AT390878B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes - Google Patents
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Description
Nr. 390 878
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und anti-inflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoffes und eines Synergisten zur Verstärkung des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens des pharmazeutischen Wirkstoffes.
Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nicht-steroide, anti-inflammatorische 5 Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, anti-inflammatorische Mittel und anti-pyretische Mittel. Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen 10 Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer 15 wirksamen Dosisbereiche. Ferner bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Neuere Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nicht-sleroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Diflunisal, Zomepirac Natrium, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Piroxicam, Flurbiprofen, Mefenaminsäure und Sulindac. In diesem Zusammenhang wird auf Physicians' Desk Reference, 20 35. Auflage, 1981 und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), mit weiteren
Angaben über spezifische, nicht-steroide, anti-inflammatorische Mittel verwiesen. Des weiteren wird auf Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams -With Special Reference to Piroxicam (Feldene ^)", The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the 25 Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche, Inc., 1981 und Cutting’s Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber TZ. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49,538-550, in dem Strukturformeln repräsentativer Gruppenmitglieder angegeben sind, verwiesen.
Diphenhydramin [2-(Diphenyhnethoxy)-N,N-dimethylethylamin] ist ein seit langem gut bekanntes, therapeutisches Mittel, welches bei Klinikern als Anti-Histaminicum verwendet wird. Es ist sowohl von U.SP. 30 als auch von N.F. als offizielles Anti-Histaminicum des Ethanolamin (oder Aminoalkylether)-Typs anerkannt und als Hydrochloridsalz in Handelspräparaten in 50 mg-Tabletten mit verzögerter Wirkung, 25 und 50 mg-Kapseln, Elixieren (12,5 mg/5 ml) und sterilen Lösungen für die Injektion (10 mg/ml) verfügbar. Abhängig von der therapeutischen Indikation wird Diphenhydramin in einzelnen oder unterteilten Dosen zwischen 12,5 und 50 mg mit einer maximalen täglichen Dosis nicht über 300 mg empfohlen. Die Anti-Histamin-Aktivität von 35 Diphenhydramin ist direkt seiner Konkurrenz mit Histamin für die Zellenrezeptorstellen an Effektorzellen zuzuschreiben, obwohl Diphenhydramin zusätzlich eine Reihe von therapeutischen Anwendungen, die zentralen Wirkungen zuzuschreiben sind, die mit dem Histamin-Antagonismus nicht in Beziehung stehen, zeigt Anti-Histamin-Indikationen für Diphenhydramin sind perenniale und jahreszeitlich bedingte, allergische Rhinitis, vasomotorische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Urticaria und als zusätzliche Therapie für anaphylaktische 40 Reaktionen. Nebeneffekte auf das zentrale Nervensystem (nicht-histaminische Aktionen), die damit behandelt wurden, sind prophylaktische und aktive Behandlung von Reisekrankheit. Allgemein wurde es als Anti-Brechmittel und bei der Behandlung milder Formen des Parkinsonismus verwendet Diphenhydramin zeigt sowohl stimulierende als auch unterdrückende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, obgleich die Stimulierung nur manchmal bei Patienten auftritt, welche gelegentliche Gaben erhalten, mit einhergehender Ruhelosigkeit, 45 Nervosität und Schlafunfähigkeit. Die überwiegende sedative Wirkung von Diphenhydramin wurde günstig ausgenutzt, dadurch, daß Diphenhydramin als Schlafmittel verwendet wurde, wenn es in Mengen von maximal 50 mg verabreicht wurde, sowohl als rezeptpflichtiges als auch als rezeptfreies Arzneimittel. In diesem Zusammenhang soll bemerkt werden, daß die Food and Drug Administration im November 1983 FDA Drug Bulletin (Band 13, Nr. 3) bekannt gab, daß Diphenhydramin (50 mg) jetzt als rezeptfreies Nachtschlafmittel 50 verkauft werden kann.
Bei einer früheren Untersuchung (1958) wurden die Eigenschaften von Diphenhydramin als piä-anästhetisches Arzneimittel untersucht [Lear et al., "Comparative Studies of Tranquilizers Used in Anesthesia", JAMA, 1958, 166 (12); 1438-1443]. Die Autoren zogen den Schluß, das Diphenhydramin, insbesondere wenn es zusammen mit Meperidin verwendet wird, eine günstigere, prä-operative Sedation mit geringerer Gesamtdepression ergibt, 55 als man es zuvor bei Verwendung von Routinegaben oder Narkotika und Barbituraten erhalten hatte.
Diphenhydramin wurde ebenfalls mit unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich seines Potentials als schwaches Analgetikum geprüft. Wird Diphenhydramin-hydrochlorid intravenös verabreicht, wurde berichtet, daß es als Analgetikum allein bei der Geburtshilfe und im Kombination mit Alkohol nützlich wäre; vgl. BJE. Cappe et al., "Recent Advances in Obstretic Analgesia", JAMA, 1954,154 (5); 377-379. Campos et al. fanden in einer 60 Vergleichsuntersuchung, daß Diphenhydramin, entweder oral oder intramuskulär verabreicht, von einem Placebo bei Patienten mit post-operativen Frakturen oder somatischem Schmerz nicht unterscheidbar war ["The Analgesie and Hypothermie Effects of Nefopam, Morphine, Aspirin, Diphenhydramine and Placebo", Journal of Clin. -2-
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Pharmacology, Januar, 180, Seiten 4249].
Albal und Chandorkar untersuchten eine injizierbare Kombination eines Analgetikums, welches 375 mg Analgin, ein zentral wirkendes Analgetikum, 2,5 mg Diazepam und 20 mg Diphenhydramin enthielt, und fanden, daß Schmerzerleichterung auftritt. Sie untersuchten jedoch nicht den Beitrag von Diphenhydramin allein [M.V. 5 Albal und A.G. Chandorkar, "Clinical Evaluation of Sedyn-a-Forte, an Analgesie Injection Containing Analgin, Diphenhydramine and Diazepam", Indian Journal of Ophthalmology, 1982, 30: 271-273]. [Bemerkung: Das Analgin, auf das in der vorstehenden Untersuchung Bezug genommen wird, ist Dypyrone; siehe The Merck Index, S. 3361, 1976].
Obgleich Diphenhydramin wegen seiner schwachen analgetischen Eigenschaften untersucht wurde, wird aus 10 dem Vorhergehenden ebenfalls offensichtlich, daß es sedative und lokal anästhetische Eigenschaften besitzt, die für das vermutete Potential für Schmerzerleichterung teilweise zuständig sind. Bei der oben erwähnten Untersuchung von Lear et al. wurde gefunden, das Diphenhydramin bei 25 bis 50 mg-Gaben als prä-anästhetisches Arzneimittel nicht wirksam ist und daß es zusammen mit Meperidin (einem narkotischen Analgetikum) die potentiell günstigen Wirkungen von Diphenhydramin als Analgetikum optimiert 15 Hydroxyzin, das ein mäßiger Tranquilizer ist, der Anti-Histamin-Aktivität aufweist, wurde als Analgetikum geprüft. Beaver und Feise fanden, daß "diese Untersuchung unzweifelhaft und analgetische Aktivität für eine 100 mg-Dosis von intramuskulär verabreichtem Hydroxyzin im allgemeinen Bereich derjenigen zeigt, die durch 8 mg Morphin hervorgerufen wird. Zusätzlich scheint die analgetische Aktivität von Hydroxyzin additiv zu der von Morphin zu sein, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden." Die Ergebnisse dieser 20 Untersuchung zeigen keine synergistische Aktivität (W.T. Beaver und G. Feise, "Comparison of the Analgesie Effects of Morphine, Hydroxyzine, and Their Combination in Patients with Postoperative Pain", Advances in Pain Research and Therapy, 1976,1:553-557).
Erst kürzlich wurden Tieruntersuchungen durchgeführt, bei denen die analgetische Aktivität von Diphenhydramin geprüft wurde. Bluhm et al. fanden bei einer Untersuchung an Mäusen, daß Diphenhydramin 25 Morphin, ein zentral wirkendes Arzneimittel, potenziert, wenn es parenteral verabreicht wird. Eine orale Verabreichung der Arzneimittel wurde nicht geprüft. (Bluhm et al., "Potentiation of Opoid Analgesia By Hj and H2 Antagonists", Life Sciences, 1982, 31: 1229-1232).
Diphenhydramin wurde in der Vergangenheit als Arzneimittel für die Verwendung in Kombination mit irgendeinem der neueren, nicht-steroiden, analgetischen anti-inflammatorischen Mittel nicht vorgeschlagen, 30 sondern ausschließlich im Zusammenhang mit strukturell von diesen verschiedeneren) Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin. Man vgl. z. B. Kombinationspräparate Metodril + Napa mit Diphenhydramin und Acetaminophen gemäß Austria Codex 1983/84, Österr. Apotheker Verlag Wien 1983, Seite 628. In der US-PS 4 420 483 wird die Beschleunigung des Beginns des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens beschrieben, die man mit verschiedenen nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Mitteln beobachtet, 35 wie auch die Verstärkung des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens mit solchen Mitteln bei der gleichzeitigen Verabreichung von Coffein als Adjuvans zur Potenzierung.
Die US-PS 3 167 475 betrifft die Verstärkung der antianaphylaktischen Wirksamkeit von Alkanolaminverbindungen, wenn diese mit verschiedenen, chemischen Verbindungen vereinigt werden. In Beispiel 3 der US-PS 3 167 475 wird Diphenhydramin mit Äthanolaminsuccinat (ein Alkanolamin), 40 Natriumchlorid, Wasser und Domiphenbromid (ein Bakteriostatikum) vereinigt In der US-PS 3 167 475 wird die Verwendung von Diphenhydramin, um die analgetisch und entzündungshemmende Wirkung eines NSAIDs synergistisch zu verstärken, nicht erwähnt.
Die GB-PS 1 042 637 beschreibt ein besonders Dihalogeno-amino-Benzylamin in Kombination mit einem Antihistamin, wie Diphenhydramin. Die GB-PS 1 042 637 beschreibt weder die Verwendung eines NSAIDs in 45 Kombination mit Diphenhydramin, um ein verstärktes, analgetisches und entzündungshemmendes Ansprechen zu erzielen, noch legt sie diese nahe. Aus Beispiel 7 der GB-PS 1 042 637 ergibt sich beispielsweise, daß mehrere Arzneimittelbestandteile nötig sind, um Hustenreiz zu unterdrücken.
Die EP-A1-0 030 092 offenbart die Verwendung eines NSAIDs mit Diphenhydramin nicht Vielmehr betrifft die EP-A1-0 030 092 eine neue Klasse von Antihistaminen. Insbesondere sind die erste Klasse von 50 Antihistaminen wirksame H-l Rezeptoren, also die älteren Antihistamine, die Diphenhydramin, Mepyramin u. dgl. umfassen. Die EP-A1-0 030 092 betrifft auch H-2 Rezeptoren. Mitglieder dieser zweiten Klasse von Antihistaminen hemmen die Magensäuresekretion. Die Beispiele der EP-A1-0 030 092 lehren lediglich die Zubereitung verschiedener Mitglieder dieser zweiten Klasse von Antihistaminen. Diese Antihistamine hemmen die Freisetzung von Histamin in der Magenschleimhaut und hemmen dadurch die Magensäuresekretion. Diese 55 Anwendung ist mit einem verstärkten analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechen nicht vergleichbar.
Die US-PS 4 379 789 behandelt die Verstärkung der Wirkung bestimmter narkotischer Analgetika mit Suprofen, wobei kein Hinweis auf Diphenhydramin enthalten ist. Darüber hinaus erwähnt die US-PS 4 379 789 keines der erfindungsgemäß vorgeschlagenen NSAIDs. Das zuvor Gesagte gilt im wesentlichen auch für die US-PS 4 322 427. Die US-PS 4 322 427 betrifft ausschließlich eine spezielle Kombination von Butoiphanol 60 und Zomepirac, ohne Diphenhydramin zu erwähnen. Die US-PS 4 322 427 erwähnt zwar andere Arten von NSAIDs, jedoch geht sie davon aus, daß diese in Kombination mit Butoiphanol nicht wirksam sein können. -3-
Nr. 390 878
Die FR-PS 4 848 M betrifft die Verwendung eines neuen Antihistamins mit antiallergischer Aktivität und hustenlindemder Wirkung. Diese Schrift enthält keine Erörterung von NSAIDs, wenngleich Diphenhydramin als Arzneiwirkstoff beschrieben ist.
Die AT-PS 194 061 versucht das Problem, daß Antihistaminika widerlich kratzend schmecken und bei oraler Abgabe im Hals eine lokalanästhesierende Wirkung haben, dadurch zu lösen, daß die Antihistaminika in fast unlösliche, gerbsaure Salze übergeführt und so verabreicht werden. Der Gedanke, die analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechen eines pharmazeutischen Wirkstoffes durch Vermischen desselben mit Diphenhydramin zu verbessern, ist der AT-PS 194 061 nicht zu entnehmen und durch diese auch nicht nahegelegt, wenngleich in der AT-PS 194 061 Diphenhydramin als Arzneiwirkstoff erwähnt ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Diphenhydramin synergistisch die analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften bestimmter nicht-steroider, anti-inflammatorischer Arzneimittel (NSAID) verbessert bzw. verstärkt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Aktivierung bzw. Verstärkung eines verbesserten, analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens in Säugetierorganismen, die einer solchen Behandlung bedürfen, zur Verfügung zu stellen, wobei die erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge eines nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittels (NSAID) zusammen mit Diphenhydramin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthalten soll.
Den gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbaren Zubereitungen sollen in geeigneten Dosiseinheitsformen für ein oder mehrere NSAID und Diphenhydramin zur Verfügung stehen können, die z. B. für orale, rektale, parenterale, topische, etc. Verabreichung und für die Behandlung, Vorsorge und Linderung von Schmerz und/oder Entzündungen geeignet sind.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man als analgetischen und anti-inflammatorischen nicht-steroiden Wirkstoff 100 mg bis 400 mg Propionsäurederivate oder 25 bis 200 mg Essigsäurederivate oder 125 mg bis 250 mg Fenaminsäurederivate oder 125 bis 500 mg Biphenylcarbonsäurederivate oder 10 bis 20 mg Oxicam jeweils pro 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin als Synergist einsetzt sowie gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger mitverwendet, wobei der Einsatz von Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Phenacetin ausgeschlossen wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen, die man bei der Verabreichung eines nicht-narkotischen, analgetisch aktiven, nicht-steroiden, anti-inflammatorischen derartigen Arzneimittels erhält, synergistisch durch den Zusatz von Diphenhydramin oder einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verstärkt werden.
Die Ausdrücke "Synergismus" und "synergistisch", wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, beschreiben das potenzierte analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen, das durch die Verabreichung eines Kombinationspräparates aus Analgetikum (NSAID) und Diphenhydramin (oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon) hervorgerufen wird. Insbesondere werden diese Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung dazu verwendet, den Gegensatz zu einfach additiven Wirkungen zu definieren. Die Wirkungen von zwei Verbindungen sind additiv, wenn das Ansprechen auf eine Dosis von beiden zusammen keine Änderung bewirkt, wenn ein Teil der einen Komponente aus dem Gemisch entfernt und durch einen gleichwirkenden Teil der anderen ersetzt wird. Wenn durch solche Substitution das Ansprechen verstärkt bzw. erhöht wird, ist zu sagen, daß das Zusammenmischen der Verbindungen ihre Wirkungen potenziert und Synergismus auftritt.
Die nicht-narkotischen, analgetischen nicht-steroiden, anti-inflammatorischen Arzneimittel, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, werden aus den folgenden Kategorien ausgewählt: (1) Propionsäurederivate; (2) Essigsäurederivate; (3) Fenaminsäurederivate; (4) Biphenylcatbonsäurederivate; und (5) Oxicame.
Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet nicht-narkotische, analgetische nicht-steroide, anti-inflammatorische Verbindungen, die unter eine der obigen fünf Struktur-Kategorien fallen, wobei Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin nicht vorgesehen sind.
Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit überwiegend als anti-inflammatorische Mittel und andere überwiegend als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch anti-inflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäß erhältlichen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Jedoch können diese Säuren manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze oder Alkalimetallsalze, z. B. der Natriumsalze, eingesetzt werden.
Die Propionsäurederivate, die gemäß vorliegender Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, -4-
Nr. 390 878
Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Bucloxinsäure, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Propionsäuregruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbufen.
Die Propionsäurederivate, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen nicht-narkotische, analgetische nichtsteroide anti-inflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH(CH3)COOH oder -CI^CHjCOOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z.B. -CH(CH3)-C0074a+ oder -CH2CH2COO'Na+ vorliegen kann], die typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, vorzugsweise an ein aromatisches Ringsystem, gebunden ist
Die Essigsäurederivate, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind beispielsweise Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenax, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidomethacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac, wobei dies keine Beschränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Derzeit bevorzugte Glieder der Essigsäuregruppe sind Tolmeton-natrium, Zomepirac-natrium, Sulindac und Indomethacin.
Somit werden mit Essigsäurederivate nicht-narkotische, analgetische nicht-steroide anti-inflammatorische Arzneimittel mit einer freien -C^COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -CH2COO*Na+, vorliegen kann), die typischerweise direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden ist, bezeichnet.
Die Fenaminsäurederivate, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind beispielsweise Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure, obgleich dies keine Beschränkung darstellen soll. Strukturell verwandte Fenaminsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäuregruppe sind Mefenaminsäure und Meclofenamat-natrium (Meclofenaminsäure-Natriumsalz).
Der Ausdruck Fenaminsäurederivat soll somit auch nichtnarkotische, analgetische nicht-steroide antiinflammatorische Arzneimittel umfassen, welche die Grundstruktur
enthalten und eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können, worin die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -COO'Na+, vorliegen kann.
Die Biphenylcarbonsäurederivate, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt eingesetzt werden, sind beispielsweise Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden.
Somit sind Biphenylcarbonsäurederivate nicht-narkotische, analgetische nicht-steroide anti-inflammatorische Arzneimittel, welche die Grundstruktur
enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen können und wobei die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Salzgruppe, z. B. -COO'Na+, vorliegen kann. -5-
Nr. 390 878
Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Piroxicam, Sudoxicam und Isoxicam.
Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mitglied dieser Gruppe ist Piroxicam.
Somit sind Oxicame nicht-narkotische, analgetische nicht-steroide anti-inflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel
0 0 worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet
Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen nicht-steroiden anti-inflammatorischen Arzneimittels, das in den erfindungsgemäß hergestellten Mitteln eingesetzt wird, wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem speziellen, ausgewählten Arzneimittel, der Dosisform davon, z. B. einer Standarddosis gegenüber einer verzögerten Wirkstoffabgabe, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht werden soll, und der Größe und Art des Säugetiers variieren.
Beim Menschen betragen typische, wirksame analgetische anti-inflammatorische Mengen der NS AID für den Einsatz in gemäß der Erfindung hergestellten Zubereitungen 125 bis 500 mg Diflunisal, 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, 100 bis 400 mg Ibuprofen, 125 bis 400 mg Naproxen, 100 bis 400 mg Flurbiprofen und 100 bis 200 mg Fenoprofen, 10 bis 20 mg Piroxicam, 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, 100 bis 400 mg Fenbufen oder 100 bis 400 mg Ketoprofen pro 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin, wobei Flurbiprofen und Ketoprofen bereits in einer Dosierung entsprechend 25 bis 50 mg und Ibuprofen bereits ab 50 mg wirksam sind.
Beispielsweise wird bei einer bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform das gewünschte therapeutische Ansprechen für die Ibuprofen-Therapie bei mildem bis mäßigem Schmerz im allgemeinen bei 200 bis 600 mg Ibuprofen alle 4 bis 6 Stunden, erforderlichenfalls bis zu etwa 2400 mg Gesamttagesdosis, beobachtet. Übereinstimmend mit den synergistischen Ergebnissen, die man mit den erfindungsgemäß herstellbaren Ibuprofen/Diphenhydramin-Zubereitungen erreicht, kann das gewünschte analgetische und/oder antiinflammatorische Ansprechen durch kombinierte Verabreichung von Ibuprofen und Diphenhydramin erhalten werden, wobei die Ibuprofen-Komponente in verringerten Mengen zwischen 50 und 400 mg Ibuprofen und besonders bevorzugt 100 bis 400 mg verabreicht wird. Alternativ kann der übliche Dosisbereich für Ibuprofen verwendet werden, wenn die erfindungsgemäß hergestellte Zubereitung zusätzlich Diphenhydramin enthält, wobei die Werte für die analgetischen und anti-inflammatorischen Ergebnisse verbessert werden.
Die Menge an Diphenhydramin, die in den erfindungsgemäß hergestellten Mitteln im Zusammenhang mit den im Anspruch 1 angegebenen eingesetzten Massen an NSAID zur Kombination verwendet wird, liegt im Bereich von 12,5 bis 50 mg und vorzugsweise 25 bis 50 mg.
Auf jeden Fall sollten die Mengen an NSAID und Diphenhydramin, die als Gesamttagesdosis verabreicht werden, nicht die allgemein als sichere Grenzen anerkannten Werte übersteigen, die für das besondere NSAID und Diphenhydramin anerkannt sind, wenn diese allein für ihre entsprechenden, üblichen therapeutischen Indikationen verwendet werden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können NS AID/Diphenhydramin-Mittel zusammen mit geeigneten, pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern oder anderen Verdünnungsstoffen (die kollektiv als "Tiägermaterialien" bezeichnet sind) verarbeitet werden, die entsprechend den beabsichtigten Verabreichungswegen und den üblichen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden. Beispielsweise können für die orale Verabreichung Tabletten oder Kapseln hergestellt werden. Die aktiven Arzneimittelbestandteile können mit irgendwelchen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägem für orale Arzneimittel eingesetzt werden, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit u. dgl. Gewünschtenfalls oder sofern erforderlich, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel sind Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter den Schmiermitteln können für die Verwendung in diesen Dosisformen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, etc. erwähnt werden. Desintegrationsmittel sind beispielsweise Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit und Guargummi. Süßtoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können, sofern erforderlich, ebenfalls verwendet werden. Auf -6-
Nr. 390 878 ähnliche Weise können injizierbare Dosiseinheiten für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung hergestellt werden, und für eine solche parenterale Verabreichung können geeignete, sterile, wässerige oder nicht-wässerige Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden, die gegebenenfalls geeignete, gelöste Stoffe für die Einstellung der Isotonizität entiialten.
Wenn die therapeutischen Indikationen es rechtfertigen, wie im Fall, wo die Höhe des Schmerzes und die mit der Krankheit assoziierte Inflammation normale Schlaflatenz stören, können erfindungsgemäß hergestellte Zubereitungen in Erhaltungsdosisbereichen verwendet werden, wobei die erfindungsgemäß erhältlichen NSAID/Diphenhydramin-Mittel für die Verabreichung zur Schlafenszeit als analgetisch und anti-inflammatorisch wirksames Nachtschlafmittel zubereitet werden können. Dementsprechend können die NSAID- und Diphenhydramin-Komponenten der Mittel in Dosiseinheitsform zubereitet werden, so daß eine Dosis von Diphenhydramin (verglichen mit der Menge, die zur Aktivierung des gewünschten synergistischen Ansprechens erforderlich ist) zur Verfügung gestellt wird, wobei der Vorteil der schlafinduzierenden Nebenwirkungen von Diphenhydramin ausgenutzt wird.
Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäß herstellbaren Zubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe formuliert werden, wobei eine kontrollierte Freigabe entweder von einer oder beiden Komponenten erhalten wird, wodurch das analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen optimiert wird, während unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Z. B. können Patienten gegenüber dem einen oder beiden der aktiven Arzneimittel ungewöhnlich empfindlich sein. Geeignete Dosisformen für die verzögerte Abgabe umfassen Tabletten in Schichtform, die Schichten mit unterschiedlichen Desintegrationsgeschwindigkeiten enthalten, oder Polymermatrices mit kontrollierter Freigabe, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind und zu Tablettenform geformt wurden oder zu Kapseln, die solche imprägnierten oder eingekapselten, porösen, polymeren Matrices enthalten. Bezogen auf solche Schichttabletten, kann eine Schicht beispielsweise eine Initialdosis in einer Menge von beispielsweise 400 mg Ibuprofen und 25 mg Diphenhydramin enthalten, wogegen zwei oder mehrere weitere Schichten beispielsweise 100 mg Ibuprofen und 15 bis 25 mg Diphenhydramin enthalten können, die nacheinander alle 4 bis 6 Stunden ffeigesetzt werden, in Übereinstimmung mit dem normalen Dosiszeitplan. Der weitere Vorteil, den man bei den erfindungsgemäß hergestellten, analgetischen und anti-inflammatorischen Mitteln bei der Einarbeitung der Diphenhydramin-Komponente erhält, ist der, daß gastro-intestinale Störungen, die häufig als nachteilige Reaktionen für nicht-steroide, anti-inflammatorische Arzneimittel auftreten, einschließlich von Schmerzen im abdominalen Bereich, epigastrischen Schmerzen, Indigestion, Übelkeit und Erbrechen, oft auf ein Minimum gebracht werden oder mindestens verringert werden. Der obige Vorteil ist eine Funktion des Synergismus, den die NSAID/Diphenhydramin-Mittel zeigen, wodurch die Verwendung der NSAID-Komponente in Mengen möglich wird, die wesentlich niedriger sind als die Dosismengen, die derzeit als erforderlich angesehen werden bei einem analgetischen oder anti-inflammatorischen Mittel bei Menschen. Niedrigere Dosismengen ergeben eine Erniedrigung im Auftreten oder in der Stärke unerwünschter Nebenwirkungen. Durch die Anwesenheit von Diphenhydramin wird das Mittel ein wertvolles Anti-Brechmittel und weist anti-emetische Eigenschaften auf.
Bei Patienten, insbesondere solchen, die die Tendenz haben gegenüber entweder NSAID oder Diphenhydramin Müdigkeit zu zeigen oder im Extremfall Ermüdung und andere Erscheinungen zu zeigen, insbesondere bei ambulanten Patienten, wo die Müdigkeit und/oder Sedation unerwünschte Nebenwirkungen darstellt, können die erfindungsgemäß hergestellten Mittel weiterhin Coffein enthalten, um den Müdigkeitssymptomen entgegenzuwirken und um weiterhin das potenzierte analgetische und anti-inflammatorische Ansprechen, das durch Zugabe von Coffein hervorgerufen wird, wie in der US-PS 4 420 483 beschrieben, auszunutzen.
Pharmakologischer Test für den Synergismus Ibupmfen/Diphenhvdramin
Die unerwartete, synergistische, analgetische Wirkung durch Zugabe von Diphenhydramin zu Ibuprofen wird durch Versuche gezeigt, die an Mäusen durchgeführt werden. Männliche Blue Spruce Farm-Mäuse, die 18 bis 28 g zum Zeitpunkt des Versuchs wiegen, werden verwendet Alle Mäuse erhalten oral eine Dosis von Ibuprofen und/oder Diphenhydramin mittels einer Sonde. Die Zubereitung für jeden Testgegenstand ist eine Lösung oder Suspension in 0,25 % Methylcellulose, hergestellt von Fisher Scientific Company. Ein Dosisvolumen von 10 ml/mg wird verwendet. Alle Dosiseinheiten werden codiert und der Test wird unter einem Code, der dem Prüfer nicht bekannt ist durchgeführt. Die Dosiseinheiten basieren auf dem Gewicht der Tiere, welches vor der Dosierung bestimmt wird.
Verfahren
Ein Phenylchinon-Krümmungstest mit Mäusen wird im Verlauf einer viertägigen Periode durchgeführt, um den Synergismus der analgetischen Aktivität von Ibuprofen und Diphenhydramin zu prüfen.
Der Versuch besteht darin, daß Phenyl-p-benzochinon (PPQ) den Mäusen 30 min nach der Dosierung der Testbehandlung(en) verabreicht wurde. Das PPQ wird als 0,02 %ige wässerige Lösung in 5 ml Ethylalkohol q.s.p. 100 ml mit destilliertem Wasser hergestellt und intraperitoneal mit 0,25 ml/Maus verabreicht Die Mäuse erhalten eine Injektion mit der PPQ-Lösung und werden in einzelne Kunststoffquadrate 100 cm x 10 cm x 12,5 cm Tiefe gegeben und während eines Zeitraums von 10 min nach der Behandlungsdosis im Hinblick auf das Auftreten des Krümmungssyndroms beobachtet Eine vollständige Blockierung des Kriimmungsyndroms während -7-
Nr. 390 878 der lOminütigen Beobachtungszeit bei irgendeiner Maus wird als positives Ansprechen dieser Maus angesehen. Im Gegensatz dazu wird, wenn die Maus sich definitiv mindestens einmal krümmt, dies nicht als Schutz vor PPQ angesehen.
Es werden 328 Mäuse willkürlich in 40 Gruppen eingeteilt. Zwei Gruppen von zehn Mäusen/Reihe werden als Kontrollgruppe (10 vor der Verabreichung der Testbehandlungen und 10 nach der Verabreichung) genommen, um die Fähigkeit der Lösungen zu verifizieren, daß eine Krümmung bzw. ein Ansprechen auf die Krümmung stattfindet.
Der Zweck des Versuchs am ersten Tag besteht darin, die ED^g (wirksame Dosis bei 50 % der behandelten Mäuse) von Ibuprofen allein und von Diphenhydramin allein zu bestimmen und die relative Potenz P von Ibuprofen gegenüber Diphenhydramin zu schätzen, bestimmt als Verhältnis der ED^g von Ibuprofen zu der EDjg von Diphenhydramin. Acht Mäuse/Gruppe erhalten oral (via Intubation) 2,5,10 und 20 mg/kg Ibuprofen und 5, 10,20 und 50 mg/kg Diphenhydramin. In Tabelle 1 ist die Anzahl der Mäuse, die vor der Krümmungsaktivität bei jeder Dosis von Ibuprofen und Diphenhydramin geschützt sind, angegeben.
Das Verfahren von Finney ["Statistical Method of Biological Assay", McMiUan Pub., 3. Auflage, 1978] wird zur Schätzung der ED^g von Ibuprofen allein und Diphenhydramin allein verwendet
Am zweiten Tag werden acht Kombinationsdosiseinheiten untersucht. Die Dosismengen werden in Abhängigkeit von den ED^g-Werten, die beim Versuch am vorhergehenden Tag bestimmt wurden, ausgewählt unter der Annahme, daß eine Addition einen Schutz für 50 % der Mäuse ergibt. Diese Dosiseinheiten werden geprüft und das bzw. die Verhältnis(se) der Kombinationsarzneimittel festgestellt, die eine synergistische Wirkung liefern. Kombinationen, bei denen fünf oder mehr Mäuse eine Blockade der Krümmung zeigen, sind für die weitere Prüfung Kandidaten. Die Dosismengen der entsprechenden Arzneimittel in mg/kg für die acht Gruppen sind für Ibuprofen (I) bzw. Diphenhydramin (D) [abgekürzt als (I/D)]: (22/4), (19/8), (16/12), (14/6), (11/20), (9/24), (6/28), (4/32). In Tabelle 2 ist für jede dieser Kombinationsdosiseinheiten die Zahl der Mäuse aufgeführt, die vor der Krümmungsaktivität geschützt sind (bzw. keine Krümmung zeigen).
An den dritten und vierten Tagen wurden die vier spezifischen, festgesetzten Verhältnisse, welche 5 oder mehr geschützte Mäuse ergaben, näher untersucht, d. h. bei der ersten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 19:8 verwendet und die Dosiseinheiten der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, betrugen (8/3), (12/5), (16/7) und (28/12). Bei der zweiten Kombinationsbehandlung wurde ein Verhältnis der Dosiseinheiten an Ibuprofen zu Diphenhydramin von 6:28 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3/14), (4,5/21) und (9/42). Bei der dritten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 9:24 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3/8), (6/16), (12/32) und (15/40). Bei der vierten Kombinationsbehandlung wurde ein Dosisverhältnis von Ibuprofen zu Diphenhydramin von 4:32 verwendet, und die Dosismengen der Arzneimittelbestandteile in mg/kg, die untersucht wurden, waren (3/24), (4,5/36) und (5/40).
Unter der Annahme der Addition ist jede Dosis jeder Kombination äquivalent zu einer Dosis von Ibuprofen, bezogen auf die relative Potenz (P) von Diphenhydramin zu Ibuprofen, die man bei dem Experiment des ersten Tages erhalten hatte. Beispielsweise ist bei einem Dosisverhältnis von 19:8 die Kombination von 28 mg/kg Ibuprofen und 12 mg/kg Diphenhydramin unter der Annahme der Addition äquivalent zu (28+12P) mg/kg Ibuprofen. In Tabelle 3 sind für jede Dosis der geprüften Kombinationsmengen die Zahl der Mäuse angegeben, die gegenüber der Beobachtung geschützt sind, sowie die für Ibuprofen äquivalente Dosis. Für jedes der vier Kombinationsverhältnisse werden die ED^g-Werte auf der Grundlage der beobachteten Zahlen der geschützten Mäuse bei jeder äquivalenten Ibuprofen-Dosis unter Verwendung des Finney-Verfahrens geschätzt. In Tabelle 4 sind die geschätzten ED^g-Werte für jedes Verhältnis aufgeführt.
Ereebnisse
Die überraschenden, synergistischen Wirkungen der Kombination von Ibuprofen mit Diphenhydramin folgen aus den Ergebnissen der Tabellen 3 und 4 und Fig. 1. Fig. 1 zeigt alle Ergebnisse, indem die ED^g-Werte, die man für jede Behandlung allein erhält, aufgetragen sind, die ED^g-Linie, wenn die Behandlungen additiv sind, die
Zahl der Mäuse, die gegenüber dem Krümmen bei jeder durchgeführten Behandlung geschützt sind, und die geschätzten ED^g-Werte für jedes Kombinationsverhältnis aufgetragen sind.
Es wird geschätzt, daß die ED^g von Ibuprofen allein 24 mg/kg und für Diphenhydramin 38 mg/kg beträgt. Die relative Potenz von Diphenhydramin gegenüber Ibuprofen beträgt 24/38. Unter den acht geprüften Verhältnissen am zweiten Tag scheint ein Synergismus bei vier Verhältnissen aufzutreten und diese Verhältnisse wurden weiter an den Tagen 3 und 4 geprüft. Es wurde gefunden, daß die ED^g-Werte für das Dosisverhältnis 19/8 23 mg/kg Ibuprofen, für das Dosisverhältnis 6/28 19 mg/kg Ibuprofen, für das Dosisverhältnis 9/24 18 mg/kg Ibuprofen und für das Dosisverhältnis 4/32 23 mg/kg Ibuprofen betragen. Zwei dieser ED^g-Werte sind im wesentlichen geringer als 24 mg/kg Ibuprofen, welches der ED^g entspricht, die man erwarten würde, wenn -8-
Nr. 390 878 die Effekte additiv werden. Dies bedeutet eine 25 %ige Reduktion der Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um eine Wirkung bei 50 % der Tiere zu erreichen. Die graphische Darstellung in Fig. 1 zeigt an, daß ebenfalls viele andere Dosisverhältnisse eine unerwartete synergistische Wirkung ergeben würden.
Tabelle 1
Anzahl der Mäuse, die bei den getesteten Dosismengen an Ibuprofen und Diphenhydramin geschützt sind
Ibuprofen-Dosis mg/kg Diphenhydramin-Dosis mg/kg Anzahl der geschützten Mäuse Anzahl der nicht-geschützten Mäuse 2 - 0 8 5 - 0 8 10 - 1 7 20 - 3 5 - 5 1 7 - 10 2 6 - 20 3 5 - 40 4 4
Tabelle 2
Anzahl der geschützten Mäuse bei der geprüften Dosis+ der Kombination aus Ibuprofen und Diphenhydramin
Ibuprofen-Dosis mg/kg Diphenhydramin-Dosis mg/kg Anzahl der geschützten Mäuse Anzahl der nichtgeschützten Mäuse 22 4 4 4 19 8 5 3 16 12 3 5 14 16 4 4 11 20 4 4 9 24 5 3 6 28 5 3 4 32 5 3 + Die Dosismengen wurden auf der Grundlage der ED^Q-Werte von Ibuprofen und Diphenhydramin gewählt, unter der Annahme, daß eine Addition einen Schutz für 50 % der Mäuse ergeben würde.
Tabelle 3
Zahl der geschützten Mäuse bei den geprüften Dosismengen bei vier unterschiedlichen Verhältnissen der Dosismengen an Ibuprofen zu Diphenhydramin
Kombinations dosisverhältnis Ibuprofendosis, mg/kg Diphenhydramin-dosis, mg/kg ' Ibuprofen-Äquivalentdosis unter der Annahme der Addition, mg/kg Zahl dar geschützten Mäuse Zahl der nichtgeschützten Mäuse 19:8 8 3 9,9 1 7 12 5 15,2 3 5 16 7 20,4 2 6 28 12 35,6 6 2 9:24 3 8 8,0 2 3 6 16 16,1 2 6 12 32 32/2 6 2 15 40 40,2 8 0 -9-
Nr. 390 878
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Kombinations dosisverhältnis Ibuprofendosis, mg/kg Diphenhydramin-dosis, mg/kg Ibuprofen-Äquivalentdosis unter der Annahme der Addition, mg/kg Zahl der geschützten Mäuse Zahl der nichtgeschützten Mäuse 6:28 3 14 11,8 2 6 4,5 21 17,7 3 5 9 42 35,5 7 1 4:32 3 24 18,1 2 6 3,5 28 21,1 3 5 4,5 36 27,2 6 2 5 40 30,2 6 2
Tabelle 4 ED^Q-Werte der Kombinationsbehandlung bei Ibuprofen äquivalenten Dosismengen
Geprüfte Kombinationsdosis- Ibuprofen-Äquivalent
Verhältnisse von Ibuprofen ED50 I D I 100 0 24 19 8 23 9 24 18 6 28 19' 4 32 23 0 100 24 zu Diphenhydramin + DieEDjQ-Werte liegen wesentlich unter 24 mg/kg; die Dosis, die man erwarten würde, wenn die Wirkungen additiv wären.
Die Erfindung wurde unter Bezugnahme auf bestimmte, bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und erläutert. Der Fachmann wird jedoch wissen, daß verschiedene Änderungen, Modifizierungen, Substition durchgeführt werden können, ohne daß der Rahmen der Erfindung verlassen wird. Beispielsweise können wirksame Dosismengen, die andere sind als die bevorzugten, oben angegebenen Bereiche, verwendet werden als Folge der Variation in dem Ansprechen der behandelten Säugetiere, der Stärke des Schmerzes oder der Entzündung, nachteiliger Wirkungen, die mit der Dosis in Beziehung stehen, und man kann, sofern sie auftreten, beobachtete und analoge Möglichkeiten in Betracht ziehen. Ähnlich kann das spezifische pharmakologische Ansprechen, das man beobachtet, variieren, abhängig von den besonderen, relativen Mengen an aktiven, verwendeten Komponenten oder ob sie zusammen mit geeigneten, pharmazeutischen Trägem verwendet werden, wie auch in Abhängigkeit von der Art der Formulierung und der Art der Verabreichung, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen entsprechen den Aufgaben und der Praxis der vorliegenden Erfindung. -10-
Claims (22)
- Nr. 390 878 5 PATENTANSPRÜCHE 10 I. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und anti-inflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoffes und eines Synergisten zur Verstärkung des analgetischen und anti-inflammatorischen Ansprechens des nichtsteroiden Wirkstoffes, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und anti-inflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff 100 mg bis 400 mg Propionsäurederivate oder 15 25 bis 200 mg Essigsäurederivate oder 125 mg bis 250 mg Fenaminsäurederivate oder 125 bis 500 mg Biphenylcarbonsäurederivate oder 10 bis 20 mg Oxicam jeweils pro 12,5 bis 50 mg Diphenhydramin als Synergist einsetzt sowie gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger mitverwendet, wobei der Einsatz von Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Phenacetin ausgeschlossen wird. „
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und anti inflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff ein Propionsäurederivat einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff ein Essigsäurederivat einsetzt. 25
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff ein Fenaminsäurederivat einsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und anti-30 inflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff ein Biphenylcarbonsäuiederivat einsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff ein Oxicam einsetzt
- 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Propionsäurederivat Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaproxin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Aluminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen oder Bucloxinsäuie einsetzt
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Propionsäurederivat Ibuprofen einsetzt
- 9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Essigsäurederivat Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Henclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac oder Oxepinac einsetzt 45
- 10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fenaminsäurederivat Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Hufenaminsäure, Nifluminsäure oder Tolfenaminsäure einsetzt II. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fenaminsäurederivat Mefenaminsäure 50 einsetzt
- 12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Biphenylcarbonsäure Diflunisal oder Hufenisal einsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Biphenylcarbonsäure Diflunisal einsetzt
- 14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxicam Piroxicam einsetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der pharmazeutischen Zubereitung weiters einen nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen, inerten Träger zumischt -11- Nr. 390 878
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diphenhydramin in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einsetzt
- 17. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als pharmazeutisch unbedenkliches Salz das Hydrochlorid einsetzt
- 18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 100 bis 400 mg Ibuprofen pro 25 bis 50 mg Diphenhydramin einsetzt
- 19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung herstellt
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren herstellt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung herstellt
- 22. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen für die parenterale Verabreichung herstellt.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen für die intramuskuläre Verabreichung herstellt Hiezu 1 Blatt Zeichnung -12-
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