de alivio de la hiperalgesia similar al producido con la dosis más alta y eficaz de pregabalina (31 .6 mg/Kg), aún cuando la combinación está usando 3 veces menos dosis de pregabalina en presencia de una pequeña cantidad de S-ketorolaco (1 .0 mg/Kg).
7. Esta combinación óptima eficaz produjo 100.7% más efecto antihiperalgésico que la dosis más eficaz de S-ketorolaco (3.16 mg/Kg). Aún cuando la combinación está usando 3 veces menos dosis de S-ketorolaco.
8. La combinación óptima de grado de potenciación fue S-ketorolaco 1 .0 + pregabalina 0.316 mg/Kg (la combinación produjo 23% más efecto que la suma teórica de efectos individuales; con una relación 3 a 1 entre las dosis de S-Ket y Pgb).
Finalmente:
1 . Los resultados establecen que sí es útil adicionarle S-ketorolaco a la pregabalina para el manejo de dolor neuropático.
2. Con la combinación de S-ketorolaco + pregabalina se pueden obtener muy buenos resultados anti-alodínicos de suma, pudiendo obtener potenciación.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Una composición farmacéutica sólida de administración oral caracterizada porque comprende la combinación sinérgica de:
i. un agente AINE y/o su isómero o sus sales farmacéuticamente aceptables,
¡i. un agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables
¡II. un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, indicada para el control y tratamiento de enfermedades inflamatorias, de dolor neuropático o dolor postquirúrgico en mamíferos; en donde el AINE es preferentemente el S-Ketorolaco en su forma base o su sal farmacéuticamente aceptable y el agente análogo del neurotransmisor ácido gammaminobutírico (GABA) del grupo de los neuromoduladores es preferentemente pregabalina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente S-Ketorolaco está en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5,000 mg , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.01 a 2500 mg .
3. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo pregabalina está en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 0,000 mg .
4. La composición de la reivindicación 1 , donde el mamífero se refiere a un ser humano o animal.
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