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D e g u s s a Aktiengesellschaft
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Weissfrauenstraße 9, 6000 Frankfurt/Main Synergistische Kombination
von Flupirtin und nichtsteroidalen Antiphlogistika Flupirtin ist ein Arzneimittelwirkstoff
mit analgetischen Eigenschaften. Sein chemischer Name ist 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(4-fluor-benzylamino) -pyridin mit der folgenden Strukturformel:
Das Flupirtin und dessen Salze mit physiologisch unbedenklichen Säuren besitzen
eine ausgeprägte analgetische Hauptwirkung sowie eine geringe antiphlogistische
Wirkungskomponente. Es wurde nun gefunden, daß die Wirkung des Flupirtins und seiner
Salze überraschenderweise durch Kombination mit nicht-steroidalen Antiphlogistika
synergistisch gesteigert wird, wobei gleichzeitig die Wirkung der Antiphlogistika
ebenfalls eine synergistische Steigerung erfährt. Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen
Kombination potenzieren sich also gegenseitig in ihrer Wirkung.
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Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Arzneimitteln
mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung.
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Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.
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Die in den Patentansprüchen angegebenen Gewichtsmengen beziehungsweise
Gewichtsteile beziehen sich jeweils auf die reinen Wirkstoffe, das heißt nicht auf
Salze dieser Wirkstoffe.
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Die Antiphlogistika, die in Kombination mit dem Flupirtin verwendet
werden, sind nicht-steroidale Antiphlogistika mit ausgeprägter antiphlogistischer
Hauptwirkung und einer geringeren analgetischen Nebenwirkungskomponente.
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Es handelt sich hierbei um Antiphlogistika, deren Wirkung darauf beruht,
daß sie die Bildung von Entzündungsmediatoren (Stoffe, die unter anderem Ödeme auslösen),
insbesondere die Bildung der Cyclooxygenaseprodukte, hemmen. Solche Antiphlogistika
sind Acetylsalicylsäure, Arylessigsäure- beziehungsweise Arylpropionsäure-Derivate
oder Oxicame. Beispielsweise handelt es sich um Essigsäurederivate, die in « -Stellung
einen substituierten aromatischen Rest enthalten. Bei diesem aromatischen Rest handelt
es sich insbesondere um einen Phenylrest, Indolrest, Indanrest, Indenrest, Pyrrolrest,
Thiazolrest, Pyrazolrest, Xanthenrest, Thioxanthenrest oder einen 1,3,4-Trihydro-pyrano/3,4-b/-indolrest.
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Beispiele für solche nicht-steroidale Antiphlogistika sind: Indometacin,
Glucametacin, Sulindac, Zomepirac, Diclofenac, Tolmetin, Amfenac, Fentiazac, Etodolac,
Furofenac, Isofezolac, Isoxepac, Tiopinac, Pirazolac.
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Besonders vorteilhaft ist eine Kombination Flupirtin mit Diclofenac.
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Ebenfalls handelt es sich beispielsweise um Propionsäurederivate,
die in «- oder B-Stellung wiederum einen substituierten aromatischen Rest enthalten,
wobei als aromatischer Rest ein Phenylrest, ein Phenylcarbonylrest, ein Biphenylrest,
Naphthylrest, Indolrest, 3H-3-Oxa-indolrest, Thiophenrest, Carbazol-
rest,
Oxazolrest oder ein Furanrest in Frage kommt.
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Beispiele hierfür sind: Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen, Naproxen,
Benoxaprofen, Pirprofen, Thdoprofen, Carprofen, Tiaprofensäure, Suprofen, Oxaprozin,
Orpanoxin, Fenbufen. Weiterhin kommen als nicht-steroidale Antiphlogistika Oxicame
(Benzothienothiazin-3-carbonsäureamide) in Frage, welche an der Carboxyamidgrdppe
zum Beispiel durch einen Pyridylrest oder einen 5-Methylisoxazolylrest substituiert
sind. Beispiele hierfür sind: Piroxicam, Isoxicam, Tenoxicam.
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Insbesondere handelt es sich bei den Antiphlogistika um Arylcarbonsäuren
wie Arylessigsäuren beziehungsweise Arylpropionsäuren der Formel
und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Metallen (Kationen) oder Säuren,
wobei in der Formel 1 A1 Wasser stoff ist, falls X einen 2-(2,6-Dichlor-phenylamino)-phenylrest,
einen 2-Amino-3-phenylcarbonyl-phenylrest, einen N-Methyl-4-methyl-5-(4-chlor-phenylcarbonyl)-2-pyrrolylrest,
einen N-Methyl-5- (4-methyl-phenylcarbonyl) -2-pyrrolylrest, einen 1- (4-Chlor-phenylcarbonyl)
-2-methyl-5-methoxy-indolylrest, einen 1 - (4-Methylsulfinylphenylmethylen) -2-methyl-5-fluor-3-indenylrest,
einen 2-Phenyl-4- (4-chlor-phenyl) -5-thiazolylrest, einen 1 ,3,4-triphenyl-5-pyrazolylrest,
einen 2-Ethyl-5-indanylrest, einen 1-(4-Fluor-phenyl)-4-(4-chlorphenyl)-3-pyrazolylrest,
einen 9-Oxo-2-xanthenylrest, einen 9-Oxo-3-thioxanthenylrest, einen 1,8-Diethyl-1,3,4-trihydropyrano/3,4-b/-1-indolylrest,
einen
(4 ,5-Diphenyl-2-oxazolyl) -methylrest, einen (5-Chlor-phenyl-2-furyl)-hydroxymethylrest
oder einen (4-Cyclohexyl-phenyl)-carbonylmethylrest bedeutet, wobei im Falle des
1-(4-Chlor-phenylcarbonyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylrestes die Carboxygruppe
der Verbindung I auch in Form des Glucosamids vorliegen kann und wobei R1 Methyl
ist, falls X einen 2-Fluor-4-biphenylrest, einen 3-Phenoxyphenyl-rest, einen 3-Phenylcarbonyl-phenylrest,
einen 6-Methoxy-2-naphthylrest, einen /3-Chlor-4- (3-pyrrolino) -phenyl7-rest, einen
4- (1-Oxo-1 , 3-dihydro-isoindol-2-yl) -phenylrest, einen 6-Chlor-2-carbazolylrest,
einen 5-Phenylcarbonyl-2-thienylrest, einen 4-(2-Thienylcarbonyl)-phenylrest oder
einen 2-(4-Chlor-phenyl)-5-benzoxazolylrest bedeutet, oder wobei der Strukturteil
X-CH(R1)- der 2-Acetoxy-phenylrest ist.
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Weiterhin handelt es sich bei den erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden
Antiphlogistika um Oxicame (Benzothiazin-3-carbonsäureamide) der Formel
und gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Metallen (Kationen)
oder Säuren, wobei A der Formel II ein ankondensierter Benzorest oder ein ankondensierter
Thieno-(2,3)-rest ist und Y einen 2-Pyridylrest oder einen 5-Methyl-3-isoxazolylrest
darstellt.
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Ebenfalls kommen als nicht-steroidale Antiphlogistika für die erfindungsgemäße
Kombination Fenamate in Frage, wie zum Beispiel Mefanaminsäure, Flufenaminsäure,
Meclofenaminsäure (zum Beispiel auch in Form der Salze, zum Beispiel als Natriumsalze).
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Das Flupirtin wird vorzugsweise als Säureadditionssalz verwendet,
wobei insbesondere die Salze mit Halogenwasserstoffsäuren (zum Beispiel das Hydrochlorid)
oder organischen Säuren (zum Beispiel das Maleat oder das Gluconat) in Frage kommen.
Die nicht-steroidalen Antiphlogistika werden im allgemeinen nicht in Form ihrer
Salze verwendet. Falls sie als Salz eingesetzt werden, handelt es sich beispielsweise
um Alkalisalze (zum Beispiel das Natriumsalz).
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Die erfindungsgemäße Kombination zeigt beispielsweise im Randall-Selitto-Test,
im Essigsäure-Writhing-Test oder im Hot-Plate-Test einen Synergismus der analgetischen
Wirkung, die gegenüber der Analgesie des reinen Flupirtin* und dem analgetisch wirksamen
Anteil der nicht-steroidalen Antiphlogistika überadditiv gesteigert ist.
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Es handelt sich bei der erfindungsgemäßen Kombination um einen funktionellen
Synergismus.
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Es ist überraschend, daß sowohl die analgetische Hauptwirkung des
Flupirtin als auch die analgetisch wirksame Komponente der nicht-steroidalen Antiphlogistika
synergistisch gesteigert wird. Ebenso wird überraschend aber auch die antiphlogistische
schwache Nebenkomponente des Flupirtins wie auch die antiphlogistische Hauptwirkung
der nicht-steroidalen Antiphlogistika synergistisch gesteigert (zum Beispiel im
Carrageenin-Ödem-Test, Bradykinin-Odem-Test oder Adjuvans-Arthritis-Test).
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Beispielsweise wird beim Essigsäure-Writhing-Test an der Maus bei
einer Dosis von 2,6 mg/kg per os Flupirtin und 0,98 mg/kg per os des Antiphlogistikums
Diclofenac die analgetische Wirksamkeit des Flupirtins um den Faktor 17 gesteigert.
Die analgetische Wirksamkeit des Diclofenac wird zum Beispiel bei einer Dosis von
2,24 mg/kg Flupirtin und 1,77 mg/kg Diclofenac um den Faktor 7 gesteigert.
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So wird beispielsweise im Essigsäure-Writhing-Test an der Maus die
analgetisch wirksame ED50 des Flupirtins von 44 mg/kg per os auf 2,6 mg/kg per os
und die analgetisch wirksame ED50 des Diclofenac von 12 auf 1,8 * Das Flupirtin
wird stets als Maleat, Gluconat oder Hydrochlorid untersucht.
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mg/kg per os gesenkt. (Die Werte beziehen sich auf die zuvor angegebene
Mischung.) Hierbei wird Diclofenac bei 0,98 mg/kg per os konstant gehalten und Flupirtin
in den Dosen 2,24; 3,57 und 9 mg/kg per os verabfolgt. Im anderen Falle wird Flupirtin
bei 2,24 mg/kg konstant gehalten und Diclofenac von 0,49 mg/kg auf 15,6 mg/kg per
os jeweils um den Faktor 2 gesteigert. Das zuvor angegebene gilt beispielsweise
in gleicher Weise auch für Indometacin, Glucametacin, Naproxen, Piroxicam, Acetylsalicylsäure,
Sulindac und Isoxicam. Für die zuletzt genannten Antiphlogistika bewegen sich die
Faktoren für die Wirkungssteigerung der analgetischen Wirkung beispielsweise zwischen
2 - 15 gegenüber der analgetischen Nebenwirkungskomponente des reinen Antiphlogistikums
(Essiqsäure-Writhing-Test der Maus).
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Die Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination geht beispielsweise
aus folgenden Versuchen hervor: Diese Untersuchungen erfolgten im Essigsäure-Test
(Writhing-Test) an der weißen Maus. Hierbei wird sowohl die Flupirtin-Dosis (Gluconat
oder Hydrochlorid) konstant gehalten und die Dosis des Antiphlogistikums (Diclofenac)
variiert als auch bei konstanter Dosis des Antiphlogistikums die Flupirtin-Dosis
geändert und jeweils im ersten Fall die ED50 der analgetischen Komponente des Antiphlogistikums
und im zweiten Fall die analgetische Hauptwirkung des Flupirtins in der Kombination
bestimmt (Methode nach Forth, Henschler und Rummel, Lehrbuch Pharmakologie und Toxikologie,
Ausgabe 1980, Seite 65; Wissenschaftsverlag, Bibliographisches Institut Mannheim,
Wien und Zürich).
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Die Ergebnisse zeigt die Tabelle 1:
Tabelle 1 Writhing-Test
nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus); Application:
per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral
Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen
Regression Flupirtin (Gluconat) 0,56 19,2 Flupirtin allein 1,12 28,0 2,24 37,6 4,47
46,4 43,9 8,93 38,4 17,85 22,4 35,7 61,6 Diclofenac 3,9 33,3 Diclofenac allein 7,8
50,0 15,6 45,8 12,1 31,25 66,0 62,5 67,4 125,0 91,7
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus);
Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg
(mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode
der linearen Regression 2,24 mg/kg Diclofenac Diclofenac in der Kombination Flupirtin
(Gluconat) + Diclofenac 0,49 31,5 0,98 43,4 1,95 51,7 3,9 55,2 1,77 7,8 76,2 15,6
79,7 3,57 mg/kg Diclofenac Diclofenac in der Kombination Flupirtin (Hydrochlorid)
+ Diclofenac 0,13 30,8 0,25 35,9 0,49 53,2 0,56 0,98 60,9 1,95 66,0 3,90 71,8 7,80
78,8
Tabelle 1 (Fortsetzung) Writhing-Test nach Kostert et al.:
Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus); Application: per os Wirkstoff-Kombination
Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung
30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen Regression 9 mg/kg
Diclofenac Diclofenac in der Kombination Flupirtin (Gluconat) 0,13 41,9 + Diclofenac
0,25 47,3 0,49 56,1 0,98 62,8 0,29 1,95 66,9 3,90 75,0 7,80 79,1 0,98 mg/kg Diclofenac
+ Flupirtin (HCl/Gluconat) Flupirtin in der Kombination Flupirtin (Gluconat oder
2,24 43,4 Hydrochlorid) 3,57 60,9 2,6 9,0 62,8 0,49 mg/kg Diclofenac + Flupirtin
(HCl/Gluconat) Flupirtin in der Kombination Flupirtin (Gluconat oder 2,24 31,5 Hydrochlorid)
3,57 53,2 9,00 56,1 5,1
Aus der Tabelle 1 ergibt sich also ein
synergistischer Effekt in der analgetischen Wirkung der Kombination und zwar sowohl
hinsichtlich des Flupirtins als auch der analgetischen Nebenwirkungskomponente des
Antiphlogistikums Diclofenac.
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Die Tabellen 2 und 3 zeigen die Ergebnisse unter Verwendung anderer
Antiphlogistika. Hier wird jeweils die Dosis des Flupirtins konstant gehalten und
die Dosis des Antiphlogistikums variiert und auf diese Weise jeweils die ED50 der
analgetischen Nebenwirkungskomponente des verwendeten Antiphlogistikums ermittelt,
wobei diese synergistisch gesteigert wird.
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Wird hingegen die Flupirtin-Dosis variiert, so findet man in gleicher
Weise wie in Tabelle 1 angegeben ist, auch bei den Antiphlogistika der Tabelle 2
die synergistische Steigerung der analgetischen Flupirtin-Wirkung.
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Tabelle 2 Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959)
Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus); Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis
Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach
Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen Regression Indometacin 2,0 17,3 Indometacin
allein 4,0 50,0 4,3 8,0 86,3 16,0 82,1 2,24 mg/kg Flupirtin Indometacin Indometacin
in der Kombination (Gluconat) + Indometacin 0,5 37,3 1,0 39,3 2,0 50,0 1,4 4,0 68,0
8,0 84,7
Tabelle 2 (Fortsetzung) Writhing-Test nach Kostert et
al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus); Application: per os
Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral
Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen
Regression Naproxen 0,38 21,7 Naproxen allein 0,75 42,0 1,5 43,4 2,62 3,0 53,8 6,0
70,0 12,0 74,1 24,0 54,5 2,24 mg/kg Flupirtin Naproxen Naproxen in der Kombination
(Gluconat) + Naproxen 0,10 40,1 0,19 55,0 0,17 0,38 61,6
Tabelle
2 (Fortsetzung) Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier:
Weiße Maus (NMRI-Maus); Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis
Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach
Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen Regression Piroxicam 1,0 38,2 Piroxicam
allein 3,0 40,0 3,46 4,0 53,6 5,0 61,8 10,0 70,9 20,0 49,1 2,24 mg/kg Flupirtin
Piroxicam Piroxicam in der Kombination (Gluconat) + Pieoxicam 0,5 34,5 1,0 40,0
3,0 58,6 1,55 4,0 64,1 5,0 72,4 10,0 80,0
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus);
Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg
(mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode
der linearen Regression Acetylsalicylsäure 25,0 11,0 Acetylsalicylsäure allein 50,0
30,1 148,0 75,0 39,0 100,0 41,1 150,0 43,2 200,0 59,6 400,0 71,2 2,24 mg/kg Flupirtin
ASS Acetylsalicylsäure in der Kombination (Gluconat) + 12,50 39,4 Acetylsalicylsäure
(ASS) 25,0 41,8 50,0 55,8 31,20 100,0 68,5 200,0 83,6 400,0 89,1
Tabelle
2 (Fortsetzung) Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier:
Weiße Maus (NMRI-Maus); Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis
Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach
Substranzgabe 10 Mäusen Methode der linearen Regression Sulindac 0,47 29,6 Sulindac
allein 0,94 44,6 1,88 49,7 3,75 56,0 2,3 7,50 61,0 15,00 71,1 30,00 72,3 2,24 mg/kg
Flupirtin Sulindac Sulindac in der Kombination (Hydrochlorid) + Sulindac 0,06 39,5
0,12 44,6 0,24 58,0 0,15 0,47 66,2 0,94 72,6
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Writhing-Test nach Kostert et al.: Fed. Proc. 18,412 (1959) Tier: Weiße Maus (NMRI-Maus);
Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg
(mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode
der linearen Regression Isoxicam 3,0 10,1 Isoxicam allein 4,0 30,2 5,0 36,7 6,0
46,0 6,6 7,0 51,1 8,0 62,6 10,0 66,2 2,24 mg/kg Flupirtin Isoxicam Isoxicam in der
Kombination (Hydrochlorid) + Isoxicam 2,0 42,3 4,0 44,7 5,0 50,0 4,2 6,0 52,0 7,0
54,0 8,0 66,7 10,0 70,0
Tabelle 3 Randall-Selitto-Test nach Randall,
Selitto, Arch. int. Pharmacodyn. 111, Seite 409 (1957) Tier: Albino-Ratte (Sprague-Dawley);
Application: per os Wirkstoff-Kombination Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg
(mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung 30 Minuten nach Substranzgabe 10 Mäusen Methode
der linearen Regression Flupirtin (Hydro- 10,0 - 8,3 Flupirtin chlorid) allein 20,0
23,2 30,0 45,8 30,94 40,0 67,5 Diclofenac (allein) 1,0 20,99 Diclofenac 3,0 32,60
10,0 100,55 2,95 30,0 135,36 30,0 mg/kg Flupirtin Diclofenac Diclofenac in der Kombination
(Hydrochlorid) + Diclofenac 0,5 28,57 1,0 55,71 1,11 3,0 63,33 10,0 107,14
Tabelle
3 (Fortsetzung) Randall-Selitto-Test nach Randall, Selitto, Arch. int. Pharmacodyn.
111, Seite 409 (1957) Tier: Albino-Ratte (Sprague-Dawley); Application: per os Wirkstoff-Kombination
Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral Mittel von Bestimmung
30 Minuten nach Substranzgabe 6 Ratten Methode der linearen Regression Indometacin
1,0 12,3 Indometacin allein 2,0 22,05 2,77 4,0 58,97 8,0 114,87 16,0 127,18 30,0
mg/kg Flupirtin Indometacin Indometascin in der Kombionation (Hydrochlorid) + Indometacin
0,05 28,4 0,1 76,9 0,069 1,0 91,12
Die niedrigste, bereits analgetisch
wirksame Dosis im Writhing-Test an der Maus liegt beispielsweise bei 2,24 mg/kg
per os Flupirtin allein und 3,9 mg/kg per os Diclofenac allein vor. Die niedrigste,
bereits analgetisch wirksame Dosis im Writhing-Test an der Maus liegt für die Kombination
beispielsweise bei 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,49 mg/kg per os Diclofenac
vor.
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Beispielsweise findet man am gleichen Tiermodell eine deutlich erkennbare
analgetische Wirkung bereits bei folgenden Dosen für die Kombination von: 2,24 mgjkg
per os Flupirtin und 0,5 mg/kg per os Indometacin oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin
und 0,1 mg/kg per os Naproxen oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,5 mg/kg per
os Piroxicam oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,06 mg/kg per os Sulindac oder
2,24 mg/kg per os Flupirtin und 2,0 mg/kg per os Isoxicam oder 2,24 mg/kg per os
Flupirtin und 12,5 mg/kg per os Acetylsalicylsäure.
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Als allgemeine Dosisbereiche für die analgetische Wirkung im Writhing-Test
an der Maus kommen beispielsweise in Frage: 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,49
- 15 mg/kg per os Diclofenac oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,5 - 8 mg/kg
per os Indometacin oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,1 - 12 mg/kg per os Naproxen
oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,5 - 10 mg/kg per os Piroxicam oder 2,24 mg/kg
per os Flupirtin und 0,06 - 0,94 mg/kg per os Sulindac oder
2,24
mg/kg per os Flupirtin und 2,0 - 10 mg/kg per os Isoxicam oder 2,24 mg/kg per os
Flupirtin und 12,5 - 400 mg/kg per os Acetylsalicylsäure.
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In dem Writhing-Test an der Maus kann das Gewichtsverhältnis von Flupirtin
zu dem Antiphlogistikum Diclofenac beispielsweise sein: 1 Gewichtsteil Flupirtin
auf von 0,01 bis 200 Gewichtsteile Antiphlogistikum, vorzugsweise 1 Gewichtsteil
Flupirtin auf 0,01 bis 100 Gewichtsteile Antiphlogistikum, insbesondere 1 Gewichtsteil
Flupirtin auf 0,01 bis 50 Gewichtsteile Antiphlogistikum.
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Die Gewichtsverhältnisse von Flupirtin zu dem Antiphlogistikum für
die erfindungsgemäße Kombination können im Writhing-Test an der Maus beispielsweise
sein: Flupirtin : Diclofenac von 1 : 0,01 bis 1 : 7,0 Flupirtin : Indometacin von
1 : 0,06 bis 1 : 3,57 Flupirtin : Naproxen von 1 : 0,17 bis 1 : 5,36 Flupirtin :
Piroxicam von 1 : 0,22 bis 1 : 4,46 Flupirtin : Sulindac von 1 : 0,027 bis 1 : 1,67
Flupirtin : Indometacin von 1 : 0,89 bis 1 : 4,46 Flupirtin : Acetylsalicylsäure
von 1 : 5,58 bis 1 : 178,6 Die Gesamtdosis für die Kombination in den Tierversuchen
liegt beispielsweise zwischen 1 mg/kg und 300 mg/kg, vorzugsweise zwischen 2 und
100 mg/kg insbesondere zwischen 2 und 50 mg/kg per os. Beispielsweise erhält man
für die synergistische analgetische Wirkung von Flupirtin und Antiphlogistikum im
Writhing-Test an der Maus eine 50 %ige Schmerzhemmung bei folgenden Dosen: 9,0 mg/kg
per os Flupirtin und 0,29 mg/kg per os Diclofenac oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin
und 1,4 mg/kg per os Indometacin oder
2,24 mg/kg per os Flupirtin
und 0,17 mg/kg per os Naproxen oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 1,55 mg/kg per
os Piroxicam oder 2,24 mg/kg per os Flupirtin und 4,2 mg/kg per os Isoxicam oder
2,24 mg/kg per os Flupirtin und 0,15 mg/kg per os Sulindac oder 2,24 mg/kg per os
Flupirtin und 31,2 mg/kg per os Acetylsalicylsäure.
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In Bezug auf die antiphlogistische Wirkung wird beispielsweise im
Bradykinin-ödem-Test mit einer Kombination 30 mg/kg Flupirtin und 9 mg/kg per os
Diclofenac die antiphlogistische Wirkung des Flupirtins um den Faktor 2 und jene
des Diclofenac um mindestens den Faktor 2 gesteigert (Adjuvans-Arthritis-Test, Carrageenin-ödem-Test,
Bradykinin-Odem-Test an der Ratte; die synergistische Wirkungssteigerung an der
Ratte ist besonders ausgeprägt, wenn in der Kombination Flupirtin/Diclofenac mindestens
30 mg Flupirtin vor liegen). Siehe hierzu die folgende Tabelle:
Bradykinin-Ödem-Test
in Anlehnung und Modifikation der Methode von Mörsdorf et al (Arch. int. Pharmacodyn.
192, 111-127 (1971). Tier: Albinoratte (Sprague-Dawley); Applikation: per os Wirkstoff-Kombination
Wirkstoffdosis Wirkung in % ED50 in mg/kg (mg/kg) peroral (- = Hemming) Mittel von
Methode der linearen Regression 6 Ratten Regression Flupirtin 5,0 + 4,6 Flupirtin
(Hydrochlorid) 10,0 - 25,0 allein 20,0 - 13,6 keine ED 50 bestimmbar 30,0 - 2,3
Diclofenac 1,0 + 2,9 Diclofenac allein 3,0 + 8,6 9,0 - 31,4 keine ED 50 bestimmbar
27,0 - 45,7 30,0 mg/kg Diclofenac - 16,4 Diclofenac in der Flupirtin 1,0 - 32,8
Kombination (Hydrochlorid) 3,0 - 67,2 + Diclofenac 9,0 4,8
Für
die erfindungsgemäßen Kombinationen kommen zum Beispiel folgende Indikationen in
Betracht: Entzündliche, degenerative artikuläre und extraartikuläre rheumatische
Erkrankungen, Morbus Bechterew, nichtrheumatische Entzündungs- und Schwellungszustände,
nichtrheumatische Schmerzzustände, chronische Polyarthritis, Arthrosis deformans,
Weichteilrheumatismusr postoperative Schmerzen, insbesondere Schmerzen nach Hals-,
Nasen-und Ohren-Eingriffen, Zahnextraktionen und unfallchirurgischen Eingriffen;
Schmerzen nach Traumen, insbesondere nach Frakturen, Luxationen und Distorsionen;
Schmerzen bei entzündlichen Zuständen im Genitalbereich, insbesondere bei Endometritis,
Adnexitis und Pelveoperitonitis, Carzinom-Schmerzen; Dysmenorrhoe.
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Kontraindikationen sind beispielsweise: Gastrointestinale Beschwerden,
Magen- und Darmulzera, schwer eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion, Asthma.
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Die Tagesdosen der erfindungsgemäßen Kombination bestehen beispielsweise
aus 100 bis 1200 mg, vorzugsweise 100 bis 800 mg, insbesondere 100 bis 600 mg oder
auch 100 bis 300 mg Flupirtin und 1 - 1600 mg beziehungsweise 2 -1200 oder 5 - 1000
mg, vorzugsweise 10 - 600 mg, insbesondere 15 - 300 mg des nicht-steroidalen Antiphlogistikums
(bei Verwendung von Acetylsalicylsäure kann diese auch als Tagesdosis bis zu 3000
mg vorliegen).
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Bei Carcinom-Schmerzen kann die Flupirtinmenge insbesondere auch zwischen
1000 - 1500 mg, vorzugsweise 1000 - 1200 mg liegen. Die Tagesdosen können in Form
einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 6, insbesondere
1 - 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung
1 bis 4mal, insbesondere 1 - 3mal täglich bevorzugt.
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Die Dosierungseinheit der Kombination aus Flupirtin und
dem
nicht-steroidalen Antiphlogistikum enthält im allgemeinen 10 bis 300 mg, vorzugsweise
15 bis 200 mg, insbesondere 25 bis 150 mg Flupirtin und 1 bis 400 mg vorzugsweise
1 bis 350 mg, insbesondere 1 bis 300 mg nicht-steroidales Antiphlogistikum, wobei
diese Dosierungseinheit zum Beispiel 1 bis 6mal, insbesondere 2 bis 4mal täglich
verabreicht werden kann.
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Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt
werden, welche die oben angegebene Dosierungseinheit 2- bis beispielsweise 6mal
enthalten. So können beispielsweise Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen
Kombination hergestellt werden, die 25 - 900 mg der Flupirtin-Komponente enthalten
(bei Sachets und Granulaten zum Beispiel 25 - 1800 mg Flupirtin).
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Im Falle der nicht-steroidalen Antiphlogistika vom Typ der "Arylpropionsäuren"
liegt die Tagesdosis der antiphlogistisch wirksamen Komponente zum Beispiel zwischen
50 - 1500 mg. Im allgemeinen gelten hinsichtlich der antiphlogistischen Komponenten
beispielsweise die hierfür bekannten und vorgeschlagenen Tagesdosen.
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Derartige Dosierungen sind beispielsweise die folgenden:
nicht-steroidales
Tagesdo sen Einzeldosen ApplAations-Antiphlogistikum häufigkeit Diclofenac 100 mg
5Q-100 mg 1 - 3 mal Indometacin bis maximal 25-100 mg 1 - 6 mal 200 mg Naproxen
500-1000 mg 250-500 mg 2 - 4 mal Sulindac 400 mg 100 mg 2 x täglich 2 Tabletten
Isoxicam 200-300 mg 100-300 mg 1 mal Acetylsalicyl- bis maximal 500-1000 mg 1 -
8 mal, insbesäure 5000 mg, ins- sondere 1 - 3 mal besondere 500 mg Piroxicam bis
maximal 20 mg 1 mal 40 mg, insbe sondere 20 mg Für die Kombination von Flupirtin
und Diclofenac liegt die Tagesdosis im allgemeinen bei 100 - 1500 mg, Vorzugsweise
100 - 1200 mg, insbesondere 100 - 800 mg Flupirtin und 10 - 200 mg, insbesondere
10 - 120 mg Diclofenac 1 mal täglich. Insbesondere beträgt diese Tagesdosis etwa
100 - 1000 mg Flupirtin und etwa 10 - 150 mg Diclofenac einmal täglich. Bei mehreren
Applikationen täglich sind die genannten Dosen entsprechend zu teilen.
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Die Dosierungseinheit der Kombination aus Flupirtin und Diclcfenac
enthält beispielsweise 10 - 300 mg, vorzugsweise 15 - 200 mg, insbesondere 25 -
150 mg Flupirtin und 3 - 50 mg, vorzugsweise 5 - 30 mg, insbesondere 8 - 20 mg Diclofenac,
wobei diese Dosierungseinheit 1 - 6mal täglich verabreicht werden kann. Eine
günstige
Dosierungseinheit enthält zum Beispiel ca.
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100 mg Flupirtin und ca. 25 mg Diclofenac, die zum Beispiel 3mal täglich
verabreicht wird.
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Im folgenden sind beispielhaft für die Kombination von Flupirtin mit
anderen Antiphlogistika die in einer Dosierungseinheit vorkommenden Mengen des jeweiligen
Antiphlogistikums aufgeführt, wobei für das Flupirtin jeweils die Bereiche in Frage
kommen, die beispielsweise oben für die Kombination mit Diclofenac angegeben sind:
Indometacin (Menge Indometacin in der Kombination mit Flupirtin pro Dosierungseinheit):
5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 70 mg, insbesondere 15 bis 50 mg.
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Naproxen (Menge Naproxen in der Kombination mit Flupirtin pro Dosierungseinheit):
25 bis 250 mg, vorzugsweise 50 bis 125 mg, insbesondere 70 bis 100 mg.
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Sulindac (Menge Sulindac in der Kombination mit Flupirtin pro Dosierungseinheit):
2 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 75 mg, insbesondere 10 bis 50 mg.
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Isoxicam (Menge Isoxicam in der Kombination mit Flupirtin pro Dosierungseinheit):
10 bis 150 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg, insbesondere 30 bis 75 mg.
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Piroxicam (Menge Piroxicam in der Kombination mit Flupirtin pro Dosierungseinheit):
1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 7,5 mg, insbesondere 2 bis 5 mg.
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Acetylsalicylsäure (ASS) (Menge Acetylsalicylsäure in der Kombination
mit Flupirtin pro Dosierungseinheit): 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000
mg, insbesondere 300 bis 500 mg.
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Auch hinsichtlich dieser Dosierungseinheiten gilt zum Beispiel das
bereits zuvor gesagte, daß selbstverständlich auch solche galenischen Zubereitungen
hergestellt werden können, die die in der angegebenen Dosierungseinheit enthaltenen
Wirkstoffmengen 2- bis beispielsweise 6mal enthalten.
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Vorzugsweise wird das Arzneimittel oral verabreicht.
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Flupirtin und das jeweilige Antiphlogistikum können in jeweils getrennten
Formulierungen oder zusammen in einer galenischen Formulierung verwendet werden.
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Entsprechend einer bevorzugten Ausführung der Erfindung können die
Arzneimittel in Form einer einzigen Dosis (das heißt in Form einer Mischung zur
peroralen, parenteralen (intravenösen, intramuskulären, subcutanen) rektalen, transdermalen
oder vaginalen Verabreichung) formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten,
Kapseln, Pillen, Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Pflaster, einer Lösung,
Suspension oder Emulsion, wobei die Wirkstoffe mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen
kombiniert werden.
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Das nicht-steroidale Antiphlogistikum liegt in der Kombination bezogen
auf einen Gewichtsteil Flupirtin beispielsweise in folgendem Verhältnis vor: 0,05
bis 120, vorzugsweise 0,05 bis 60 Gewichtsteile.
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Falls man Acetylsalicylsäure ausnimmt, enthält die Kombination zum
Beispiel auf einen Gewichtsteil Flupirtin 0,05 bis 40, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gewichtsteile
Antiphlogistikum. Speziell bei der Kombination von Flupirtin
mit
Acetylsalicylsäure enthält die Kombination auf einen Gewichtsteil Flupirtin beispielsweise
10 bis 120, vorzugsweise 15 bis 60, insbesondere 20 bis 30 Gewichtsteile Acetylsalicylsäure.
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Im allgemeinen werden für die Kombinationen mit den nicht-steroidalen
Antiphlogistika vom Typ der Arylessigsäuren beziehungsweise Arylpropionsäuren beispielsweise
0,1 bis 25 mg nicht-steroidales Antiphlogistikum und 5 - 150 mg Flupirtin, vorzugsweise
0,2 - 20 mg nichtsteroidales Antiphlogistikum und 10 - 100 mg Flupirtin, insbesondere
0,5 - 15 mg nicht-steroidales Antiphlogistikum und 20 - 60 mg Flupirtin zum Arzneimittel
formuliert.
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Für die Kombinationen mit den nicht-steroidalen Antiphlogistika vom
Typ der Oxicame werden beispielsweise 0,1 - 20 mg nicht-steroidales Antiphlogistikum
und 5 - 150 mg Flupirtin, vorzugsweise 0,2 - 15 mg nichtsteroidales Antiphlogistikum
und 10 - 100 mg Flupirtin, insbesondere 0,4 - 8 mg nicht-steroidales Antiphlogistikum
und 20 - 60 mg Flupirtin zum Arzneimittel formuliert.
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Diese zuvor angegebenen Gewichtsmengen gelten vorzugsweise für homogene
Mischungen von nicht-steroidalen Antiphlogistika und Flupirtin (zum Beispiel Einschichttablette).
Andere Mengen und Mengenverhältnisse sind selbstverständlich ebenfalls möglich,
insbesondere auch bei Kapseln oder Zweischichttabletten.
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Es können beispielsweise Tabletten verschiedener Größe hergestellt
werden, beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 50 - 800 mg. Sie enthalten
die Wirkstoffe in den vorgenannten Mengen und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
und/oder Hilfsstoffe.
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Diese Tabletten können auch zur Verabreichung von Teildosen vorgesehen
sein. In entsprechender Weise können beispielsweise auch andere Zubereitungen, wie
zum Beispiel
Gelatinekapseln oder Retardformen formuliert werden.
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Flüssige Arzneimittelpräparate können durch Lösen oder Suspendieren
der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe in üblichen flüssigen Trägern hergestellt
werden, wobei beispielsweise Dosen eingestellt werden, die der Menge von 1 - 3 Teelöffel
entsprechen.
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Derartige Formulierungen können den Patienten zum Beispiel in 1 -
4 Dosen pro Tag verabreicht werden.
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Die Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Kombination kann beispielsweise
enthalten: a) bei peroralen Arzneiformen: Flupirtin: 10 bis 300 mg, vorzugsweise
15 bis 200 mg, insbesondere 25 bis 150 mg; Antiphlogistika der Formel I: beispielsweise
1 bis 400 mg, vorzugsweise 1 bis 350 mg, insbesondere 1 bis 300 mg.
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Bei einer Kombination mit Acetylsalicylsäure enthält die Dosierungseinheit
zum Beispiel 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, insbesondere 300 bis
500 mg Acetylsalicylsäure.
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Bei einer Kombination mit Oxicamen enthält die orale Dosierungseinheit
beispielsweise 1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 7,5 mg, insbesondere 2 bis 5 mg des
Oxicams.
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(Diese Dosen können beispielsweise 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4, insbesondere
1 - 3mal täglich verabreicht werden.) b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel
intravenös, intramuskulär): Flupirtin: 50 bis 200 mg, vorzugsweise 50 bis 150 mg,
insbesondere 100 bis 120 mg; Antiphlogistika der Formel I; beispielsweise 1 bis
400 mg, vorzugsweise 1 bis 350 mg, insbesondere 1 bis 300 mg.
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Bei einer Kombination mit Acetylsalicylsäure enthält die Dosierungseinheit
zum Beispiel 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, insbesondere 300 bis
500 mg Acetylsalicylsäure.
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Bei einer Kombination mit Oxicamen enthält die parenterale Dosierungseinheit
beispielsweise 1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 7,5 mg, insbesondere 2 bis 5 mg des
Oxicams.
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(Diese Dosen können beispielsweise 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4, insbesondere
1 - 3mal täglich verabreicht werden.) c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen
Applikation: Flupirtin: 75 bis 450 mg, vorzugsweise 100 bis 350 mg, insbesondere
150 bis 300 mg; Antiphlogistika der Formel I: beispielsweise 1 bis 400 mg, vorzugsweise
1 bis 350 mg, insbesondere 1 bis 300 mg.
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Bei einer Kombination mit Acetylsalicylsäure enthält die Dosierungseinheit
zum Beispiel 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, insbesondere 300 bis
500 mg Acetylsalicylsäure.
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Bei einer Kombination mit Oxicamen enthält die orale Dosierungseinheit
beispielsweise 1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 7,5 mg, insbesondere 2 bis 5 mg des
Oxicams.
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(Diese Dosen können beispielsweise 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4, insbesondere
1 bis 3mal täglich verabreicht werden.) d) bei Arzneiformen zur Applikation auf
die Haut und Schleimhäute (zum Beispiel als Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben,
Pflaster und so weiter): Flupirtin: 10 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg, insbesondere
25 bis 150 mg; Antiphlogistika der Formel I: beispielsweise 1 bis 400 mg, vorzugsweise
1 bis 350 mg, insbesondere 1 bis 300 mg.
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Bei einer Kombination mit Acetylsalicylsäure enthält die Dosierungseinheit
zum Beispiel 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 200 bis 1000 mg, insbesondere 300 bis
500 mg Acetylsalicylsäure.
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Bei einer Kombination mit Oxicamen enthält eine solche Dosierungseinheit
beispielsweise 1 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 7,5 mg, insbesondere 2 bis 5 mg des
Oxicams.
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(Diese Dosen können beispielsweise 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4, insbesondere
1 - 3mal täglich verabreicht werden.) Die in den vorangegangenen Seiten erwähnten
Mengenbereiche für die Dosierungseinheiten von Flupirtin und dem jeweiligen Antiphlogistikum
sind gegeneinander austauschbar.
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So kann beispielsweise bei der Kombination Flupirtin -Diclofenac die
Dosierungseinheit 10 - 300 mg Flupirtin und 3 - 50 mg Diclofenac oder 10 - 300 mg
Flupirtin und 8 - 20 mg Diclofenac oder 25 - 150 mg Flupirtin und 3 - 50 mg Diclofenac
oder 25 - 150 mg Flupirtin und 5 - 30 mg Diclofenac enthalten. Selbstverständlich
können diese Bereiche einander aber auch so zugeordnet werden, daß jeweils der größte
allgemeine Bereich von Flupirtin dem größten allgemeinen Bereich des Antiphlogistikums
zugeordnet wird (zum Beispiel Kombination aus 10 - 300 mg Flupirtin und 3 - 50 mg
Diclofenac), der Vorzugsbereich von Flupirtin dem Vorzugsbereich des jeweiligen
Antiphlogistikums und der "insbesondere-Bereich" von Flupirtin dem "insbesondere-Bereich"
des jeweiligen Antiphlogistikums.
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- Die in den vorangegangenen Seiten angegebenen Dosen und Gewichtsteile,
die sich auf die Anwendung am Menschen beziehen, sind jeweils bezogen auf die freien
Basen, beziehungsweise freien Säuren -
Die akute Toxizität der
erfindungsgemäßen Kombinationen an der Maus (ausgedrückt durch die LD50 mg/kg; Methode:
Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exper. Ther. 95: 99, 1949) liegt beispielsweise
für die Kombination mit Flupirtin (Maleat) und Diclofenac (1:1) bei oraler Applikation
bei 504 mg/kg beziehungsweise oberhalb von 471 mg/kg Körpergewicht. Die LD50 von
Diclofenac allein ist zum Beispiel erheblich niedriger, nämlich 172 mg/kg.
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An der gleichen Versuchstierspecies werden hier weitere Beispiele
angeführt: Für die Kombination mit Flupirtin (Maleat) und Indometacin (1:1) bei
oraler Applikation liegt die LD50 bei 633 mg/kg Körpergewicht beziehungsweise oberhalb
von 577 mg/kg Körpergewicht. (LD50 von Indometacin allein: 21 mg/kg) Für die Kombination
mit Flupirtin (Maleat) und Naproxen (1:1) bei oraler Applikation liegt die LD50
bei 613 mg/kg Körpergewicht beziehungsweise oberhalb von 605 mg/kg Körpergewicht.
-
Für die Kombination mit Flupirtin (Maleat) und Piroxicam (1:1) bei
oraler Applikation liegt die LD50 bei 793 mg/kg Körpergewicht beziehungsweise oberhalb
von 731 mg/kg Körpergewicht (LD50 von Piroxicam allein: 350 mg/kg) Für die Kombination
mit Flupirtin (Maleat) und Sulindac (1:1) bei oraler Applikation liegt die LD50
bei 550 mg/kg Körpergewicht beziehungsweise oberhalb von 505 mg/kg Körpergewicht
(LD50 von Sulindac allein: 507 mg/kg) Für die Kombination mit Flupirtin (Maleat)
und Acetylsalicylsäure (ASS) (1:13,9) bei oraler Applikation liegt die LD50 bei
1942 mg/kg, bezogen auf Flupirtin, beziehungsweise bei 1679 mg/kg Körpergewicht,
bezogen auf ASS (LD50 von ASS allein: 815 mg/kg).
-
Für die Kombination mit Flupirtin (Maleat) und Isoxicam (1:1) bei
oraler Applikation liegt die LD50 bei 727 mg/kg Körpergewicht beziehungsweise oberhalb
von 686 mg/kg Körpergewicht.
-
Von besonderer Bedeutung ist hierbei, daß die gastrointestinale Nebenwirkungsrate
bei den erfindungsgemäßen Kombinationen von Flupirtin mit den nicht-steroidalen
Antiphlogistika überraschend erniedrigt wird. So wurde zum Beispiel an der Albino-Ratte
(Sprague-Dawley) kein ulzerogener Effekt (Magenschleimhauterosion) am Magen nach
einmaliger per os-Verabreichung der Kombination von 30 mg/kg Flupirtin und 24 mg/kg
Diclofenac 24 Stunden nach der Verabreichung festgestellt, während nach einer Verabreichung
von 24 mg/kg Diclofenac allein (per os) nach 24 Stunden bei den Tieren Magenschleimhauterosionen
auftraten.
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Ebenso können an dem gleichen Tiermodell beispielsweise nach einmaliger
Verabreichung der Kombination von 30 mg/kg per os Flupirtin und 0,1 mg/kg per os
Indometacin keine Magenulzera innerhalb von 24 Stunden ausgelöst werden.
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Aus der folgenden Tabelle geht hervor, daß beispielsweise häufig die
LD50 des nicht-steroidalen Antiphlogistikums durch die erfindungsgemäße Kombination
erhöht wird, das heißt auch die Verträglichkeit des Antiphlogistikums wird durch
die erfindungsgemäße Kombination erhöht. Dies gilt insbesondere für solche Antiphlogistika,
die eine niedrige LD50 haben, das heißt schwer verträglich sind, wie zum Beispiel
Indometacin, Diclofenac.
-
LD50-Werte für das nicht-steroidale Antiphlogistikum in der Kombination.
Tier: NMRI-Maus, Applikation: per os Methode: Litchfield; J. T., Wilcoxon, F.; J.Pharmacol.
Eper.Ther.
-
95:99, 1949 Wirkstoff-Kombination LD50-Werte das nicht-steroidalen
Verhältnis von Flupirtin Antiphlogistikums in der (Maleat) zum Anti- Kombination
phlogistikum (Gewichtsteile) Diclofenac, allein 172 mg/kg (Arzneim.Forsch. 33, 1555,
83) Flupirtin (Maleat) + 252 mg/kg Diclofenac 1:1 Flupirtin (maleat) + 258 mg!kg
Diclofenac 1:0,82 Indometacin, allein 21 mg/kg (Arzneim.Forsch. 33, 1555, 83) Flupirtin
(maleat) + 316 mg/kg Indometacin 1:1 Flupirtin (Maleat) + 242 mg/kg Indometacin
1:0,63
LD50lWerte für das nicht-steroidale Antiphlogistikum in
der Kombination. Tier: NMRI-Maus, Applikation: per os Methode: Litchfield; J. T.,
Wilcoxon, F.; J.Pharmacol. Exper.Ther.
-
95:99, 1949 Wirksroff-Kombination LD50-Werte des nicht-steroidalen
Verhältnis von Flupirtin Antiphlogistikums in der (Maleat) zum Anti- Kombination
phlogistikum (Gewichtsteile) Pirocaxam, allein 350 mg/kg (Basic Pharmacology and
Therapeutics 8,4639,80) Flupirtin (Maleat) + 396 mg/kg Pirocixxm 1:1 Acetylsalicylsäure,
allein 815 mg/kg (Toxicology and Applied Phammacology 23, 537, 72) Flupirtin (Maleat)
+ 1811 mg/kg Acetylsalicylsäure 1:13,93
Die erfindungsgemaBe Kombination
ist zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als
Wirkstoff Flupirtin sowie nicht-steroidale Antiphlogistika, gegebenenfalls in Mischung
mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die
Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel
verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für
Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u.ff.; Dr.
H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete,
2. Auflage, Editio Cantor, Aulendorf in Württemberg 1981.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke) sowie Stärkederivate,
Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum,
Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose,
Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen
teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten
aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind (zum Beispiel Methylcellulose, Hydroxy-
propylmethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von
Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate),
Emulgatoren, öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rhizinusöl,
Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl,
Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C12H2402 bis C18H3602 und
deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und
Polyglykole wie Polyethylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis
18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen
Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit
und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure
mit primären Alkoholen und Essigsäure, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale,
Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid,
Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane),
Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat
und ähnliche.
-
Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall
bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke,
Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können
bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie zum Beispiel: Polyacrylsäureester, Celluloseether
und ähnliche.
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Zur Herstellung von Lösungen und Suspensionen kommen beispielsweise
Wasser oder physiologisch verträgliche
organische Lösungsmittel
in Frage, wie zum Beispiel Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate,
Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine
und ähnliche.
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Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische
parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel:
Wasser, 1,3-Butandiol, Ethanol, 1, 2-Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit
Wasser, Ringer's Lösung, isotonische Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich
synthetischer Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester
wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acaciä, Traganth, polyoxyethyliertes
Sorbitanmonooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte
Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1 -Methyl-3- (2-hydroxyethyl)
-imidazolidon- (2). Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe
Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen
2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.
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Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die ölsäurereste enthalten)
mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnussöl, Rhizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.
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Siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,
Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191-195.
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern
(zum Beispiel Ethylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.
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Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung der Wirkstoffmoleküle mit physiologisch
verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 2 bis 8 einzustellen.
Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert
bevorzugt.
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Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure,
Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,
Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung
binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der
Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.
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Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
(zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol,
Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.
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Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e)
und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel
mittels üblicher Mischgeräte)
gut vermischt, wobei im allgemeinen
bei Temperaturen zwischen 20 und 80" C, vorzugsweise 20 bis 50° C, insbesondere
bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk
verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart,
1978.
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Kurze Beschreibung der in der Anmeldung erwähnten pharmakologischen
Testmethoden Randall-Selitto-Test (Entzündungsschmerz an der Ratte): In Anlehnung
an die Methode von Randall und Selitto (L.O. Randall, J.J. Selitto, Arch. int. Pharmacodyn.,
Band 111, Seite 409-418, 1957) erhalten Ratten 0,1 ml einer 20 %igen (in entmineralisiertem
Wasser) Brauerhefesuspension in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert. 2 1/2
Stunden danach werden die Prüfsubstanzen verabreicht und 30 Minuten später die Schmerzschwelle
mit einem Algesiemeter als Druck (in Gramm) auf die entzündete Pfote gemessen (Geräte
von Ugo Basile, Mailand, Italien). Als Kriterium gilt die Abwehrreaktion der Tiere,
die Pfote wegzuziehen und/oder sich aus dem Griff des Experimentators zu befreien.
Die Substanzwirkung wird aus der Erhöhung der Schmerzschwelle gegenüber einer unbehandelten
Kontrollgruppe ermittelt. Der Versuchsablauf unterscheidet sich von der Originalmethode
dadurch, daß die Substanzen erst 2 1/2 Stunden nach der ödemsetzung und nicht mit
dieser gleichzeitig verabreicht werden.
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Auf diese Weise soll verhindert werden, daß die ödementwicklung durch
eine mögliche antiphlogistische Wirkung gehemmt und die Analgesie überlagert beziehungsweise
vorgetäuscht wird.
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Bestimmt wird die ED50 mittels der Methode der linearen Regression.
Die ED50 ist die Dosis in mg/kg, bei der rechnerisch eine 50 %ige analgetische Wirkung
vorliegt.
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Essigsäure-Test (Writhing-Test) an der Maust Methode: Im Essigsäure-Test
nach Roster et al (Fed. Proc., Band 18, 1959, Seite 412) wird der Schmerzreiz durch
eine intraperitoneale Injektion 1 %iger Essigsäure ausgelöst. Die Schmerzreaktion
äußert sich als ein charakteristisches Strecken der Tiere ("writhing syndrom"),
das in unregelmäßigen Zeitabständen längere Zeit nach der Essigsäure-Injektion anhält.
Die dosisabhängige Hemmung der Häufigkeit der Streckbewegung gegenüber einer unbel
handelten Kontrollgruppe wird als analgetisdhe Wirkung in Prozent ausgedrückt. Die
Auswertung erfolgt durch Bestimmung der ED50 (Methode der linearen Regression).
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Die ED50 ist die Dosis in mg/kg, bei der rechnerisch eine 50 %ige
Hemmung des "Writhing syndroms" vorliegt.
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Der Essigsäure-Test zeichnet sich dadurch aus, daß nicht nur die Wirkung
von starkeh, zentral wirksamen Analgetika, sondern auch von überwiegend peripher
wirksamen Analgetika-Antipyretika und antiphlogistisch wirksamen Pharmaka wie Phenylbutazon,
Indometacin und andere nachweisbar ist. Damit weist die Wirkung in dieser Versuchsanordnung
auf eine periphere Komponente der Analgesie hin.
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Hot-Plate-Test: In Anlehnung an die Methode von Janssen (P.A.J. Janssen
and A.H. Jageneau, J. Pharm. Pharmacol., Band 9, 1957, Seite 381-400) werden Mäuse
auf eine 55,50 C heiße Platte gesetzt Gewertet wird die Reaktionszeit bis zum "Belecken"
der Pfoten. Die analgetische Wirkung der Substanzen wird als Verlängerung der Reaktionszeit
(in Sekunden) gegenüber einer nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe in Prozent
ausgedrückt.
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Als ED50 gilt die Dosis in mg/kg, bei der rechnerisch eine 50 %ige
analgetische Wirkung vorliegt.
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Carrageenin-Odem-Test auf antiphlogistische Wirkung: In Anlehnung
und Modifikation der Methode von Mörsdorf et al (Arch. int. Pharmacodyn. 192, 111-127
(1971)) erhielten männliche Ratten 0,1 ml einer 1 %igen Carrageenin-Lösung* subplantar
in die rechte Hinterpfote injiziert.
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Eine Stunde und vier Stunden danach wird das Pfotenvolumen ermittelt.
Zur Volumenmessung wird ein Volumen Meter (Firma Rhema-Labortechnik, 6238 Hofheim,
Typ 2060) verwendet. Unmittelbar nach der ersten Messung wird die Testsubstanz mittels
Magenschlundsonde verabreicht. Berechnet wird die Zunahme der Pfotenschwellung der
zweiten Messung gegenüber der ersten Messung in absoluten Werten (ml). Die Auswertung
umfaßt die Ermittlung der prozentualen Mittelwerte der Differenzen der Ödemvolumina
eine und vier Stunden nach Entzündungsauslösung. Die ödemhemmende Wirkung wird aus
den durch Wasserverdrängung gemessenen ödemvolumina im Vergleich zu den ödemvolumina
der unbehandelten, entzündeten Kontrollgruppe in Prozent berechnet, Als ED50 gilt
die Dosis in mg/kg, bei der rechnerisch eine 50 %ige Ödemhemmung vorliegt.
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6 * Carrageenin, Typ IV, Sigma C-3889
Bradykinin-ödem-Test
auf antiphlogistische Wirkung: Als einzige Abänderung im Vergleich zum Carrageenin-Odem-Test
wird anstelle des Carrageenins das Bradykinin (Sigma B 3259) 0,01 mg/Tier in 0,1
ml einer 0,9 %igen NaCl-Lösung subplantar injiziert.
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Adjuvans-Arthritis-Test an der Ratte auf antiphlogistische Wirkung:
In Anlehnung an Newbould (Brit. J. Pharmacol., Band 21, 1963, Seite 127-136) wird
die Adjuvans-Arthritis durch Mycobacterium butyricum ausgelöst, welches in die rechte
Hinterpfote der Ratten subplantar injiziert wird. Die abgetöteten Mycobacterien
butyrica werden für die Injektion in Freund'schem Adjuvans (flüssiges Paraffin)
aufgeschwemmt.
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Bei den Kontrolltieren (Tiere, die keine Testsubstanzen erhalten)
zeigt sich hierbei schon nach 24 Stunden ein meßbares ödem an der injizierten Pfote,
das etwa 10 bis 12 Tage lang fast unverändert groß bleibt (akute Phase der Arthritis).
Danach setzt an der injizierten Pfote eine weitere Volumenzunahme des ödems ein
(sekundäre Phase der Arthritis = chronische Entzündung), gemischt mit Resten der
akuten Entzündung der ersten 10 Tage.
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Gleichzeitig mit diesem zweiten Schub an der injizierten Pfote setzt
eine Ödembildung auch an der mit dem Bakterium nicht injizierten Pfote ein (chronischimmunologische
Entzündung).
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Die Tiere, an denen die Testsubstanzen bei prophylaktischer Applikation
geprüft werden, erhalten bereits 2 Tage vor Auslösung der Entzündung die Testsubstanz
und die Tiere, an denen die Testsubstanzen bei therapeutischer Applikation geprüft
werden, erhalten erst 8 Tage nach Auslösung der Entzündung einmal täglich per os
die Testsubstanz (das heißt, die Kombination Flupirtin + Antiphlogistikum, zum Beispiel
im Verhältnis 10 Gewichtsteile Flupirtin zu 1 oder 3 Gewichtsteile Antiphlogistikum).
Am dritten beziehungsweise neunten Tag (je nach Versuchsaufbau; Prophylaxe oder
Therapie) wird dann die Arthritis durch
Injektion ausgelöst, wobei
die Testsubstanzen in gleicher Weise einmal täglich per os während der ganzen Versuchsdauer
verabreicht werden. Die Kombination Flupirtin -Antiphlogistikum wird in Methylcellulose
verabreicht.
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Die Gesamtversuchsdauer mit prophylaktischer Applikation der Prüfsubstanzen
beträgt 14 Tage und die mit therapeutischer Applikation 35 Tage. Die antiphlogistische
Wirkung wird aus den durch Wasserverdrängung gemessenen ödemvolumina im Vergleich
zu den ödemvolumina der unbehandelten Kontrollgruppe in Prozent berechnet sowie
durch Bestimmung der Maximumsgröße aller Differenzen zum Tag 0*.
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Parallel wird als Standardpräparat Indometacin mitgeprüft.
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In der Auswertung ist auch die Bestimmung der ED50 (Dosis, die 50
% Hemmung der Volumenzunahme des ödems hervorruft) nach der Methode der linearen
Regression enthalten.
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* Bestimmung der Maximunsgröße aller Differenzen zum Tag 0 bedeutet
folgendes: In dem Versuchs zeitraum wird einmal täglich bei den einzelnen Tieren
die Pfotenschwellung (das heißt das Pfotenvolumen) gemessen (durch Eintauchen der
Pfote in Wasser) und die Differenz jeweils zu dem Pfotenvolumen am Tage 0 bestimmt.
Hieraus ergibt sich unmittelbar der Maximalwert der Schwellung während des Versuchs.
Man errechnet dann den Mittelwert der Maximal-Schwellung und die dazugehörige Standardabweichung.
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Prüfung auf ulcerogene Wirkung in Anlehnung an die Methode von Jahn
und Adrian (ArzneimittelforschuAg, Band 19, 1969, Seite 36-52): Die Versuchstiere
sind männliche Albino-Ratten, die unter den üblichen Bedingungen bei 21-22° C gehalten
werden. Nach 48-stündiger Nahrungskarenz werden die Testsubstanzen in ansteigenden
Dosen peroral verabreicht. 24 Stunden danach werden die Tiere getötet und die Mägen
auf ulcerogene Veränderungen nach der Methode von Münchow, Arzneimittelforschung,
Band 4, 1954, Seite 341-344 untersucht. (Die Größe der gebildeten Ulcera wird gemessen
und nach Münchow klassifiziert.)
Beispiel 1 Kapseln mit 150 mg
Flupirtinmaleat und 20 mg Diclofenac-Natrium: 300 g Flupirtinmaleat werden mit 40
g Diclofenac-Natrium gemischt und anschließend mit einer Lösung aus 8 g Kollidon
VA 64 (BASF)* in 300 ml Wasser in üblicher Weise granuliert. Das getrocknete Granulat
wird durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm gegeben und anschließend mit 1 g Magnesiumstearat
und 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid (Aerosil 200/Degussa) vermischt.
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Die Mischung wird zu jeweils 175 mg in Hartgelatine-Kapseln der Größe
1 gefüllt.
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Eine Kapsel enthält 150 mg Flupirtinmaleat und 20 mg Diclofenac-Natrium.
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In analoger Weise können Kapseln mit 100 mg Flupirtinmaleat und 25
mg Diclofenac-Natrium hergestellt werden.
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* Kollidon VA 64 ist ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat
60:40
Beispiel 2 Tabletten mit 150 mg Flupirtinmaleat und 20 mg
Diclofenac-Natrium: 300 g Flupirtinmaleat werden mit 40 g Diclofenac-Natrium gemischt
und die Mischung mit einem Schleim aus 20 g Maisstärke in 370 g Wasser in üblicher
Weise granuliert.
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Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb der Maschenweite
0,8 mm gegeben und anschließend mit 300 g Mikrokristalliner Cellulose, 52 g Modifizierter
Stärke (Starch 1500/Colorcon)*, 7 g Magnesiumstearat sowie 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
(Aerosil 200/Degussa) gemischt. Die Mischung wird zu Oblong-Tabletten vom Gewicht
360 mg, einer Länge von 16 mm und einer Breite von 7 mm, verpreßt.
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Anschließend können die Tabletten gegebenenfalls in der üblichen Weise
mit einem magensaftresistenten beziehungsweise majensaftpermeablen oder -löslichen
Filmüberzug versehen werden.
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Eine Tablette enthält 150 mg Flupirtinmaleat sowie 20 mg Diclofenac-Natrium.
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* Bei der modifizierten Stärke handelt es sich um eine freifließende
und teilweise kaltwasserlösliche Maisstärke; diese Modifikation erfolgt durdh rein
physikalische Maßnahmen.
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Beispiel 3 Kapseln mit 40 mg beziehungsweise 20 mg Flupirtinmaleat
und 10 mg beziehungsweise 5 mg Diclofenac-Natrium: 80 g Flupirtinmaleat werden mit
20 g Diclofenac-Natrium und 150 g Calciumhydrogenphosphat gemischt und anschließend
mit einer Lösung von 3 g Kollidon VA 64 (BASF) in 115 ml Wasser in üblicher Weise
granuliert. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm
gegeben und anschließend mit 4 g Magnesiumstearat, 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid
und 42 g Modifizierter Stärke (Starch 1500/Colorcon) gemischt.
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Die Mischung wird zu jeweils 150 mg in Hartgelatine-Kapseln der Größe
3 gefüllt.
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Eine Kapsel enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 10 mg Diclofenac-Natr
ium.
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In ähnlicher Weise lassen sich Kapseln mit 20 mg Flupirtinmaleat und
5 mg Diclofenac-Natrium herstellen, indem eine Mischung von 40 g Flupirtinmaleat,
10 g Diclofenac-Natrium und 200 g Calciumhydrogenphosphat mit einer Lösung von 3
g Kollidon VA 64 (BASF) in 75 ml Wasser granuliert und in der angegebenen Weise
weiterverarbeitet wird.
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Beispiel 4 Tabletten mit 40 mg beziehungsweise 20 mg Flupirtinmaleat
und 10 mg beziehungsweise 5 mg Diclofenac-Natrium: 280 g Flupirtinmaleat werden
mit 70 g Diclofenac-Natrium gemischt und die Mischung mit einem Schleim aus 21 g
Maisstärke in 400 g Wasser in üblicher Weise granuliert. Nach dem Trocknen wird
das Granulat durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben und anschließend mit
280 g Mikrokristalliner Cellulose, 40,6 g Modifizierter Stärke (Starch 1500/Colorcon),
1,4 g Hochdispersem Siliciumdioxid und 7 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung
wird zu bikonvexen Tabletten vom Gewicht 100 mg, einem Durchmesser von 6 mm und
einem Wölbungsradius von 4 mm gepreßt.
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Anschließend können die Tabletten gegebenenfalls in der üblichen Weise
mit einem magensaftresistenten beziehungsweise magensaftpermeablen beziehungsweise
-löslichen Filmüberzug versehen werden.
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Eine Tablette enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 10 mg D iclofenac-Natr
ium.
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In ähnlicher Weise können Tabletten mit 20 mg Flupirtinmaleat und
5 mg Diclofenac-Natrium hergestellt werden, indem 140 g Flupirtinmaleat mit 35 g
Diclofenac-Natrium und 175 g Calciumhydrogenphosphat gemischt und die Mischung mit
einem Schleim aus 21 g Maisstärke in 280 g Wasser granuliert und nach dem Trocknen
wie oben angegeben weiterverarbeitet wird.
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Beispiel 5 Suppositorien mit 150 mg Flupirtinmaleat und 20 mg D iclofenac-Natrium:
75 g Flupirtinmaleat und 10 g Diclofenac-Natrium werden in 950 g geschmolzenem Hartfett
(siehe Europäisches Arzneibuch, Band III)* suspendiert. Nach Homogenisierung wird
die Suspension in üblicher Weise in Hohl zellen von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
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Ein Suppositorium vom Gewicht 2,07 g enthält 150 mg Flupirtinmaleat
und 20 mg Diclofenac-Natrium.
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In analoger Weise können Suppositorien mit 150 mg Flupirtinmaleat
und 25 mg Diclofenac-Natrium hergestellt werden (die Menge an geschmolzenem Hartfett
ist dann entsprechend zu verringern).
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*Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten
Fettsäuren von C10H2002 bis C18H3602.
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Beispiel 6 Suppositorien mit 40 mg beziehungsweise 20 mg Flupirtinmaleat
und 10 mg beziehungsweise 5 mg Diclofenac-Natrium: 20 g Flupirtinmaleat und 5 g
Diclofenac-Natrium werden in 995 g geschmolzenem Hartfett suspendiert. Nach Homogenisierung
wird die Suspension in üblicher Weise in Hohlzellen von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
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Ein Suppositorium vom Gewicht 2,04 g enthält 40 mg Flupirtinmaleat
und 10 mg Diclofenac-Natrium.
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In ähnlicher Weise können Suppositorien mit 20 mg Flupirtinmaleat
und 5 mg Diclofenac-Natrium hergestellt werden, indem statt 995 g geschmolzenem
Hartfett 2015 g geschmolzenes Hartfett eingesetzt, ansonsten aber in gleicher Weise
gearbeitet wird.
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Beispiel 7 Kapseln mit 40 mg beziehungsweise 20 mg Flupirtinmaleat
und 6 mg beziehungsweise 3 mg Piroxicam: 80 g Flupirtinmaleat werden mit 12 g Piroxicam
und 158 g Calciumhydrogenphosphat gemischt und die Mischung mit einer Lösung von
3 g Kollidon VA 64 (BASF) in 120 ml Wasser in üblicher Weise granuliert. Das getrocknete
Granulat wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben und anschließend mit
4 g Magnesiumstearat, 1 g Hochdispersem Siliciumdioxid und 42 g Modifizierter Stärke
(Starch 1500/Colorcon) gemischt.
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Die Mischung wird zu jeweils 150 mg in Hartgelatine-Kapseln der Größe
3 gefüllt.
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Eine Kapsel enthält 40 mg Flupirtinmaleat und 6 mg Piroxicam.
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In ähnlicher Weise können Kapseln mit 20 mg Flupirtinmaleat und 3
mg Piroxicam hergestellt werden, indem 40 g Flupirtinmaleat mit 6 g Piroxicam und
204 g Calciumhydrogenphosphat gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 3 g Kollidon
VA 64 (BASF) in 75 ml Wasser granuliert und das Granulat nach dem Trocknen in der
hoben angegebenen Weise weiterverarbeitet wird.
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Beispiel 8 Suppositorien mit 40 mg beziehungsweise 20 mg Flupirtinmaleat
und 6 mg beziehungsweise 3 mg Piroxicam: 20 g Flupirtinmaleat und 3 g Piroxicam
werden in 997 g geschmolzenem Hartfett suspendiert. Nach Homogenisierung wird die
Suspension in üblicher Weise in Hohl zellen von 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt.
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Ein Suppositorium vom Gewicht 2,04 g enthält 40 mg Flupirtinmaleat
und 6 mg Piroxicam.
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In ähnlicher Weise können Suppositorien mit 20 mg Flupirtinmaleat
und 3 mg Piroxicam hergestellt werden, indem statt 997 g geschmolzenem Hartfett
2017 g geschmolzenes Hartfett eingesetzt, ansonsten aber in gleicher Weise gearbeitet
wird.