EA022016B1 - Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты - Google Patents

Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA022016B1
EA022016B1 EA201300601A EA201300601A EA022016B1 EA 022016 B1 EA022016 B1 EA 022016B1 EA 201300601 A EA201300601 A EA 201300601A EA 201300601 A EA201300601 A EA 201300601A EA 022016 B1 EA022016 B1 EA 022016B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
multicomponent crystal
flupirtine
pharmaceutical preparation
pyridin
Prior art date
Application number
EA201300601A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300601A1 (ru
Inventor
Кристоф Мартин Хук
Азал Квадан
Бернд Терхааг
Original Assignee
Тева Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Гмбх filed Critical Тева Гмбх
Publication of EA201300601A1 publication Critical patent/EA201300601A1/ru
Publication of EA022016B1 publication Critical patent/EA022016B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам, их изготовлению, а также их применению для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, путем одновременного воздействия как на боли, вызванные напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, так и на боли, обусловленные воспалительными процессами. Новые многокомпонентные кристаллы содержат в качестве единственной комбинации действующих веществ этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртин) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусную кислоту (диклофенак) и изготавливаются путем растворения обоих компонентов в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1 в инертном органическом растворителе и последующей кристаллизации комплексного соединения.

Description

Представленное изобретение относится к новым многокомпонентным кристаллам из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты, их изготовлению, а также их применению в фармацевтических препаратах. Соответствующие изобретению многокомпонентные кристаллы пригодны для лечения болевых состояний, в особенности неясного генеза, благодаря одновременному воздействию на боли, вызываемые напряжением мышц или дегенеративными заболеваниями суставов, а также на боли, обусловленные воспалительными процессами.
Этиловый эфир [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты, известный также как флупиртин, является неопиоидным анальгетиком центрального действия, который свободен от типичных побочных действий природных или синтетических опиоидов, как, например, угнетение дыхания, обтурация, развитие толерантности, физическая или психическая зависимость или угроза неудержимого влечения. Флупиртин представляет собой действующее вещество, способное нормализовать повышенный тонус мышц.
Флупиртин является прототипом нового класса анальгетиков с новыми специфическими и терапевтически значимыми свойствами. При этом механизм действия флупиртина основан не на прямом, а на опосредованном функциональном эффекте антагонистов ΝΜΌΆ-рецептора. Этот механизм приводит к трем различным образам действия: анальгезирующему, снижающему тонус мышц и нейропротекторному. Различные действия флупиртина являются следствием особого молекулярного механизма действия, а именно действия флупиртина как селективного активатора калиевых каналов нейронов (5с1ссОус пеигопа1 ро1а881ит С1аппе1 орепег = δΝΕΡί',Ό) (см., например, КогпйиЬег 1. е! а1. (1999); КогпйиЬег 1. е! а1. (1999а)), которое представляет собой новый принцип обезболивающего лечения.
Вследствие таких многообразных действий флупиртин обладает уникальным и широким фармакологическим спектром действия. Флупиртин пригоден для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, вазомоторные и мигреневые головные боли, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, при дисменорее, зубные боли и артритные боли.
При обычных анальгезирующих дозах можно ожидать лишь незначительного противовоспалительного эффекта флупиртина, поскольку при экспериментах на животных существенное противовоспалительное действие наблюдалось лишь при высоких дозировках (> 30 мг/кг массы тела). Флупиртин эффективен, прежде всего, при лечении и профилактике болей, которые обусловлены в особенности мышечным напряжением, мышечными спазмами и малоподвижностью суставов. Он действует особенно хорошо при лечении болей в спине, причем в конкретном случае не всегда может быть однозначно поставлен четкий дифференциальный диагноз генеза этих вызванных напряжением болей в спине с точки зрения воспалительного и/или невоспалительного характера.
Флупиртина малеат может комбинироваться с различными болеутоляющими средствами, как, например, с морфином (ЕР 0977736), с антагонистами нейрокинина (\РО 2007/128056), с трамадолом (ЕР 1697005) или же с парацетамолом (ЕР 207193).
2-[2-[(2,6-Дихлорфенил)амино]фенил]уксусная кислота (диклофенак) относится к группе нестероидных антиревматических средств (ΝδΆΙΌδ). Они не селективно ингибируют циклооксигеназы (ЦОГ, СОХ) 1 и 2, которые в организме отвечают за образование передающих воспаление простагландинов.
Диклофенак является лекарственным веществом, который в виде соли натрия или калия используется при легкой и средней тяжести болях и воспалениях, например при ревматизме, ушибах, растяжениях и артрозе. По химической классификации он относится к фенилуксусным кислотам. Диклофенак обладает жаропонижающим, анальгезирующим, противовоспалительным и противоревматическим действием.
В противоположность флупиртину с диклофенаком могут быть получены также и комбинированные препараты. Известными товарными знаками являются, например, ЛгбюЮс® (диклофенак и мизопростол), СотЬагеп® (кодеин и диклофенак), Оо1о-№игоЬюп® и №игоГепас® (комбинация диклофенака с витаминами группы В), Р1ес1орагш® (диклофенак и гепарин), №обо1ра§8е® (диклофенак и орфенадрин), ТоЬгаГеп (диклофенак и тобрамицин), Уобатюш (диклофенак и гентамицин). Однако комбинированный лекарственный препарат из диклофенака и селективного активатора калиевых каналов нейронов (δΝΕΡСО) еще не известен.
Одновременное введение флупиртина малеата и различных НПВС (ΝδΆΙΌδ) было рассмотрено в научной публикации (ватаги® ^.; Согбоп, К. Ро§1дгаб Меб 1. 1987, 63 §црр1 3 (29-34)). Уже в небольшой дозе (15 мг/кг, мыши, 35 мг/кг, крысы) флупиртина малеат в комбинации с различными дозировками анальгезирующих НПВС (ΝδΆΙΌδ) усиливал антиноцицептивное (т.е. сдерживающее восприятие боли) действие парацетамола, ацетилсалициловой кислоты и диклофенака.
Синергическая комбинация солей флупиртина с различными нестероидными противовоспалительными средствами описана в патенте ΌΕ 3665538. Здесь было обнаружено, что действие флупиртина малеата неожиданно синергически усиливается комбинацией с определенными нестероидными противовоспалительными средствами, причем одновременно также происходит синергическое усиление действия противовоспалительных веществ. При этом флупиртин используется как малеат, глюконат или гид- 1 022016 рохлорид.
Чисто физическое смешивание отдельных компонентов из солей флупиртина и диклофенака натрия, как описано в патенте ΌΕ 3665538.4, проявляет различную растворимость и разные скорости растворения отдельных компонентов, что не позволяет достичь равномерной абсорбции из желудочнокишечного тракта. Кроме того, в результате неодинаковых форм кристаллов и различных плотностей действующих веществ происходит расслоение смеси. Поэтому от таких смесей не приходится ожидать стабильного состава компонентов с удовлетворительной биологической доступностью.
Путем образования многокомпонентного кристалла из действующего вещества с подходящим вторым действующим веществом создается новое твердое вещество, физические свойства которого значительно отличаются от физических свойств отдельных компонентов. При этом влиянию подвергаются, в частности, такие параметры, как растворимость, скорость растворения, температура плавления, а также форма и размеры частиц.
Патент ЕР 2123626 А1 предлагает сокристалл из дулоксетина с минимум одним сокристаллообразователем, пригодным для обезболивающего лечения. Дулоксетин является действующим веществом из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и применяется, в частности, при лечении депрессий и тревожных расстройств. В качестве сокристалла называется сокристалл из дулоксетина и §-напроксена.
Многокомпонентные кристаллы отличаются от чисто физической смеси двух компонентов также и с точки зрения кристаллографических и спектроскопических свойств. Подходящими методами измерения для определения свойств твердого тела этих новых соединений являются, в частности, рентгеновский структурный анализ кристаллов на порошке (ΧΡΡΌ), ЯМР спектроскопия твердого тела (13ССР/ΜΑδ-ΝΜΚ) или же дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) (Э8С).
Задача представленного изобретения состоит в представлении нового соединения, которое обладает как исключительным анальгезирующим действием селективного активатора калиевых каналов нейронов (§NΕΡСΟ) флупиртина, так и противовоспалительным и анальгезирующим действием диклофенака и легко составляется как твердая фармацевтическая форма препарата, не обнаруживая таких типичных проблем физических смесей, как различная биологическая доступность или расслоение смеси в процессе производства.
К тому же новая форма лекарственного средства должна эффективно действовать как против болей, вызываемых, в частности, напряжением, так и вызываемых воспалительными процессами, так чтобы лечащий врач мог прописывать средство также и при болях неясного генеза и при этом не подвергать пациента дополнительным неприемлемым побочным действиям.
Эта задача решается согласно изобретению новым многокомпонентным кристаллом из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты (диклофенака), в особенности многокомпонентным кристаллом, который в качестве единственной комбинации действующих веществ содержит компоненты этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты (диклофенака).
Под многокомпонентным кристаллом в соответствии с изобретением понимается кристалл, состоящий из нейтральных или из ионных компонентов, причем нейтральные компоненты используются для кристаллизации, но во время кристаллизации многокомпонентного кристалла могут возникать также и ионные компоненты. Таким образом, многокомпонентный кристалл является либо сокристаллом, солью, сольватом либо смешанной формой, содержащей доли как сокристалла, так и солей.
Сокристалл в соответствии с изобретением представляет собой кристаллическую структуру, состоящую из двух или более нейтральных соединений.
В отличие от чисто физической смеси исходных веществ соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл предпочтительно отличается измененными физико-химическими свойствами, которые влияют, например, на растворимость, стойкость, гигроскопичность, применение и таблетируемость, и позволяют его однозначно охарактеризовать.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что путем нагревания раствора флупиртина с раствором диклофенака может быть образован новый многокомпонентный кристалл, сокристалл из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты (диклофенака), который затем кристаллизуется при охлаждении раствора. Это неожиданно, поскольку прежде удавалось получать соли флупиртина среди карбоновых кислот лишь из неразветвленных алкановых (либо алкеновых) карбоновых кислот. Даже с аналогичной по структуре бензойной кислотой не удавалось получить соли или сокристаллы вместе с флупиртином.
В одном из вариантов соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой, измеренной с применением СиКа-излучения и кристалл-монохроматора Иогансона на основе германия с величиной шага 0,00922° в зоне угла дифракции 20=3-80°С, с характерным пиком 2θ=6,1±0,2°.
Преимущественно многокомпонентный кристалл дополнительно отличается дальнейшими харак- 2 022016 терными пиками 2θ=4,9±0,2°, 7,7±0,2° и 19,6±0,2°.
Особенно предпочтительно он дополнительно имеет и другие характерные пики 2θ=11,1±0,2°, 12,3±0,2°, 14,6±0,2°, 20,9±0,2°, 22,5±0,2°, 24,2±0,2° и 24,8±0,2°.
В предпочтительном варианте выполнения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака отличается рентгеновской порошковой дифрактограммой в основном, как показано на фиг. 1.
Далее, соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается дифференциальной сканирующей калориметрической (О8С) термограммой, в основном, как изображено на фиг. 2. Он имеет в диапазоне от 50 до 300°С характерную эндотерму плавления в диапазоне от 100 до 115°С с начальной температурой 96,9±2°С и максимальным пиком при 107,2±3°С.
Кроме того, соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается ИК-спектром (прессованная таблетка из КВт), имеющим характерные пики 3431±1 см1, 3221±1 см1, 2989±1 см1, 1688±1 см1, 1576±1 см1, 1507±1 см1, 1453±1 см1, 1381±1 см1, 1259±1 см'1, 1156±1 см1, 1126±1 см1, 1069±1 см1, 832±1 см1 и 776±1 см1. Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно отличается ИК-спектром, который в основном совпадает с фиг. 3.
Соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака преимущественно составлен из эквимолярных количеств обоих компонентов, причем изобретением охвачены также и незначительные отклонения до 10%, предпочтительно до 5%, особенно предпочтительно до 2% от молярного отношения, если они макроскопически образуют единое соединение. Таким образом, молярное отношение компонентов преимущественно находится в диапазоне 1:0,9-1:1,1, предпочтительно 1:0,95-1:1,05, особо предпочтительно 1:0,98-1:1,02, в высшей степени предпочтительно молярное отношение компонентов составляет 1:1.
Предметом изобретения является также и способ изготовления соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака. Для этого преимущественно флупиртин в базовой форме вместе с диклофенаком погружаются в подходящий инертный органический, предпочтительно апротонный, растворитель, особенно предпочтительно толуол, и растворяются при нагревании, преимущественно до температуры 50-80°С. Затем, после охлаждения раствора до комнатной температуры выкристаллизовывается соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из флупиртина и диклофенака в виде белого мелкокристаллического осадка.
Предметом изобретения является также фармацевтический препарат, содержащий соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл.
Соответствующий изобретению фармацевтический препарат содержит новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически активными веществами. Изготовление лекарственных средств происходит известным образом, причем могут применяться известные, обычные фармацевтические вспомогательные вещества, а также прочие обычные наполнители и разжижители.
Специалистам известен способ определения действенного количества соответствующего изобретению препарата, вводимого в терапевтических и профилактических целях. Для обеспечения как анальгезирующего действия (в частности, путем воздействия на боль мышечного напряжения), так и противовоспалительного действия соответствующего изобретению препарата назначается суточная доза от 50 до 1000 мг, предпочтительно от 200 до 800 мг.
Новый соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из этилового эфира [2-амино6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты благодаря своим физическим свойствам имеет неожиданные свойства применительно к их галеновой переработке в твердые лекарственные формы. Благодаря новому соответствующему изобретению многокомпонентному кристаллу удается избежать обычно имеющихся в чисто физических смесях лекарственно-неактивных составляющих щелочных компонентов (как малеат, гидрохлорид, мезилат и т.п.), а также кислотных компонентов (как натрий или калий), что при твердых оральных формах применения преимущественно ведет к уменьшению вводимой массы и необходимого объема формы лекарственного средства. Единая форма многокомпонентного кристалла к тому же преимущественно предотвращает расслоение смеси компонентов во время переработки и тем самым облегчает их точную дозировку.
Доза лекарства может вводиться, например, 1-5 раз, предпочтительно 1-3 раза, преимущественно 2 раза в день.
Соответствующий изобретению фармацевтический препарат может вводиться различными, известными из фармацевтики и медицины путями, например орально, парентерально, интраперитонеально, внутривенно, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансдермально, подкожно, интраадипозально, внутрисуставно или интратекально. Предпочтительным является оральное введение фармацевтического
-3 022016 препарата.
Пригодные для орального введения твердые формы лекарственного средства включают в себя таблетки, шипучие таблетки, капсулы, капсулы в мягкой оболочке, пилюли, порошки, грануляты, пеллеты и тому подобное.
Высвобождение действующих веществ из соответствующего изобретению фармацевтического препарата может происходить быстро или с задержкой.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей могут использоваться различные употребительные вспомогательные вещества, как, например, производные целлюлозы, производные крахмала, лактоза, маннитол, декстроза, сахароза, карбонат кальция, оксид магния, стеарат магния, тальк, крахмал, желатин, гуммиарабик и тому подобное, или употребительные инертные растворители.
Твердые формы применения включают в себя при необходимости и другие употребительные вспомогательные вещества, как разжижители, связующие вещества, наполнители (например, диоксид кремния, в особенности пористый аморфный диоксид кремния силоид, карбомер, гуаран, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, поливинилпирролидон, а также коповидон), разделительные средства, вещества, придающие скользкость таблеткам, разрыхляющие средства (например, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилкрахмал натрия, карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмал, кроскармеллоза натрия, кросповидон, гуаран, примогель), антиоксиданты, вкусовые вещества, красители, агенты растворения (например, циклодекстрин и производные циклодекстрина) и/или эмульгаторы (например, лецитин, пектин).
Твердые формы применения лекарства могут быть покрыты сахарозой, производным целлюлозы, производным полиакрилата, производным фталата или другими подходящими веществами, или они могут быть обработаны таким образом, чтобы они обладали пролонгированным или замедленным действием, и таким образом, чтобы они непрерывно выделяли определенное количество активно действующего вещества.
Поэтому изобретение охватывает также и фармацевтический препарат, отличающийся полимерной пленочной оболочкой, которая действует как замедляющий компонент и при необходимости содержит разделительные средства, связующие вещества, пигменты или другие фармацевтические вспомогательные вещества. Преимущественно полимерная пленочная оболочка содержит по крайней мере один полимер, в особенности из метакриловой кислоты, метакрилового эфира (как Еибгадй®Ь и/или Еибгадй®8), сополимеризаты из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, сополимеризаты из акриловой кислоты и метакриловой кислоты, а также их эфиров, или их смеси.
Путем растворения или суспензирования могут быть получены также и жидкие составы, пригодные для инфузии или инъекции.
В качестве неводных растворителей могут применяться, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и/или сложные органические эфиры, как этилолеат, примерами масел являются керосин, а также животные, растительные или синтетические масла, например арахисовое масло, касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, масло из зародышей пшеничного зерна, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло или рыбий жир, в особенности масло печени трески.
Путем смешивания с неводными растворителями или маслами получаются вязкие или полутвердые составы, которые особенно хорошо расфасовываются в мягкие капсулы. Эти капсулы, несмотря на относительно высокое содержание действующего вещества от 100 до 800 мг, легко проглатываются благодаря их эластичной оболочке и консистенции содержимого.
Для соответствующего изобретению нового многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака подходящим наполнителем для состава мягких капсул оказалась смесь производных гликоля, например моноэтилового эфира диэтиленгликоля или полиэтиленгликоля, поверхностно-активных веществ, например производных глицерина, а также загустителей, например поливинилпирролидона. Нейтральные агенты растворения (детергенты и поверхностно-активные вещества), как, например, глицериды (также полиоксилглицериды), эфир полиалкиленгликоля каприлокапроил или сложный эфир сахарозы, стабилизируют и гомогенизируют смеси с соответствующими изобретению действующими веществами.
Благодаря низкой полярности соответствующего изобретению нового многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака жидкие и полутвердые составы подходят также и для трансдермального применения, в противоположность смеси компонентов флупиртина малеата и диклофенака натрия. Особенно подходящим в качестве наполнителя для соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака является смесь, включающая в себя один карбомер, один или несколько сложных эфиров кислоты жирного ряда, один полиэтиленгликоль и один или несколько низкомолекулярных спиртов.
Неожиданно после открытого в патенте ΌΕ 19705555 А1 способа путем смешивания действующего вещества с пористым аморфным диоксидом кремния удалось получить гранулят, который без проблем спрессовывается в таблетки с содержанием действующего вещества до 600 мг. Поэтому в одном из вари- 4 022016 антов осуществления изобретения соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака содержится в таблетке, которая преимущественно содержит также фармацевтически приемлемый наполнитель, например аморфный диоксид кремния. Предпочтительно в одной таблетке содержатся 0,5-8 вес.% пористого аморфного диоксида кремния, относительно общего веса таблетки.
Синергическое действие обоих компонентов флупиртина и диклофенака может быть показано на экспериментальной модели при помощи методов, примененных в патенте ΌΕ 3665538. Раскрытые в нем методы приобщаются в качестве ссылки.
Достигнутые при помощи соответствующих изобретению сокристаллов (солей) действия в модели боли и воспаления можно качественно приравнять к тестовым данным патента ΌΕ 3665538. В сочетании с преимуществами состава соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака явно превосходит чисто физическую смесь отдельных компонентов.
Составной частью изобретения является также применение соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла для лечения и профилактики острых и хронических болей, включая невропатические боли, боли в спине, невралгические боли, боли, вызываемые онкологическими заболеваниями, вазомоторные и/или мигреневые головные боли или головные боли напряжения, болевые состояния после операций, после травм, ожогов, термических ожогов, при дисменорее, предупреждение мышечного напряжения, зубной боли и артритных болей, если не исключен воспалительный компонент боли. Предпочтительная длительность применения составляет от 1-2 дней до 6 недель.
Благодаря преимущественному комбинированному действию против боли не воспалительного характера (например, боли, обусловленной мышечным напряжением) и боли воспалительного характера новое действующее вещество может особенно успешно применяться для лечения болей опорнодвигательного аппарата неясного генеза, включая и боли в спине, поскольку здесь, как известно, особенно часто возникают воспалительные процессы и напряжения мышц.
Возможно, например, изготовление таблеток различного размера, например, общей массой примерно 50-800 мг. Они содержат комплексное действующее вещество в вышеназванном количестве и обычные наполнители, и/или разжижители, и/или вспомогательные вещества. Эти таблетки могут быть предусмотрены также и для введения неполных доз. Соответствующим образом могут быть составлены также и другие препараты, например желатиновые капсулы или лекарственные формы замедленного действия.
Для быстрого растворения и лучшей биологической доступности новый соответствующий изобретению многокомпонентный кристалл из действующих веществ флупиртина и диклофенака может также применяться в виде капсул в мягкой оболочке. Действующие вещества здесь гомогенно распределены в мягкой желатиновой матрице, т.е. представляют собой суспензию, растворены полностью или частично. Несмотря на наличие дополнительных ингредиентов, эти капсулы благодаря мягкой оболочке хорошо проглатываются.
Ниже следует более детальное рассмотрение изобретения на основе фигур и примеров осуществления, не ограничивающее его.
При этом фигуры показывают следующее:
фиг. 1 - рентгеновскую порошковую дифрактограмму многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака;
фиг. 2 - сравнение рентгеновских порошковых дифрактограмм диклофенака, флупиртина и многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака;
фиг. 3 - дифференциальную сканирующую калориметрическую (Э8С) термограмму многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака;
фиг. 4 - ИК-спектр соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака;
фиг. 5 - спектр 1Н ЯМР соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака;
фиг. 6 - спектр 13С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из действующих веществ флупиртина и диклофенака.
Примеры осуществления
Пример 1. Изготовление соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6дихлорфенил)амино] фенил]уксусной кислоты.
В атмосфере аргона 12,0 г этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и 11,8 г 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты (диклофенака) были добавлены к 500 мл толуола, смесь была нагрета до 60°С и в течение еще 30 мин выдерживалась при температуре 60°С. После охлаждения до 20°С раствор отстаивался в течение ночи. При этом образовался белый мелкокристаллический осадок. Он был отфильтрован и высушивался в вакууме в течение 12 ч.
- 5 022016
В качестве продукта было получено 15,7 г (66%) белых игольчатых кристаллов. Продукт плавится при температуре от 101 до 103°С.
Структура многокомпонентного кристалла была подтверждена ИК-спектром (фиг. 4) и спектром 1Н ЯМР (ΌΜδΘ-бб, 400 МГц) (фиг. 5).
Пример 2. Анализ многокомпонентного кристалла посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии.
Рентгеновский порошковый дифрактометрический анализ соединения, полученного согласно примеру 1, был произведен при помощи порошкового дифрактометра Ό8 Лбуапее фирмы Вгикег ЛХЗ, спецификации которого вместе с параметрами диагностики приведены в табл. 1.
Таблица 1
Спецификации приборов и параметры диагностики рентгеновской порошковой дифрактометрии
Спецификация приборов
монохроматор Иогансона - монокристалл на основе германия
детектор ПЧД РЗО-ЬупхЕуе Отчет о сборе данных 4° 2Θ
держатель образца держатель образца капилляров с диаметром капилляра 0.5 мм
Параметры диагностики
излучение Си Ка1
генератор 40 кВ, 40 мА
угловой диапазон 3-80° 20
величина шага 0,00922° 20
время измерения 3 сек./шаг
Полученная таким образом рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 1. Сопоставление дифрактограмм многокомпонентного кристалла и использованных для его изготовления компонентов этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты показано на фиг. 2.
Положения сигналов рентгеновской порошковой дифрактограммы для полученного согласно примеру 1 многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака приведены в табл. 2.
Таблица 2
Положения сигналов спектра рентгеновской порошковой дифрактометрии для флупиртина-диклофенака из примера 1
Пример 3. Анализ многокомпонентного кристалла посредством Г)ЗС (О1П'егеп11а1 Зеаишид Са1оте1гу; динамической дифференциальной калориметрии).
Термограмма соединения, полученного согласно примеру 1, была измерена при помощи прибора ΝΕΤΖδΓΗ О8С 204 Р1 РЬошх. Спецификации приведены в табл. 3.
- 6 022016
Таблица 3
Спецификации приборов и параметры диагностики ИЗС (динамической дифференциальной калориметрии)
Спецификация приборов
Датчик т-сенсор
Печь серебряный блок с миниатюрным оболочечным нагревательным элементом
Система охлаждения механическое охлаждение (1п1гасоо1ег)
Держатель образца алюминиевый тигель для проб, диаметр тигля 6 мм
Параметры диагностики
Скорость нагревания 10° С/мин.
Температурный режим 20° С - 300° С
Защитный газ азот
Скорость расхода газа 20 мл/мин.
Масса пробы 7,872 мг
Анализ термограмм был произведен при помощи программы Рго1еи§ (версия 4.8.5) фирмы ΝΕΤΖδΟΗ. Полученная термограмма представлена на фиг. 3.
Пример 4. Анализ многокомпонентного кристалла при помощи 13С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом.
Все спектры были замерены при помощи прибора Ауапее 400 (фирмы ΒΚϋΚΕΚ, КЕе1п§1еДеп) при 13С резонансной частоте 100,62 МГц. При этом пробы вращаются в 4-миллиметровом датчике двойного ядерного резонанса с частотой 10.0 кГц (ша§1е апд1е зршптд, МАЗ, вращение под магическим углом). Для эксперимента с кросс-поляризацией (ег ро1ап/а1юп, СР) был применен импульс 1Н 90° в течение 5.23 мкс и контактный импульс в течение 10 мс. Ширина спектра составила 250 ррт (25252 Гц).
Было аккумулировано 13000 затуханий свободной индукции с периодом 5.0 с. При этом было записано 1600 точек данных и с общим числом пунктов 16384 (/его-йШпд, заполнение нулями) произведено преобразование Фурье.
Химический сдвиг относится к тетраметилсилану (ТМЗ, ЗТМЗ=0.0 ррт). В качестве эталона после каждого эксперимента замерялся адамантан как вторичный, внешний стандарт (Задатап1ап=28.72, 37.77 ррт).
Спектры 13С ЯМР с кросс-поляризацией и вращением под магическим углом многокомпонентного кристалла, а также исходных компонентов этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты показаны на фиг. 6.
Пример 5. Капсулы в мягкой оболочке, содержащие 150 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты.
150 мг соответствующего изобретению многокомпонентного кристалла из флупиртина и диклофенака, изготовленных по примеру 1, при необходимости при небольшом нагревании смешиваются с 300 мг моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 100 мг полиэтиленгликоля и 15 мг поливинилпирролидона и 90 мг лабразола (ЬаЬга8о1®) и расфасовываются в мягкие желатиновые капсулы.

Claims (12)

1. Многокомпонентный кристалл, отличающийся тем, что он состоит из этилового эфира [2-амино6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты (флупиртина) и 2-[2-[(2,6дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты (диклофенака) и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму с характерным пиком 2θ=6,1±0,2°.
2. Многокомпонентный кристалл по п.1, в котором молярное отношение этилового эфира [2-амино6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты находится в диапазоне от 0,9:1,0 до 1,1:1,0.
3. Многокомпонентный кристалл по п.1 или 2, дополнительно отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 2θ=4,9±0,2°, 7,7±0,2° и 19,6±0,2°.
4. Многокомпонентный кристалл по п.3, дополнительно отличающийся рентгеновской порошковой дифрактограммой с характерным пиком 2θ=11,1±0,2°, 12,3±0,2°, 14,6±0,2°, 20,9±0,2°, 22,5±0,2°, 24,2±0,2° и 24,8±0,2°.
5. Многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-4, отличающийся дифференциальной сканирующей калориметрической (ИЗС) термограммой с эндотермой плавления в диапазоне от 100 до 115°С с начальной температурой 96,9±2°С и максимальным пиком при 107,2±3°С.
6. Способ получения многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-5, включающий следующие стадии:
а) растворение этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты в инертном органическом растворителе
- 7 022016 в молярном отношении от 1,0:0,9 до 1,0:1,1;
Ь) кристаллизация комплексного соединения.
7. Фармацевтический препарат для лечения и профилактики боли, включающий в качестве комбинации действующих веществ многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-5.
8. Фармацевтический препарат по п.7 в виде капсулы в мягкой оболочке.
9. Трансдермальный фармацевтический препарат для лечения и профилактики боли, включающий в качестве действующего вещества многокомпонентный кристалл по одному из пп.1-5.
10. Оральный фармацевтический препарат по п.7 или 8 либо трансдермальный фармацевтический препарат по п.9, причем фармацевтический препарат содержит в качестве действующего вещества от 50 до 1000 мг многокомпонентного кристалла по одному из пп.1-5 на каждую единицу вводимого препарата.
11. Способ получения фармацевтического препарата, включающий в себя смешивание комплексного соединения по одному из пп. 1-5 с растворителем на основе гликоля, агентом растворения и средством, придающим вязкость, и введение смеси в мягкую желатиновую капсулу.
12. Способ получения фармацевтического препарата, включающий в себя смешивание комплексного соединения по п.11, где средством, придающим вязкость, является поливинилпирролидон (РУР).
EA201300601A 2010-12-20 2011-12-20 Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты EA022016B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010063612A DE102010063612A1 (de) 2010-12-20 2010-12-20 Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäureethylester und 2-[2-[(2,6-Dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-essigsäure
PCT/EP2011/073441 WO2012084975A1 (de) 2010-12-20 2011-12-20 Neue multikomponentenkristalle aus ([2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäureethylester und 2-[2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-essigsäure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300601A1 EA201300601A1 (ru) 2013-09-30
EA022016B1 true EA022016B1 (ru) 2015-10-30

Family

ID=45463576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300601A EA022016B1 (ru) 2010-12-20 2011-12-20 Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9149468B2 (ru)
EP (2) EP3020705A1 (ru)
CN (1) CN103261162B (ru)
CA (1) CA2821311A1 (ru)
DE (1) DE102010063612A1 (ru)
EA (1) EA022016B1 (ru)
ES (1) ES2563210T3 (ru)
PL (1) PL2655328T3 (ru)
WO (1) WO2012084975A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010063609A1 (de) * 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601195A1 (de) * 1985-01-23 1986-07-24 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Synergistische kombination von flupirtin und nicht-steroidalen antiphlogistika
EP2123626A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
WO2009152142A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Sulfonate salts of flupirtine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE46265T1 (de) * 1985-01-23 1989-09-15 Asta Pharma Ag Synergistische kombination von flupirtin und nicht-steroidalen antiphlogistika.
FI855016A (fi) 1985-06-28 1986-12-29 Degussa Synergistisk kombination av flupirtin och 4-acetamido-fenol.
DE19705555A1 (de) 1997-02-13 1998-08-20 Ulrich Dr Posanski Pharmazeutische Präparate der Thioctsäure zur oralen Anwendung
DE19716984A1 (de) 1997-04-23 1998-10-29 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A
CA2550023C (en) 2003-12-16 2011-04-12 Cnsbio Pty Ltd Treatment of neuropathic pain
US7553858B2 (en) 2003-12-17 2009-06-30 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of flupirtine and tramadol
AU2007247851A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Relevare Aust. Pty Ltd Methods and composition for treatment of inflammatory pain
US8183267B2 (en) * 2008-06-09 2012-05-22 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601195A1 (de) * 1985-01-23 1986-07-24 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Synergistische kombination von flupirtin und nicht-steroidalen antiphlogistika
EP2123626A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
WO2009152142A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Sulfonate salts of flupirtine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAMANTIS W. ET AL.: "ANALGESIC ACTIVITY FOLLOWING COMBINED ORAL ADMINISTRATION OF FLUPIRTINE MALEATE AND PERIPHERALLY ACTING ANALGESICS IN MICE AND RATS", POSTGRADUATE MEDICAL JOURNAL, MCMILLAN PRESS, BASINGSTOKE, GB, Bd. 63, Nr. 3, 1. Januar 1987 (1987-01-01), Seiten 29-34, XP009156527, ISSN: 0032-5473, in der Anmeldung erwähnt das ganze Dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103261162B (zh) 2016-06-15
US9149468B2 (en) 2015-10-06
WO2012084975A1 (de) 2012-06-28
EP2655328A1 (de) 2013-10-30
US20130261157A1 (en) 2013-10-03
EP3020705A1 (de) 2016-05-18
EP2655328B1 (de) 2015-11-18
EA201300601A1 (ru) 2013-09-30
PL2655328T3 (pl) 2016-07-29
ES2563210T3 (es) 2016-03-11
DE102010063612A1 (de) 2012-06-21
CN103261162A (zh) 2013-08-21
CA2821311A1 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2860676T3 (es) Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
CA2961605C (en) Bicyclic compounds
JP2023062189A (ja) 癌を処置する方法
EP3827008A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitors
JP2018515490A (ja) キナーゼを調節する化合物の固体形態
BR112013007113B1 (pt) Sal de oxalato do conjugado naloxol-polietilenoglicol cristalino
US11986453B2 (en) Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative
BR112012013325B1 (pt) Composição farmacêutica e uso
TWI815820B (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
JP2011529859A (ja) プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用
EA022016B1 (ru) Новые многокомпонентные кристаллы из этилового эфира [2-амино-6-(4-фторбензиламино)пиридин-3-ил]карбамидовой кислоты и 2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]уксусной кислоты
EP2475361A1 (en) N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide for use in the treatment of pain and inflammation
US8962847B2 (en) Multicomponent crystals made of ([2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamic acid ethyl ester and an arylpropionic acid
KR102515847B1 (ko) 융합된 트리사이클릭 감마-아미노산 유도체의 조성물 및 이의 제조 방법
TWI797127B (zh) 止痛化合物
EP3907214A1 (en) Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
EA045716B1 (ru) Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление
AU2015203711A1 (en) Niacin mimetics, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU