MX2013005378A - Sales del enantiomero activo s-ketorolaco. - Google Patents

Abstract

Se ha desarrollado el principio activo inédito sal S(-)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-1-carboxilato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanediol, o nombre genérico S-Ketorolaconato de Trometamina. Esta sal está constituida por el enantiomero S, que es el más activo, siendo 75 veces mas activo que la forma R, lo que permite disminuir la dosis hasta en 50 % y disminuir así los efectos secundarios severos que se presentan por el consumo crónico de los medicamentos basados en la actual sal racémica de Ketorolaco. Además, el principio activo de la presente invención ofrece mejoras en las propiedades fisicoquímicas, de tener mayor velocidad de disolución intrínseca y mejor solubilidad en medios polares, que la sal racémica de Ketorolaconato de Trometamina. Estas propiedades le dan una mayor eficacia al poder ser absorbido más rápidamente y en mayor cantidad. Así se espera obtener una respuesta analgésica más rápida, para contender de manera más inmediata en contra del dolor intenso y con una mayor potencia analgésica, lo que es deseable en heridas o traumatismos graves y otras dolencias de tipo terminal, como el cáncer o neuropatías en general y la neuropatía diabética en particular. Las combinaciones con otros compuestos útiles en diversas analgesias y en distintas neuropatías permitieron desarrollar medicamentos más eficaces y con efectos sinérgicos que brindan al paciente, especialmente al que los emplea de manera crónica, con una mejor calidad de vida.

Description

SALES DEL ENANTIOMERO ACTIVO S-KETOROLACO CAMPO DE LA INVENCION i i El principio activo ácido 5-Benzoil-2,3-dihidro-1 H- pirrolicina-1-carboxílico o ácido 5-benzoil-1 ,2-dihidro-3H-pirrolo[1 ,2-a]pirrol-1-carboxílico y nombre genérico Ketorolaco es un analgésico no esteroideo, que ejerce su acción al través de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas, inhibiendo la síntesis de las prostaglandinas. En la presente invención se ha aislado el enantiomero activo S-Ketorolaco, con el cual se ha desarrollado una nueva sal con características de mayor actividad analgésica y menores efectos secundarios que la correspondienté sal racémica, actualmente disponible comercialmente. Asimismo, se han elaborado composiciones farmacéuticas con este nuevo principio activo, que muestran ventajas relevantes sobre las composiciones elaboradas con la sal racémica existente en el mercado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Existe un número amplio de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), cuyo mecanismo de acción es inhibir la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de las ciclooxigenasas, enzimas que precisamente están involucradas en la síntesis de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico y son útiles en procesos dolorosos periféricos activos, como en dolores viscerales, dolor postoperatorio, metastasisós as, desordenes reumáticos como artritis reumatoide, osteoartritis, etc. La acción de ilas prostaglandinas en el dolor es al través de aumentar la sensibilidad de las terminaciones nerviosas del dolor, pero no las excitan directamente. Así, la reacción frente a estímulos químicos, mecánicos o térmicos se intensifica notablemente en presencia de prostaglandinas, las cuales aumentan la frecuencia de los potenciales de acción producidos en los nervios sensibles (E. Braunwald, A. Fauci, D. Kasper, S.

Hauser, D. Longo, J. Jameson, Harrison's Principies of Internal Medicine, 15th Édition Mc Graw Hill (2001 )). ; Las ciclooxigenasas existen en dos ¡soformas ciclooxigenasas i 1 y ciclooxigenasas 2, comúnmente denominadas COX1 y COX2 respectivamente. La COX1 es constitutiva y su actividad tiene que ver con la participación dé las prostaglandinas en el control de funciones fisiológicas, que ejercen un efecto protector de la mucosa gastrointestinal, al estimular la secreción de "mucus" mediante la disminución de ácido gástrico, el mantenimiento del flujo sanguíneo en la mucosa, así como un efecto vasodilatador directo sobre la mucosa gástrica. La COX2 es inducible, bajo condiciones patológicas, por el concurso de diversas citocinas y mediadores de la inflamación y la cual se haya mayoritariamente en tejido dañado o inflamado. No obstante, el gran problema de estos AINES es que al no ser específicos en su efecto inhibitorio actúan tanto sobre las ciclooxigenasas 2, causantes de la síntesis dé las prostaglandinas que estimulan el dolor y la inflamación, como a las ciclooxigenasas 1 que intervienen en la síntesis de prostaglandinas con acciones citoprotectoras, corno el prevenir la aparición de ulceras por medio de la disminución de la producción de ácido gástrico, el mantenimiento del flujo sanguíneo en la mucosa gástrica y que al, ser inhibidas ocasionan por lo tanto complicaciones o lesiones gástricas, llegando incluso a generar úlceras, anticoagulados o aún insuficiencias renales, lo cual más comúnmente están asociadas con la toxicidad crónica resultante de la administración prolongada de los AINES (E. Braunwald, A. Fauci, D. Kasper, S. Hauser, D. Longo, J. Jameson, Harrison's Principies of Infernal Medicine, 15th Edition Me Graw Hill 2001 L) En el caso de los AINES, la inhibición de las COX1 y COX2 es solo al través de la acción de los enantiomeros S (-) ya que los enantiomeros R (+) no exhiben inhibición COX, por lo que el conocimiento de la configuración absoluta es importante para conocer la actividad de los enantiomeros. Inclusive, existen casos especiales como es el caso del Ketoprofeno, en donde el enantiomero R (+) es el que exhibe potente actividad analgésica y mínimo potencial ulcerogénico, aunque este enantiomero no exhibe actividad antiinflamatoria ni actividad inhibitoria sobre los COX in vitro, estando esta actividad totalmente en la forma S (-.). Los enantiomeros del Flurbiprofeno muestran una actividad similar al de los de Ketoprofeno (DAHandley y col. J. Clin. Pharm. 38, 25S-35S, (1998)).

Esta diferencia de efectos de cada enantiomero se debe a que el centro receptor de las isoenzimas, sobre las que ejercen su acción COX1 y COX 2, tiene una configuración espacial asimétrica, que solo reaccionará con los enantiomeros que sean tridimensionalmente complementarios. Así tenemos el caso de Naproxeno, en donde el isómero activo es el S (+), lo que indica que la rotación óptica (+) no define o caracteriza al enantiomero activo, sino que es la configuración S o R la que define si va a ocurrir, por complementariedad, el reconocimiento del sitio activo de la diana.

Una clasificación del grado de actividad de los AINES cataloga al Ketorolaco, al Ibuprofeno, y al Ketoprofeno respectivamente como los de mayor poder analgésico, en donde el Ketorolaco es el número uno en esta categoría. Así, uno de los AINES más frecuentemente empleados en el tratamiento de dolor intenso es la sal racémica Ketorolaconato de Trometamina. Este medicamento se emplea en dolores post-quirúrgicos, en cáncer terminal, en artritis reumatoide avanzada, etc. Sin embargo, este principio activo se ha prohibido en varios países, al mostrar efectos secundarios severos, tales como sangrado gastrointestinal, daño renal e inhibición de plaquetas, con homeostasis alterada. Algunos de estos efectos se han atribuido al enantiomero inactivo R Ketorolaco (E. Mroszczak y col. J. Clin. Pharm., 36, 521-539 (1996)). Los autores Caldwell y colaboradores sostienen que los isómeros R son impurezas indeseables en la droga activa S y que son causa de la toxicidad de los ácidos arilalkanoicos (Biochemie Pharmacology 37, 105-1 14 (1988)). Una forma entonces de minimizar estos efectos es prescribir la menor dosis necesaria utilizando solo el enantiomero activo S del racemato, pudiéndose reducir la dosis hasta la mitad, minimizando de esta manera los efectos secundarios (Y.H. Kim y col. Tetrahedron Asymmetry 12, 1865 - 1869 (2001 )). No obstante, en la solicitud de patente WO 94/13283, sin hacer ninguna experimentación, ni referir al menos a alguna información existente en la literatura atribuyen a la forma activa S los efectos adversos asociados con la administración del ketorolaco racémico.

En la presente invención se sintetizó la sal (S) 5-benzoil-1 ,2-dihidro-3H-pirrolo [1 ,2-a] pirrol-1 -carboxilato de tris (hidroximetil)-aminometano, o nombre genérico (S) Ketorolaconato de Trometamina, la cual posee una mayor potencia analgésica que el producto existente en el mercado, al estar constituida solo por el enantiomero activo S.

El primer estudio sobre la separación enantiomerica del Ketorolaco se debe a J.M. Muchowski y A.F. Kluge (Patente US 4, 089,969). Estos autores reivindicaron la invención del Ketorolaco racémico y a una forma (I), que aislan de la forma racémica, pero obteniendo rotaciones hasta 20° menores a los obtenidos más recientemente aislando los enantiomeros puros. Esta desviación tan grande en el índice de rotación se ha explicado en términos de la trans esterificación incompleta del proceso, que ocurre generando una racemización parcial lo que impurifica la muestra (A. Guzmán y col. J. Med, Chem., 29,589-591 (1986)). Para lograr la resolución enantiomerica los autores emplean el (l)-a-alcohol feniletilo, para formar el diasteroisomero (I) de la mezcla racémica de Ketorolaco; mismo que separan mediante cromatografía de líquidos de alta presión, lo cual lo hace un proceso no escalable para su producción industrial y su comercialización, por lo que nunca fue comercializado. Asimismo, para la forma (I) aislada, los autores Muchowski y Kluge no determinan ni asignan la configuración absoluta. En la patente mencionada reivindican para la forma (I) aislada las sales de Sodio, Potasio y Calcio.

Otro reporte posterior en la literatura, sobre procesos alternativos para la separación enantiomerica de Ketorolaco racémico y en donde además demuestran las características farmacológicas de los enantiomeros, fue reportado por Ángel Guzmán y col. (J. Med. Chem., 29,589-591 (1986)). Estos autores lograron determinar por primera vez la configuración absoluta de los enantiomeros, por lo que fue hasta entonces que se asignó la configuración S activa, correspondiendo con la rotación óptica (-). Asimismo, se reporta en este artículo la separación del diasteroisomero S empleando cinconidina, intermediario mediante el cual resuelven el enantiomero S de la mezcla racémica. Los autores determinan que el enantiomero S es el que básicamente posee la actividad analgésica, siendo casi el doble que el de la forma racémica. Además determinan que el isómero S es alrededor de 60 veces más potente que el isómero R en pruebas antiinflamatorias (en edemas generadas con carragenina) y casi 230 veces más activo como analgésico (mediante la respuesta constrictora abdominal (RCA) producida por fenilquinona en ratón). Los autores D.A. Handley y col. (J. Clin. Pharmacol. 38, 25S-35S (1998)) determinan que la forma R es 100 veces menos activa que la forma S para actuar sobre los dos subtipos COX y que en modelos experimentales de analgesia (respuesta constrictora abdominal (RCA) producida por fenilquinona en ratón) el S ketorolaco exhibe alrededor de 10 veces mayor actividad que el enantiomero R. Otro reporte por Y. Santos y col. (J. Vet. Pharmacol. Therap. 24, 443-446 (2001) determinan que la forma S muestra actividad analgésica 230 veces superior a la forma R (determinada por respuesta constrictora abdominal (RCA) producida por fenilquinona en ratón). En Tetrahedron Asymmetry 12, 1865 - 1869 (2001 ) los autores Y.H. Kim y colaboradores reportan por primera vez la resolución del ketorolaco por medios enzimáticos, usando para la interesterificación lipasa B de Candida antartica.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los aspectos precedentes y muchas de las ventajas relacionadas con esta invención serán más fácilmente apreciadas si las mismas llegan a ser mejor entendidas por referencia a las siguientes descripciones cuando son tomadas en conjunción con las figuras acompañantes.

FIGURA 1. ESPECTRO DE INFRARROJO DEL S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA, CUYOS PICOS DE ABSORCIÓN CORRESPONDEN CON LA ESTRUCTURA DEL COMPUESTO.

FIGURA 2. ESPECTRO DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE H+ DE S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA, CUYOS DESPLAZAMIENTOS EN PARTES POR MILLÓN (PPM) CORRESPONDEN CON LA ESTRUCTURA DE LA SAL.

FIGURA 3. ESPECTRO DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE 13C DE S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA, CUYOS DESPLAZAMIENTOS EN PPM CORRESPONDEN CON LA ESTRUCTURA DE LA SAL.

FIGURA 4. ESPECTRO DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE 13C DE SÓLIDOS DE S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA, CUYOS DESPLAZAMIENTOS DIFERENTES AL DE LOS PRECURSORES DEMUESTRA QUE SE FORMÓ EFECTIVAMENTE LA SAL FIGURA 5. ESPECTRO DE MASAS FAB" DE S-KETOROLACONATO TROMETAMINA CON UN IÓN MOLECULAR DE 254 M/Z, QUE INDICA LA PRESENCIA EN EL COMPUESTO ANALIZADO DEL ANION KETOROLACONATO.

FIGURA 6. ESPECTRO DE MASAS FAB+ DE S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA CON UN IÓN MOLECULAR DE 122 M/Z, QUE INDICA LA PRESENCIA EN EL COMPUESTO ANALIZADO DEL CATIÓN TROMETAMINA.

FIGURA 7. TERMOGRAMA, POR CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO, DE S-KETOROLACONATO DE TROMETAMINA Y QUE REFLEJA LA PUREZA DEL COMPUESTO OBTENIDO AL MOSTRAR SOLO UNA ENDOTERMA EN 151°C DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN ! El propósito de la presente invención es la obtención de un medicamento analgésico, con base en la sal S-5-benzoil-1 ,2-dihidro-3H-pirrolo[1 ,2-a] pirrol-1 -carboxilato de tris(hidroximetil)aminometano o basándose en la nomenclatura química para contraiones de las sales se podría denominar con el nombre genérico S-Ketorolaconato de Trometamina, más eficaz y con menores efectos secundarios que los de la sal racémica, actualmente disponible en el mercado. Para esto se siguieron dos estrategias complementarias, primero separar el enantiomero inactivo y mejorar las características fisicoquímicas del principio activo, haciendo la sal para facilitar su absorción y segundo el mejoramiento de la composición farmacéutica (galénica), jpara favorecer una rápida desintegración y por lo tanto la pronta disolución del fármaco en el medio gástrico, facilitando la absorción en el tracto gastrointestinal superior.

El diseño de las moléculas contempla, primero la resolución de ' los enantiomeros en sus formas S y R y posterior reacción de la forma S ' con Trometamina para formar la sal. El proceso para la obtención de S-Ketorolaco fue a partir de la forma racémica de Ketorolaco, que está disponible de manera comercial, la cual se resuelve haciéndola reaccionar con diversos reactivos. En la literatura se ha sugerido el uso de cinconidina, sin embargo este reactivo es muy caro y no, es costeable a nivel industrial. En el actual proceso hemos desarrollado el uso de la N- i octil D-glucamina, con la cual se obtuvo buenos rendimientos, superiores a los usados con otros reactivos empleados previamente para esta resolución. Los rendimientos son mayores a 45 %, y el exceso enantiomerico es de alrededor de 98 %. Una vez aislado el enantiomero S, se hace reaccionar con la Trometamina, para obtener la sal: S-Ketorolaconato de Trometamina. La elucidación de la estructura se realizó a través; de TF-Infrarrojo (Figura 1 ), por Resonancia Magnética Nuclear de Hidrógeno (Figura d), por Resonancia Magnética Nuclear de 13C en medio líquido (Figura 3), por Resonancia Magnética Nuclear de C13 de sólidos (Figura 4), por Espectrometría de Masas FÁB" (Figura 5), por Espectrometría de Masas FAB+ ( Figura 6), por Calorimetría Diferencial de Barrido (Figura 7) y cuyos resultados evidencian el logro de la resolución enatiomérica y la síntesis de la sal. Por cromatografía de líquidos de alta presión se determinó la valoración y las sustancias relacionadas, indicando que el perfil de impurezas cumple con la regulación sanitaria internacional.

La solubilidad en medio acuoso, para la sal (R/S) Ketorolaconato de Trometamina es de 1.66 g/ml. Siendo la velocidad de disolución intrínseca para la sal (R/S) Ketorolaconato de Trometamina de 0.06 miligramos por segundo. Mientras que para la sal S-Ketorolaconato de Trometamina la solubilidad es de 3.10 g/ml y la velocidad de disolución intrínseca de 0.14 mg/segundo. Estas propiedades fisicoquímicas le otorgan grandes ventajas sobre la sal comercial, primero que la mayor solubilidad y la más rápida velocidad de disolución intrínseca de la nueva sal facilitarán una mayor absorción del fármaco (Edgard H. Kems & L¡ Di, Drug-líke Properties, Concepts, Structure Design and Methods, from ADME to Toxicity Optimizaron, Academia Press/Elsevier 2008). Segundo, el que solo esté constituido por el enantiomero activo S Ketorolaco que es cerca de 75 veces más potente que la forma R y lo doble que la sal racémica (ver referencia en la sección de antecedentes). Entonces, la sal S Ketorolaconato de Trometamina tendrá efectos analgésicos más eficaces e inmediatos, ya que con la sal comercial se logran hasta media hora después de ingerir el medicamento, mientras que el paciente presenta dolores intensos.

En humanos in vivo hay una racemización cercana al 6.5 % (E. Mroszczak y col., Chiral Kinetics and Dynamics of Ketorolac, J. Clin. Pharmacol. 36, 521-539 (1996)) lo cual una vez separados los enantiomeros S y R, se garantiza la prevalencia de la forma activa en el metabolismo. Este es un logro importante, ya que actualmente se reportan efectos secundarios para la sal comercial, como son úlcera gastroduodenal con hemorragia digestiva y perforación gastrointestinal, efectos renales graves, reacciones anafilácticas o anafilactoides, efectos hematológicos (inhibe la agregación plaquetaria, disminuye la concentración de tromboxano y prolonga el tiempo de sangrado).

Es entonces posible adoptar cualquiera de dos estrategias para disminuir los efectos graves que presenta la forma racémica. Primera disminuir la dosis, ya que el isómero S es casi 230 veces más activo como analgésico que la forma R (ver en la sección de antecedentes la referencia), por lo que con la mitad del activo no se disminuirá su potencia analgésica. La otra estrategia posible, es utilizar las mismas dosis de la sal comercial racémica de tabletas de 10 mg o de tabletas sublinguales de 30 mg, pero que tendrán una potencia analgésica de casi 230 veces, si es que nos basamos en datos de la literatura descritos en la sección de antecedentes de esta invención. En cualquier caso, los efectos secundarios atribuibles al enantiomero inactivo R Ketorolaco ya no se manifestarán durante el uso del nuevo medicamento, propósito de la presente invención.

Por consiguiente, el incremento de la eficacia, permite una sensible disminución en la dosis empleada y la minimización de los efectos secundarios, por lo que el nuevo medicamento impactará a la medicina y por lo tanto a la ciencia, evitando tener que usar para dolores intensos a medicamentos que son regulados, como es la morfina y por lo tanto muchas veces inaccesible en situaciones de emergencia, como son: para enfermos terminales con cáncer, dolores postoperatorios, accidentes traumáticos y/o con heridas expuestas. Con esta base se puede concluir que la nueva sal y por consiguiente el nuevo medicamento presenta ventajas importantes siendo 230 veces superior en eficacia (analgesia) y con menores efectos secundarios, que el producto actualmente disponible en el mercado.

Esta estrategia de sintetizar nuevas sales con el isómero S puede extenderse a otras sales farmacéuticamente aceptables como son las sales metálicas de aluminio, litio, magnesio, zinc, entre otras o las sales orgánicas, como son las sales de procaina, colina, N metilglucamina (meglumina), cloroprocaina, lisina, N, N-dibenciletilendiamina, dietanolamina, entre otras.

En algunos casos, el tratamiento del dolor puede mejorarse al través de combinaciones con otros principios activos, que los hacen útil en dolores que requieren atacarse en diferentes dianas. Por ejemplo, el caso de neuropatías diabéticas u otras neuropatías en que el complemento con otros analgésicos, que actúen sobre otros receptores, complementan la acción analgésica. Así se tiene el caso de Tramadol, el cual es un . agonista débil del receptor µ-opioide. Además parte de sus efectos analgésicos se producen por inhibición de la captación de noradrenalina y serotonina. Este principio activo tiene la misma eficacia que la morfina o la meperidina para el caso de dolor leve o moderado, no obstante para el dolor crónico o muy fuerte es menos eficaz (Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12 edition, Me Graw Hill L Brunton, B. Chabner y B. Knollmann Editores, 2012). Si este efecto del Tramadol se combina con la de inhibición de las ciclooxigenasas II del S-Ketorolaco, este efecto potencia la acción inhibitoria del Tramadol sobre la transmisión sináptica del acido amino butírico (GABA). Esto implica un efecto sinérgico entre Tramadol y Ketorolaco. La interacción entre ambos analgésicos permite una respuesta más rápida y un grado mucho mayor de respuesta antinociceptiva, siendo más de 135 % superior a la suma de las respuestas de cada uno de los componentes. Su efecto se prolonga por tiempos más largos, mostrando una eficacia global mayor a la de sus componentes. En experimentos Farmacocinéticos con borregos se observó que existe un desaparición muy rápida de las concentraciones de Ketorolaco en plasma (de ambos enantiomeros R y S), por lo cual se concluyó que el Ketorolaco no debe ser usado como la única terapia analgésica, sino solo administrada profilácticamente antes de cirugía o post-operatoria, y que esto disminuye los requerimientos opioides, aunque estos deben ser imprescindibles (Y. Santos y col., J. Vet. Pharmacol. Therap. 24, 443-446 2001 ). Con esta base, en la presente invención se desarrollaron diferentes composiciones farmacéuticas usando como principios activos el S-Ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptable combinado con Tramadol o con una de süs sales farmacéuticamente aceptable. Las presentaciones que se desarrollaron fueron orales como son comprimidos de liberación inmediata o de liberación prolongada, sublingual o masticable, capsulas, así como geles, pomadas, ungüentos, i 11 ; suspensiones, soluciones, por vía inyectable intramuscular e intravenosa, o por vía parenteral, entre las cuales se muestran algunos ejemplos a continuación para ilustrar esta invención. Entre las sales farmacéuticamente aceptables del S-Ketorolaco se tienen la de aluminio, litio, magnesio, zinc, procaina, colina, N-metilglucamina, cloroprocaina, lisina, N,N- dibenciletilendiamina o dietanolamina.. En el caso del S-Ketorolaco se prefiere la sal con Trometamina y en el caso de Tramadol se tienen las sales de sulfato, de clorhidrato, de bromhidrato prefiere la sal de clorhidrato; con aspártico, con isoleucina, con alanina, con valina, con asparagina, con treonina; con leucina, con lisina, aunque se prefiere la sal de clorhidrato. i Otro caso de combinación útil y ventajosa de S-Ketorolaco es con Gabapentina, la cual es prescrita en el tratamiento del dolor neuropático. Si bien la Gabapentina ¡está relacionada estructuralmente con la neurotransmisión del GABA, no obstante se ha encontrado que su mecanismo de acción es diferente al de otros compuestos que intervienen en la sinapsis de GABA. Además el sitio de recepción y receptor no se ha aun identificado. No obstante la interacción con un inhibidor de las ciclooxigenasas como el S-Ketorolaco potencia la acción analgésica del la Gabapentina, posiblemente al actuar sobre dos receptores interdependientes que intervienen en ; la neurotransmisión del GABA. Con esta base, se desarrollaron varias composiciones farmacéuticas de la combinación Gabapentina con la sal propósito de la presente invención S-Ketorolaconato de Trometamina. Dichas composiciones farmacéuticas $on para ser suministradas por vía oral como comprimidos de liberación inmediata y i liberación prolongada, comprimidos sublinguales, masticables y capsulas Como tópicos, liquidas como soluciones o suspensiones, por vía inyectable intramuscular e intravenosa, por vía parenteral, parches y otras. En los ejemplos siguientes ¡se describirá algunos de los desarrollos farmacéuticos para ilustrar las presentes invenciones.

Otras dos combinaciones que aprovechan la interacción y posible acción sinergética del S-Ketorolaconato de Trometamina con principios activos con actividad I en Neuropatía Diabética fueron con los principios activos Pregabalina y con Duloxetina. En ambos casos se potencian las actividades de cada principio activo S-Ketorolaco con Pregabalina y S-Ketorolaco con Duloxetina, lográndose analgesias más eficaces y de mayor duración. Asimismo se incrementa la resistencia al dolor por parte del paciente y en su estado de ánimo, lo cual significa una mayor calidad de! vida. Para cada una de estas combinaciones se realizaron diferentes composiciones farmacéuticas tanto orales como liquidas, tópicas, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral En los ejemplos siguientes se describirán algunas de ellas para ilustrar las presentes invenciones. ¡ A continuación se describe la síntesis de la sal S-5-benzoil-2,3-dihidrp-1 H-pirrolizina-1- carboxilato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol o nombre genérico S-Ketorolaconato de Trometamina. Además, se describen como ejemplos algunas de las composiciones farmacéuticas que se formularon, sin embargo los propósitos de la invención se extienden mas allá, considerando que con esta idea el conocedor del estado del arte puede hacer modificaciones que no son originales y|que solo implican variaciones sobre esta propuesta, por lo que la patente no está limitada a estos ejemplos.

EJEMPLOS í . i Ejemplo 1. Método de Síntesis del S-Ketorolaconato de Trometamina ¡ En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5000 mi provisto con condensador y termómetro se mezclaron con agitación 200g (0.783 mol) de S- Ketorolaco, 1200 mi de Etanol-96% y 229.87g de N-Octil-D glucamina(NOG) (0,783 mol), se calentó lentamente a reflujo entre 74° y 75° C (aprox. 1 .5 h) y se mantuvo por 15 min. La solución se enfrió a 38° C en aproximadamente 2 h y se sembró con 0.4 g de S-Ketorolaco NOG se siguió enfriando hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 h, se filtró con vacío y el sólido se lavó con 300 mi de etanol-96% frío entre 0° y - 5°C, se secó con vacío a 45°-48°C/4 horas. Se obtuvieron 139.7 g de la sal de S-Ketorolaco N-Octil-D glucamina para un rendimiento del 65 %.

En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5000 mi, se pusieron 158.9 g (0.2896 mol) de S-Ketorolaco NOG y 1590 mi de agua, la suspensión se agitó magnéticamente a temperatura ambiente, se adicionaron poco a poco 144.8 mi (0.724 moles) de HCI 5N y se continuo agitando por 1 h. La suspensión se filtró con vacío, se lavó con 3000 mi de agua hasta pH 6-7, se secó con vacío a temperatura ambiente por 1 h, y entre 50 - 55° C por 3 h. Se obtuvieron 69 g de S-Ketorolaco, que se recristalizaron, disolviendo el sólido en 1400 mi de acetato de etilo caliente, que se puso a ebullición por 15 minutos, se enfrió lentamente a temperatura ambiente en aproximadamente 1.5 h, a los 55°C se sembró con S-Ketorolaco (exceso enantiomerico (ee) > 98%). La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente y se enfrió con hielo de agua (0° - 5°C) por 2 h, se filtró con vacío, el sólido se lavó con 60 mi de hexano, se secó con vacío por 3 h/48° - 50°C, para dar 50.8 g (68.7%) de S-Ketorolaco. con un ee promedio de 98. 5 %.

En un matraz Erlenmeyer se pusieron 30 g (0.1 18 mol) de S-Ketorolaconato se suspendieron en 150 mi de metanol, se adicionaron 14.2 g (0.1 17 mol) de Trometamina se agitó y calentó a 40°C por 1 h, dando una solución que se filtró para eliminar cualquier sólido, se concentró con vacío hasta dejar aproximadamente 25 % del metanol, se adicionaron 50 mi de acetato de etilo, se enfrió a temperatura ambiente por 2 h y entre 0°C y 5°C por 1 h, se filtró y lavó con una solución de acetato de etilo-metanol (4:1 ). El sólido se secó con vacío a 55°C por 2 h, se obtuvieron 35.4 g (80%) de un sólido blanco que corresponde a la sal S-Ketorolaconato de Trometamina.

Ejemplo 2. Composición Farmacéutica de S-Ketorolaconato de Trometamina 10mg Tableta de liberación inmediata.

FORMULA.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

Tamizar por malla No.40 S-Ketorolaconato de Trometamina, Hidroxipropil celulosa y 30% de celulosa microcristalina y mezclar durante 5 minutos, adicionar la cantidad restante de celulosa microcristalina previamente tamizada por malla No. 20 y mezclar durante 5 minutos, adicionar el Manitol previamente tamizado por malla No. 20 y el Estearato de magnesio y mezclar. La mezcla final se comprime con una tableteadora rotativa considerando un peso de la tableta de 150 mg un rango de dureza de 6-12 kilogramos fuerza (kf). Se aplica un recubrimiento a las tabletas de color rosa. Se dispersa el Opadry II Rosa en agua purificada durante 40 minutos. Las tabletas se recubren en un bombo de recubrimiento a una temperatura del aire de entrada de 65°C-70°C y una temperatura de producto de 35-40°C y una presión de aspersión de 1.5-2.2 bar. Se dejan secar las tabletas recubiertas durante 5 minutos a 60°C.

! Ejemplo 3. Composición Farmacéutica de (S)-Ketorolaconato de Trometamina 30 mg comprimido sublingual FORMULA.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

Tamizar por malla No. 30 S-Ketorolaconato de Trometamina con Sorbitol microgranulado y carboximetilcelulosa de sodio y mezclar durante 10 minutos, adicionar a la mezcla, la Lactosa, la celulosa micronizada, sacarina sódica, Polivinilpirrolidona, Dióxido de silicio y sabor limón, previamente tamizado por malla No. 30. Mezclar la mezcla por 10 minutos, adicionar el estearato de magnesio previamente tamizado por malla No.30 y mezclar durante 3 minutos. La mezcla final se comprime, en una tableteadora rotativa, a un peso de la tableta de 120 mg.

Ejemplo 4. Composición Farmacéutica de (S)-Ketorolaconato de Trometamina 30 mg Solución inyectable FORMULA *Cantidad suficiente para (csp.) DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

En un contenedor de capacidad adecuada adicionar el agua inyectable y disolver con agitación continua el Hidróxido de sodio, adicionar S (-) Ketorolaco de trometamina y agitar hasta disolución total del principio activo, adicionar el Cloruro de sodio y agitar hasta disolver por completo, a continuación adicionar el alcohol y agitar para encontrar una solución homogénea, realizar el aforo con agua inyectable, una vez concluida la fabricación realizar la esterilización terminal con filtro de membrana de 0.22 mieras, realizar el llenado del producto en ampolletas de vidrio tipo I de borosilicato de color ámbar (previamente lavadas con agua purificada y esterilizadas por calor seco) el volumen de llenado deberá ser de 1.0 mL ± 0.1 mL.

Ejemplo 5. Composición Farmacéutica de (S)-Ketorolaconato de Trometamina 30 I rng.

Tableta de liberación prolongada ! DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

Adicionar al mezclador S-Ketorolaconato de Trometamina, Hidroxipropilmetilcelulosa K15M, Fosfato dicalcico y mezclar. Se realiza el proceso de humectación con la pasta de almidón preparada con agua purificada al 6% en sólidos (peso/peso), adicionar; la pasta de almidón gradualmente a la mezcla del principio activo con un amasado continuo para asegurar una masa homogénea. La masa fue granulada pasándola1 a través de malla No. 14. Los gránulos se secaron a 50°C y el granulado seco fue lubricado con talco (4%) y estearato de magnesio (2%). La mezcla final se comprimió con una tableteadora rotativa. Cada tableta contienen 30 mg de S(-) Ketorolaconato l de Trometamina. ; Ejemplo 6. Combinación de S-Ketorolaconato de Trometamina con Clorhidrato de Tramadol, 10mg/25mg. Tableta de Desintegración Oral (ODT) FORMULA.

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

'; Para la obtención del granulado, se mezclan durante 5 minutos los materiales de la fórmula antes descrita con excepción del estearato de magnesio, al termino del mezclado se tamiza el polvo por malla No. 30 y se mezcla nuevamente durante 15min, se adiciona el estearato de magnesio previamente tamizado por malla No.30 y jse mezcla durante 5 minutos. La mezcla final se comprime con una tableteadora rotativa considerando un peso de la tableta de 220 mg un rango de dureza de 6-10 kilogramos fuerza. ; Ejemplo 7. Combinación S-Ketorolaconato de Trometamina con Gabapentina Tabletas de liberación inmediata. Varias proporciones.

FORMULA Tabletas 10mg/300mg DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN: con las relaciones Ketorolaconato/ Gabapentina: 10 mg/400 mg y 10 mg/300 mg Tabletas Al inicio del proceso de fabricación es necesario disgregar cualquier material aglomerado para garantizar el buen flujo de los polvos en el granulador de lecho fluido, por tal razón se tamiza por malla No. 30 el Ketorolaconato de Trometamina y Gabapentina, se adiciona al equipo. Por separado se prepara la solución aglutinante o de recubrimiento conteniendo 7.5% de Hidroxipropllcelulosa en alcohol, para dicha preparación se adiciona el alcohol en un contenedor de capacidad adecuada y con agitación continua se adiciona lentamente la Hidroxiprolilcelulosa cuidando de no formar agregados del polímero, agitar durante 60 minutos o hasta la disolución total de la Hidroxipropllcelulosa. Se inicia el proceso de granulación considerando !as siguientes condiciones.

La condición inicial del volumen de aire para el proceso es de 100 cfm y el Ketorolaco y la Gabapentina son fluidizados. Cuando la temperatura del producto se encuentra entre 25°C y 28°C, se aplica la solución aglutinante. Esta solución es aplicada a través de una pistola de aspersión neumática que se encuentra en la cámara de expansión del equipo de lecho fluido. Las partículas de los activos fluidizados son recubiertos con la solución aglutinante. Durante la aspersión el volumen de aire de proceso es incrementado hasta que la temperatura del producto es estabilizado entre 12°C y 25°C. Una vez que toda la solución aglutinante es aplicada, el volumen de aire de proceso deberá ser de 150 cfm y la temperatura cerca de 35°C, secar las partículas recubiertasa dicha condición. El proceso de secado es completado cuando la prueba de perdida por secado no es mayor que 0.75%.

El granulado obtenido o bien las partículas recubiertas por aspersión son tamizadas por malla No. 20. El granulado tamizado es mezclado en un mezclador en "V" con crospovidona y estearato de calcio para obtener un mezclado final. La mezcla final se comprime con una tableteadora rotativa considerando un rango de dureza de 10-25 kilogramos fuerza.

Ejemplo 8. Combinación S-Ketorolaconato de Trometamina con Pregabalina Capsulas de liberación inmediata. Varias proporciones.

FORMULA: 10 m /300 m FORMULA: 10 mg/75 mg DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN. Con las relaciones Ketorolaco/Pregabalina: 10 mg/300 mg, 0 mg/150 mg, 10 mg/75 mg. Capsulas.

Al inicio del proceso de fabricación es necesario disgregar cualquier material aglomerado, para garantizar una mezcla homogénea, por tal razón se tami por malla No. 30 S-Ketorolaconato de trometamina, Pregabalina y almidón pregelatinizado, se adiciona los polvos tamizados al mezclador en "V" y se mezcla durante 15 minutos, se adiciona al mezclador en "V" el talco (tamizado de forma previa por malla No. 30) y se da un tiempo de mezclado de 5 minutos. La mezcla final se utiliza para realizar el proceso de llenado en cápsula del No. 0, 2, 4 conforme a la cantidad de mezcla (410, 210 y 0 mg) de acuerdo a la dosis de los activos.

Ejemplo 9. Combinación S-Ketorolaconato de Trometamina con Clorhidrato de Duloxetina Tabletas de liberación inmediata. Varias proporciones.

FORMULA. 10m /60m FORMULA. 10mg/30mg DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN con las relaciones j Ketorolaconato/ Duloxetina: 10 mg/60 mg y 10 mg/30 mg. , El S-Ketorolaconato de Trometamina, el Clorhidrato de Duloxetina, el almidón, la celulosa microcristalina, se tamizan por malla No. 40 y se adicionan al mezclador para realizar el proceso de granulación vía húmeda, dichos materiales se mezclan durante 5 minutos. Por separado se prepara la solución aglutinante con agua purificada al 10% en sólidos (peso/peso), en un contenedor de capacidad adecuada conteniendo agua purificada, adicionar de forma lenta y con agitación continua ! la polividona y mantener la agitación durante 60 minutos o hasta la disolución total del polímero. Se realiza el proceso de granulación adicionando la solución aglutinante al mezclador que contiene la mezcla de polvos de los activos, se mezcla durante ¡15 minutos, se granula la mezcla húmeda a través de malla No. 14, se secan los granulos obtenidos a 50°C y se pasan a través de malla No 18. Tamizar por malla No. 60 almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio y talco, adicionar al granulado seco y realizar el mezclado final, dicha mezcla se comprime con una tableteadóra rotativa a un peso de 160 mg y 85 mg conforme a la dosis de los activos en ¡ el granulado. : ; ;' :

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiendo descrito la presente invención se considera que esta cumple con el requerimiento de ser una innovación, por lo que se reivindica lo siguiente.

1. El nuevo compuesto químico S (-)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-1- carboxilato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol o S (-) 5-benzoil÷1 ,2- dihidro-3H-pirrolo[1 ,2-a]pirrol-1 -carboxílato de tris(hidroximetil)aminometaho o nombre genérico S-Ketorolaconato de Trometamina.

2. Conforme a la clausula 1 , la sal S(-)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-1- carboxilato de 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol ó S-5-benzoil-1 ,2- dihidro-3H-pirrolo[1 ,2-a]pirrol-1-carboxílato de tris(hidroximetil)aminometano caracterizado por las siguientes determinaciones espectroscópicas: y fisicoquímicas: ] a) Un espectro de TF-infrarrojo con picos de absorción principales en: 1610, 1592, 1553 cm-1. , b) Un espectro de Resonancia Magnética Nuclear de H+ con desplazamientos en partes por millón (ppm) en: 8TMSD20 2.67 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 3.75 (s, 6H), 3.84 (t, 1 H, 7.6 Hz), 4.06-4.13 (m, 1 H), 4.32-4:40 (m, 1 H), 6.06 (d, 1 H, 4.2 Hz), 6.67 (d, 1 H, 4.2 Hz), 7.37 (t, 2H, 7,45), 7.47-7.56 (m, 3H). ¡ c) Un espectro de Resonancia magnética Nuclear de 13C en medio líquido, con desplazamientos en partes por millón (ppm) en: 6TMSD2° 34.76, 48.55, 50.52, 62.22, 64.20, 106.61 , 128.71 , 130.91 , 131.05, 131,54, 134.64, 141.13, 151.55, 182.45, 188.94. d) Un espectro de Resonancia magnética Nuclear de 13C en medio sólido, con desplazamientos en partes por millón (ppm) localizadas en: 29.63, 44.85, 47.44, 61.91 , 107.30, 128.98, 141.1 1 , 147.30, 150.14, 152.72, 180.59, 184.98, 187.30. e) Un espectro de masas obtenido por la técnica de FAB", con un ión molecular de 254 m/z f) Un espectro de masas obtenido por la técnica de FAB+, con un ión molecular de 122 m/z. g) Un termograma obtenido por Calorimetría Diferencial de Barrido, con una endoterma en el inicio del punto de fusión en: 151 °C h) Una rotación óptica específica de [O]D -214° (c=1 , MeOH)

Conforme a las clausulas 1 y 2, un proceso para la fabricación de S-Ketorolaconato de Trometamina consistente en: resolución del Ketoroláco racémico, por reacción con la N-Octil-D-Glucamina (NOG), para obtener la sal S-Ketorolaconato NOG en forma sólida, la cual por tratamiento ácido se rompe, para obtener S-Ketorolaco el cual se hace reaccionar con Trometamina como contraión para obtener la sal S(-)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-1 -acido carboxilato de 2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanediol o S(-)-5-benzoil-1 ,2-dihidro-3H-pirrolo[1 ,2-a]pirrol-1 -carboxilato de tris(hidroximetil)aminometano.

Conforme a las clausulas 1 ,2 y 3, las sales del enantiomero activo S Ketoroláco en las que el contraión es aluminio, litio, magnesio, zinc, procaina, colina, N-metilglucamina, cloroprocaina, lisina, N,N- dibenciletilendiamina o dietanolamina.

Conforme a las clausulas 1 ,2 y 3, composiciones farmacéuticas en diversas presentaciones como son: oral sólida como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, en capsulas, en forma líquida en suspensión o en solución, en gel, como pomada, en ungüento, en parche, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral teniendo como principio activo la sal S-Ketorolaconato de Trometamina

Conforme a las clausulas 1 ,2 y 3, composiciones farmacéuticas en diversas presentaciones como son: oral sólida como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, en capsulas, en forma líquida en suspensión o en solución, en gel, como pomada, en ungüento, en parche, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral, teniendo como principios activos la combinación de S-Ketorolaconato de Trometamina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable con el analgésico µ-opioide Clorhidrato de Tramadol o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Conforme a las clausulas 1 ,2 y 3, composiciones farmacéuticas en diversas presentaciones como son: oral sólida como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, en capsulas en forma líquida o en suspensión o en solución, en gel, como pomada, en ungüento, en parche, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral, teniendo como principios activos la combinación de S-Ketorolaconato de Trometamina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable y Gabapentina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Conforme a las clausulas 1 ,2 y 3, composición farmacéutica en diversas presentaciones como son: oral sólida como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, en capsulas, en forma líquida en suspensión o en solución, en gel, como pomada, en ungüento, en parche, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral, teniendo como principios activos la combinación de S-Ketorolaconato de Trometamina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable y Pregabalina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable.

9. Conforme a las clausulas 1 , 2 y 3, composiciones farmacéuticas en diversas presentaciones como son: orales sólidas como comprimidos de liberación inmediata, comprimidos de liberación prolongada, capsulas, en forma liquida en suspensión o en solución, en gel, como pomada, en ungüento, en parche, por vía inyectable intramuscular e intravenosa o por vía parenteral, teniendo como principios activos la combinación de S-Ketorolaconato de Trometamina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable combinada con Duloxetina o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptable.

10. Conforme a las clausulas 4, 5, 6, 7 y 8, el uso de las composiciones farmacéuticas, en neuropatías, cáncer, dolores postoperatorios y otros casos de dolor intenso o crónico.