AT389997B - Verfahren zur herstellung analgetischer und anti-inflammatorischer mittel - Google Patents

Description

Nr. 389997

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoffs sowie eines oral analgetisch wirksamen narkotischen Analgetikums.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Vewendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wiksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht narkotischen analgetischen nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Verbindungen wie Diflunisal, Zomepirac Natrium, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Piroxicam, Flurbiprofen, Mefenaminsäure und Sulindac vgl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische nicht Steroide antiinflammatorische Mittel, vgl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - with special Reference to Piroxicam, The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6.Auflage, Herausgeber TZ.Cziky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49,538-550.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe staik in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotischen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphcn-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin, Nalbuphin und Burotphanol. Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vgl. Physicians’ Desk Reference, 35. Auflage. 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976); vgl weiterhin allgemein die zuvor angegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cutting's Handbook of Pharmacology. 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czäky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50,551-566.

Xanthinalkaloide mit Einschluß von Koffein, Theophyllin und Theobromin sind ubiquitär in Pflanzen, wie den Samen von Coffea arabica und verwandter Arten, den Blättern von Thea sinensis, den Samen von Theobroma cacao, den Nüssen des Baums Cola acuminata und dgl., verteilt. Extrakte dieser natürlich vorkommenden Substanzen sind durch die ganze Geschichte hindurch als Getränke verwendet worden. Die pharmakologisch signifikanten, stimulierenden Eigenschaften für das Nervensystem von solchen gemischten Getränken sind seit langem bekannt.

Xanthin selbst ist 3,7-Dihydro-lH-purin-2,6-dion. Somit sind chemisch das Xanthin und die Xanthindcnvatc strukturell mit Harnsäure und Purin verwandt. Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin), Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) und Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) stellen die Alkaloide dar, die am häufigsten mit dem Ausdruck Xanthin assoziiert werden. Es sind jedoch zahlreiche andere Xanthinderivate isoliert oder synthetisiert worden. Siehe z. B. Bruns, Biochem.Pharmacol., 2Q, 325-333, 1981, wo mehr als hundert Purinbasen und strukturell verwandte Heterocyclen bezüglich des Adenosin-Antagonismus beschrieben werden; J.W.Daly, "Adenosine Receptors: Targets for Future Drugs”, J.Med.Chem., 2^ (3), 1982.

Pharmakologisch stellen die Xanthine eine wichtige Klasse von therapeutischen Mitteln dar. Beobachtete pharmakologische Wirkungen schließen die Stimulierung des zentralen Nervensystems, die Relaxierung von Konstriktionen der glatten Muskulatur der kleineren Bronchien und anderer glatter Muskeln, die Dilatierung der kleinen pulmonären Arterien, die Stimulierung des Herzmuskels mit gesteigerter kardialer Abgabe und die Förderung einer milden Diurese ein. Es ist postuliert worden, daß diese Wirkungen mit dem Antagonismus von Adenosin oder der Blockade von Adenosinrezeptoren verwandt ist, obgleich xanthinartige, pharmakologische Effekte auch bei Verbindungen beobachtet wurden, die keinen Adenosin-Antagonismus zeigen (siehe Persson et -2-

Nr. 389997 alM "Differantiation Between Bronco Dilation and Universal Adenosine Antagonism Among Xanthine Derivatives", Life Sciences Band 30, Seiten 2181-2189, 1982). Demgemäß können auch andere Wirkungsmechanismen bei den pharmakologischen Eigenschaften der Xanthinderivate beteiligt sein, z. B. die Hemmung der Phosphodiesterase-Enzyme oder die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium zusammen mit oder unabhängig von einem Adenosinrezeptor-Antagonismus. Die bronchodilatatorischen Effekte der Xanthine, insbesondere von Theophyllin, haben erhebliche kommerzielle Aufmerksamkeit gefunden und verschiedene Zubereitungen von Theophyllin als wasserfreie Base oder Salze davon mit Einschluß von Natriumacetat, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, Calciumsalicylat, etc. sind in Form von Tabletten, Kapseln und Elixieren mit Einschluß von Retardzubereitungen, verfügbar. Andere verwandte Xanthine haben weite Verwendung gefunden, z. B. Dyphyllin und Oxytriphyllin. Verschiedene Xanthinderivate sind bislang in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen mit Einschluß von Ephedrin, Amobarbital, Phenobarbital, Kaliumjodid, Guaifenesin und dgl. verwendet worden. Jedoch sind die erfindundungsgemäß in Betracht gezogenen Xanthinderivate bislang noch nicht zur Formulierung in pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit nichtnarkotischen analgetischen nicht-steroiden anti-inflammatorischen Arzneimitteln und/oder narkotischen Analgetika vorgeschlagen worden.

Koffein oder 3,7-Dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationsprodukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon.

Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

COOH NH-C'wC*“2 nk-coch3

OH

OC 2**5

Acetylsalicylsäure

Acetaminophen

Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln: -3-

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Soweit bekannt, wurde noch nie vorgeschlagen, daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen.

Der JP-Abstract Kokai Nr. 56-154 416 (Kakeu) beschreibt die Verstärkung der antipyretischen analgetischen Wirksamkeit von Ibuprofen, indem man dieses mit einem antipyretischen Analgetikum auf Basis eines Anilinderivates, insbesondere Bucetin und in vorteilhafter Weise einem Koffein- und Thiaminhydrochlorid verarbeitet Irgendeine verstärkende Wirkung von Koffein, geschweige denn von Koffein allein wird nicht erwähnt Die Gesamtoffenbarung dieser Literaturstelle zeigt, daß eine Verstärkung von der Wirkung von Ibuprofen unabdingbar mit der Anwesenheit von 1. dem antipyretischen, analgetischen Anilinderivat (das strukturell von Koffein sehr verschieden ist) in Kombination mit sich ändernden Mengen von 2. einem Koffein und 3. einem Thiaminhydrochlorid verbunden ist

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure/Phenacetin/Acetaminophen und Koffein-Kombinationsptodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und Analgetika wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesie, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977,42 (131): 35482-35485]. Weiters sind verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Acetylsalicylsäure kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et a. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976,151. 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Acetylsalicylsäure potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, IQ, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1981,251.237-254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Acetylsalicylsäure und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Juma (Naturwissenschaften, 1957, 44» 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, IQ, 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint, anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin Symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Acetylsalicylsäure, 50 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stäikere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittler Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger -4-

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Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist". Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972,22,69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, £, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Acetylsalicylsäure und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Acetylsalicylsäure und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977,25 (2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes bei der Koffein-Kombination wesentlich besser ist, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Acetylsalicylsäure allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Acetylsalicylsäure plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Acetylsalicylsäure allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977,42 (131): 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979,2ά (4)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffein-Natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, »'gibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die dem Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskulären Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei. Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil des Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912,22,1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J. M., Central nervous System stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutic, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P. E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977,21 (3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und eine verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervomifen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977,42, (131): 35482-35485]. Der Ausschuß führt aus: "Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu denn pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der Analgetica/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten narkotischen Analgetika. -5-

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Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Propoxyphenhydrochlorid und Acetylsalicylsäure, Propoxyphennapsylat und Acetylsalicylsäure, Acetylsalicylsäure mit Codein, Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon und Acetylsalicylsäure, Oxycodonhydrochlorid, Terephthalat mit Acetylsalicylsäure und Nalbuphin mit Acetaminophen; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bildung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fachmann geläufig; z. B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band Π - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffmann-LaRoche Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Acetylsalicylsäure oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetische Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin. Pharm. Ther. 1 (2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, das zusammen mit oral verabreichter Acetylsalicylsäure verabreicht wurde. Soweit bekannt, werden jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert werden kann. Gleichermaßen sind keinerlei Zwei-Komponenten-Zusammensetzungen aus einem narkotischen Analgetikum und einem Xanthinderivat (mit Ausnahme von Koffein) oder irgendwelche im Stand der Technik erkannte Verbesserung des analgetischen Ansprechens bekannt, das von der begleitenden Verabreichung eines Mittels vom Xanthin-Typ mit irgendeinem narkotischen Analgetikum abgeleitet werden könnte.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ausgewählte, nicht-narkotische analgetische nicht-steroide-anti-inflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Acetylsalicylsäure Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unterschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert werden und Säugetieren, insbesondere dem Menschen, verabreicht werden können, um nicht nur ein potenteres analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen hervorzurufen, sondern auch um zu bewirken, daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung des Analgetikums oder antiinflammatorischen Mittels allein. Überraschenderweise wurde weiters gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika (d. h. narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten, die oral als Analgetika wirksam sind) ebenfalls mit Vorteil zu neuen pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert werden können und Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden können, um nicht nur ein potenteres analgetisches Ansprechen hervorzurufen, sondern auch zu bewirken, daß dieses Ansprechen rascher auftritt als es durch Verabreichung des narkotischen Arzneimittels allein möglich ist. Es wurde weiterhin gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nicht-narkotischen Analgetika und Xanthinderivaten formuliert werden können, um neue pharmazeutische Zubereitungen zu bilden, die Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden können, um ein verbessertes analgetisches Ansprechen zu bewirken.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Gattung anzugeben, das zu einer pharmazeutischen Zubereitung führt, die nicht nur ein wirksameres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auslöst, sondern bei der das Ansprechen schneller auftritt als bei der Verbindung von NSAID alleine.

Das Verfahren zu Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoffs sowie eines oral analgetisch wirksamen, narkotischen Analgetikums besteht gemäß der Erfindung darin, daß man diese Wirkstoffkombination mit einem die Wirkung des Wirkstoffs verstärkendem Adjuvans vereinigt, wobei man den analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoff in einem Massenverhältnis von 50 bis 2400 mg Ibuprofen oder 125 bis 1000 mg Naproxen oder 50 bis 2400 mg Fenoprofen oder 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder eine entsprechende Masse eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser Wirkstoffe jeweils pro 60 bis 100 mg eines Xanthinderivats der allgemeinen Formel

R 2 (I) worin Rj bis R3 voneinander unabhängig Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, C^-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Haloalkyl-, -6-

Nr. 389997 C^-Cg-Cycloalkyl-, Hydroxy-(C χ -Cg)-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-(C χ -C4)-alkyl-amino-(C j-C^-alkyl, C^C^ (Dialkyl)-amino-(C χ -C4)-alkyl-C χ -C4-Alky lcarbonyl-(C x-C4)-alkyl-, Cχ -Cg-Alkylamino-, C χ -Cg-(Dialkyl)amino-, Indolyl-, Phenyl- oder Allylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Cx-Cg-Alkyl-, Halo(Cx-Cg)-alkyl-, Cx-Cg-Alkylamino-, Cx-Cg-Alkylthio-, Nitro-, Carboxy-, Cx-Cg-(Dialkyl)amino-, C^-Cg-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Ar-(C x-C^-alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

.(Π) bedeuten, worin Rg Halogen, eine Cj-Cg-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro- oder Cj-Cg-Alkylaminogruppe und η 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß Rj, R2 und R3 nicht gleichzeitig die Methylgruppe bedeuten, wenn R4 Wasserstoff ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen

Salzes desselben als Adjuvans einsetzt und gegebenenfalls einen Träger mitverwendet.

Die nicht-narkotischen analgetischen nicht-steroiden, antiinflammatorischen Arzneimittel (NSAID), die in den erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen eingesetzt werden, werden aus den folgenden Klassen ausgewählt: (1) Propionsäure-Derivate und (2) Biphenylcarbonsäure-Derivate.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) und (2) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. als Natriumsalze, verabreicht

Die Propinsäure-Derivate, die gemäß der Erfindung eingesetzt werden können, sind Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen und Indoprofen. Die Strukturformel der Mitglieder der Gruppe (1) werden im folgenden aufgeführt:

Propionsäure-Derivate

Ibuprofen (ch3)2chch2

f3 CHCOOH

Naproxen CK30

KCOOK -7-

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20

Somit werden "Propionsäure-Derivate” in der vorliegenden Anmeldung als nicht-narkotische analgetische nicht-steroide antiinflammatorische Arzneimittel mit einer fieien -CHCCH^COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in

Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie -CHCCHjJCOCTNa* vorliegen kann] typischerweise direkt 25 oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem gebunden, definiert.

Das Biphenylcarbonsäure-Derivat, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist Diflunisal der im folgenden angeführten Strukturformel: 30

•35 40

Besonders vorteilhaft ist bei den erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen, daß sie ein am Beginn beschleunigtes und verstärktes, analgetisches und anti-inflammatorisches Ansprechen im Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, auslösen. Die genannten Zubereitungen enthalten in Dosiseinheit eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente, 45 eines das aktive Arzneimittel potenzierenden Adjuvans und ein oral analgetisch wirksames, narkotisches Analgetikum. Das erst genannte aktive Arzneimittel besteht aus Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und das genannte Adjuvans besteht aus einer den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung beschleunigenden und verstärkenden Menge eines Xanthinderivats der im Anspruch 1 angegebenen Formel I. 50 Die narkotischen Analgetika, die bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind oral aktive, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d. h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon, 55 Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden 60 Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z. B. als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, -8-

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Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht. Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgefuhit

Codein

Oxycodon

Levorphanol

Meperidin

Methadon -9-

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Meptazinol

Propoxyphen

ίΓ*3 J—\

Propiram

ck3ch2cos-ckch2n^J

Pentazocin

-10-

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35

Die Bezeichnung "Xanthin" oder "Xanthinderivat", wie hierin verwendet, definiert ein Xanthin oder eine 40 Verbindung, die den Xanthinkem enthält der allgemeinen Formel (I), der mit den nachstehend definierten Substituenten substituiert ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon (z. B. Säureadditionssalze, wie Acetat, Benzoat, Salicylat und Alkalisalze davon), Komplexe, Doppelsalze und Gemische, solange solche Salze oder andere Formen von Derivaten dazu imstande sind, ein analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen bei Anwendung, wie oben beschrieben, zu beschleunigen und zu verstärken. Es wird jedoch festgestellt, daß die 45 vorstehende Definition von Xanthinderivaten Kofifein per se ausschließt.

Die gemäß der Erfindung eingesetzten Xanthinderivate stellen Verbindungen der allgemeinen Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz davon dar, worin

Rj-Rj, unabhängig voneinander, für Wasserstoff, C^-Alkyl (geradkettig oder verzweigt), C^-Alkoxy, Cj. -11- 60

Nr. 389997 g-Halogenalkyl, C^.g-Cycloalkyl, Hydroxy-(Cj _^)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C j ^)-alkylamino-(C ^)alkyl, Cj. 4-(Dialkyl)-amino-(Cj^)-alkyl, C^Alkylcarbonyl-(Cj_4)-alkyl, Cj.g-Alkylamino, Ci^-(Dialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R4 für Wasserstoff, Cj.g-Alkyl, Halogeno-(Cj^)-alkyl, Cj_g-Alkylamino, Cj.g-Alkylthio, Nitro, Carboxy, C^-CDialkylJ-amino, C^^Cycloalkyl, Phenyl, Napthyl, Ar-(Cj^)-alkyl oder eine Gruppe der Formel

steht, worin Rj für Halogen, Cj_g-Alkyl, Cj.g-Alkoxy, C^g-Alkylthio, Nitro oder C^-Alkylamino steht und η 1,2 oder 3 ist.

Nachstehend werden Strukturformeln für repräsentative Mitglieder der vorstehend genannten Xanthinderivate angegeben.

Xanthinderivate

THEOPHYLLIN

-12-

Nr. 389997

-13-

Nr. 389997

AMNOPHYLLIN

-14-

Nr. 389997

Weitere beispielhafte, bevorzugte Verbindungen im Rahmen da* allgemeinen Formel CD der Xanthinderivate sind 1-Methyl-xanthin, l-Methyl-8-methyl-xanthin, 8-Phenyl-l-methyl-xanthin, 1,7-Dimethylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-Nitrotheophyllin, 8-Methylaminotheophyllin, 8-Dimethylaminotheophyllin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-(Ethylpropionat)-theophyllin, 8-Cyclopropyltheophyllin, 8-Cyclopentyltheophyllin, 8-Cyclohexyltheophyllin, 8-Phenyltheophyllin, 8-(p-Chlorphenyl)-theophyllin, 8-(Bromphenyl)-theophyllin, 8-(p-Methoxyphenyl)-theophyllin, 8-(p-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(Dimethylaminophenyl)-theophyllin, 8-(Methylphenyl)-theophyllin, 8-(3,4-Dichlorphenyl)-theophyllin, 8-(m-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(o-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(l-Naphthyl)-theophyllin, 8-(2-6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-theophyllin, 7-(2-Chlorethyl)-theophyllin, 1 -Methyl-3,7-diethylxanthin, l-Methyl-3-isobutylxanthin, l-Ethyl-3,7-dimethylxanthin, 1,3-Diethylxanthin, l-Ethyl-3-propyl-7-butyl-8-methylxanthin, 1,3-Dipropylxanthin, 1,3-Diethylxanthin und l-Butyl-3,7-dimethylxanthin.

Wie bereits ausgeführt, sind (he erfindungsgemäß eingesetzten Xanthinderivate entweder im Handel erhältlich oder können durch synthetische Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, aus ohne weiteres verfügbaren Xanthin- oder Purin-Ausgangsmaterialien oder -Zwischenprodukten hergestellt werden. Siehe z. B. Bruns, a. a. o., für typische, synthetische Methoden und verfügbare Quellen für verschiedene Xanthine und substituierte Derivate.

Wenn ein NSAID der im Anspruch 1 genannten Art mit einem oder mehreren der Xanthinderivate entsprechend der allgemeinen Formel (I) kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse: (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung; (2) für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich; (3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen »leiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung.

Es wurde gefunden, daß bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzen (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigen). Dies ist von großer Bedeutung und völlig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns von außerordentlicher Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Xanthinverbindungen, das analgetische oder anti-inflammtorische Ansprechen zu verstärken, d. h. die Menge an NSAID, die erforderlich ist, ein gegebenes analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, auch ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß der Beginn des analgetischen oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man in der Kombination 1/5 bis 1/3 weniger des NSAID verwenden, um die gleiche analgetische oder anti-inflammatorische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei alleiniger Verwendung des NSAID erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe der Xanthinkomponente die Menge an NSAID auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen eingesetzt wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder antinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der NSAID, die bei der Herstellung von Dosiseinheitszubereitungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden, 125 bis 500 mg Diflunisal, 50 bis 400 mg Ibuprofen, 125 bis 500 mg Naproxen oder 50 bis 200 mg Fenoprofen.

Die hiermit kombinierte Menge an Xanthinderivaten wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinderivat enthalten. -15-

Nr. 389997

Diese Dosismenge ist im allgemeinen ausreichend, um die Anfangszeit zu verkürzen und die anlgetische Wirkung zu verstärken, obgleich bei einigen der Xanthinderivate ein Bereich von 20 mg bis 100 mg ausreichend sein kann, um den Beginn zu beschleunigen und das gewünschte therapeutische Ansprechen zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NS AID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als, wie üblich, alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Xanthinderivat in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinkomponente für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Xanthin für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist.

Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Xanthinderivate überschreiten für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn die vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten der gemäß der Erfindung erhältlichen Zubereitung 250 bis 500 mg Diflunisal, 65 bis 500 mg Ibuprofen, 250 bis 500 mg Naproxen oder 200 bis 600 mg Fenoprofen. Die Menge an Xanthinderivat in dem anti-inflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinverbindung enthalten. Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Diflunisal und Naproxen), mit größeren Mengen an Xanthinderivat in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil davon in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinderivat für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des anti-inflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Xanthinderivaten für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhalten bleibt. Die tägliche, anti-inflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem NSAID variieren, z. B. beträgt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen 250 bis 1500 mg Diflunisal, 1600 bis 3000 mg Ibuprofen, 250 bis 1000 mg Naproxen oder 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Xanthinderivatkomponente, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn derart im Sinne einer erfindungsgemäß erzielten Teilzubereitung ein narkotisches Analgetikum mit einem Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse: (1) die analgetische Wirkung des narkotischen Analgetikums tritt schneller auf; (2) geringere Mengen an narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich; und (3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres analgetisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung.

Die Erkenntnis, daß bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzen (d. h. den Beginn der Wirkung wesentlich beschleunigen), wenn sie zusammen mit einem narkotischen Analgetikum verwendet werden, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie völlig unerwartet.

Die Fähigkeit solcher Xanthinderivate, die analgetische Wirkung zu verstärken, d. h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches Ansprechen auszulösen, wesentlich zu verringern, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung niedrigerer Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen zu verringern einschließlich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein größeres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.

Genauer gesagt nimmt man an, daß der Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Xanthin verwendet wird, verglichen mit dem Fall einer alleinigen Verwendung des narkotischen Analgetikums. Weiterhin kann man etwa -16-

Nr. 389997 1/5 bis 1/3 weniger des narkotischen Analgetikums in der Kombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei alleiniger Verwendung des narkotischen Analgetikums erreicht; mit anderen Worten erniedrigt die Zugabe eines Xanthinderivats die Menge an narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.

Die erfmdungsgemäß «zielten Teilzubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Xanthin sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung eines Xanthinderivats den sedativen Wirkungen des narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, sodaß der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlempfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.

Die genaue Menge an narkotischem Analgetikum, die in den narkotischen Analgetikum/Xanthinderivat-Zubereitungen verwendet wird, wird variieren, abhängig von z. B. dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, der Größe und Art des Säuegtieres und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird. Allgemein gesagt, können die narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden, von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der Narkotika für die Verwendung in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäß erzielten Teilzubereitung aus narkotischem Analgetikum/Xanthinderivat, die alle 4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, 15 bis 60 mg Codeinsulfat oder -phosphat, 2,5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycoconhydrochlorid und Oxycodon-terephthalat (z. B. 4,50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,18 mg Oxycodon-terephthalat), 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, 50 mg Meperidin-hydrochlorid, 65 mg Propoxyphenhydrochlorid, 100 mg Propoxyphen-napsylat, 5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, 25 bis 60 mg Propiramfumarat, 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, 4 bis 8 mg Butorphanoltarat oder 100 bis 500 mg Meptazinol-hydrochlorid. Die Menge an Xanthinderivat in dem analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinderivate enthalten. Diese Dosismenge an Xanthinen reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem narkotischen Analgetikum variieren und kann so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codein-sulfat oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltartrat oder 3000 mg Nalbuphin-hydrochlorid und 1000 mg Xanthinderivat überschreiten, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie vom Patienten toleriert werden.

Wenn ein NSAID der in Anspruch 1 genannten Art und ein narkotisches Analgetikum, wie zuvor definiert, im Sinne der Herstellung einer eingesetzten Teilkombination zwecks weiterer Vereinigung mit dem Xanthinderivat kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Teilkombination ist größer als bei dem NSAID oder dem narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im allgeinen ist es bevorzugter, die Dosis an narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als jene des NSAID. Eine Verkleinerung der Dosis des narkotischen Analgetikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr.

Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe eines NSAID die Menge an narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an narkotischem Analgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen.

Wenn entsprechend dem erfmdungsgemäßen Verfahren narkotisches Analgetikum und ein NSAID weiter mit einem Xanthinderivat kombiniert werden, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse (beschleunigter Beginn, etc.) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus narkotischem Analgetikum und Xanthinderivat beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus narkotischem Analgetikum/NSAID/Xanthin ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen Arten von Analgetika erhält. Da die Anwesenheit der Xanthinderivate den sedativen -17-

Nr. 389997

Eigenschaften des Narkotikums entgegenwirkt, ist die erfindungsgemäß erhältliche Zubereitung als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann, von besonderem Interesse.

Man nimmt an, daß die Xanthinkomponente die analgetische Wirkung nicht nur des narkotischen 5 Analgetikums, sondern auch der NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination entsprechend der erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutischen Zubereitung verstärkt und daß sie den Beginn der analgetischen Wirkung für beide Arzneimittel verstärkt Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres analgetisches Ansprechen als dasjenige, das man erhält, nicht nur durch das narkotische Analgetikum allein oder durch NSAID allein, sondern ebenfall von den NSAID/Xanthin-, den narkotischen Analgetikum/Xanthin- und den narkotischen Analgetikum/ 10 NSAID-Kombinationen. Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, daß die Mengen an narkotischem Analgetikum und NSAID in der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitung mit einem Xanthinderivat weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombination von narkotischem Analgetikum/NSAID verwendet werden, sondern bei der erfindungsgemäß erhältlichen Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des 15 Xanthinderivats erhält Bei der Behandlung von Menschen wird daher die analgetisch wirksame Menge des narkotischen Analgetikums in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise diejenige sein, wie sie zuvor für die Zwei-Komponenten-Zubereitung aus narkotischem Analgetikum/Xanthin angegeben wurden. Die Menge an NSAID in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäß erhältichen Drei-Komponenten-Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird 20 die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an NSAID enthalten, die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn sie zusammen mit dem narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Solche Mengen sind jene, die zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion der Zwei-Komponenten-Zubereitung aus NSAID/Xanthin erläutert wurden. Die Menge an Xanthinderivaten in der 25 erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitung aus drei Komponenten wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird diese Masse typischerweise 60 bis 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirkung zu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung wird im allgemeinen nicht 30 die tägliche, analgetische Dosis, die zuvor im Zusammenhang mit den Zwei-Komponenten-Gemischen angegeben ist überschreiten, wogegen die tägliche Dosis des Xanthinderivats im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird. Es können größere Mengen verwendet werden, wenn sie vom Patienten toleriert werden.

Die zuvor im Zusammenhang mit den Zusammensetzungen aus narkotischen Analgetikum/Xanthin beschriebene Narkotika, werden in den erfindungsgemäß hergestellten Drei-Komponenten-Zubereitungen 35 bevorzugt. Da diese Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zubereitungen unter jenen der in Anspruch 1 genannten NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Xanthin-Zubereitungen verwendet werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (z. B. Ibuprofen und Fenoprofen). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer Form 40 mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte damit eines der längerwirkenden NSAID kombiniert werden und gegebenenfalls können zusätzliche Xanthinderivate in verzögerter Abgabeform miteingearbeitet werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine indivuelle Dosis größere Mengen von jeder Komponente eingearbeitet werden sollten.

Es sollte weiterhin im Zusammenhang mit den verschiedenen, oben angegebenen Dosisverhältnissen 45 bezüglich der erfindungsgemäß erhältlichen Drei-Komponenten-Zubereitungen aus NSAID/narkotischer Analgetikum/Xanthin bemerkt werden, daß, während solche Verhältnisse und die quantitativen Bereiche der einzelnen Komponenten typischerweise mit den stark erhöhten, analgetischen und anti-inflammatorischen, therapeutischen Ansprechungen, die beobachtet wurden, im Einklang stehen, verschiedene pharmakodynamische Erwägungen eine Abweichung davon sowohl für akute als auch zur Aufrechterhaltung vorgesehene 50 Dosierungswerte und tägliche Verabreichungsweisen erfordern können. Genauer ausgedrückt, können - wie der Fachmann weiß - insbesondere im Hinblick auf die Adenosin-Rezeptoren-Blockierungseigenschaften der Xanthinderivate, die vermutlich beim Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen mit analgetischer und anti-inflammatorischer Aktivität eine Rolle spielen, Verminderungen oder Erhöhungen der Mengen der Xanthinderivate und/oder des NSAID oder des narkotischen Analgetikums erforderlich sein, um 55 unerwünschte Nebenwirkungen zu vermindern oder, wenn gewünscht, einen Nebeneffekt zu verstärken, wenn dies therapeutisch angezeigt ist. So ist es beispielsweise bekannt, daß bestimmte der erfindungsgemäß verwendeten Xanthinderivate, wie Theophyllin, potente bronchodilatatorische, pulmonär diktatorische und relaxierende Eigenschaften für die glatte Muskulatur haben, die im Zusammenhang mit der Verabreichung der erfindungsgemäß erhältlichen, analgetischen/anti-inflammatorischen Zubereitungen bei therapeutischen 60 Dosierungswerten bezüglich dieser Wirkungen (z. B. etwa 300 mg wasserfreies Theophyllin in Retardform in aufgeteilter Dosierung alle 12 Stunden) beobachtet werden können. Im Falle von Oxytriphyllin werden solche pharmakologischen Wirkungen bei 800 mg täglich in vier geteilten Dosen beobachtet. Verbindungen, wie -18-

Nr. 389997 8-Phenyl-l-methylxanthin (oder 1,3-Diethylxanthin, 8-Phenyltheophyllin, etc), können bronchodilatatorische, CNS-stimulierende, kardial stimulierende, diuretische und andere Effekte bei Tagesdosen von sogar zwischen 20 und 100 mg haben. Daher wird, im Einklang mit der Verstärkung der NSAID/narkotischen, analgetischen Ziele der vorliegenden Erfindung durch Co-Verabreichung von Xanthinderivaten, ersichdich, daß die verwendete Menge des Xanthinderivats eine Menge sein wird, die ausreichend ist, um die Beginnzeit zu verkürzen und/oder analgetische/anti-inflammatorische Ansprechen zu erhöhen. Die Minimalmengen zu Erreichung der erfindungsgemäßen Ziele können angewendet werden oder bis zu den therapeutischen Serumwerten gesteigert werden, die mit den bronchodilatatorischen, CNS-stimulierenden, diuretischen, etc. Wirkungen der Mittel assoziiert sind, wodurch zusätzliche therapeutische Vorteile erhalten werden können, wenn die erfidnungsgemäßen Mittel, wenn es bei bestimmten Patienten therapeutisch angezeigt ist, erhalten werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen werden zweckdienlich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet

Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Man vergleiche "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage), 1970. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten oder Kapseln, wird das NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischen Menge und das narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge und das Xanthinderivat in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Beispiele für Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Meüiylcellulose, Polyvinylpyirolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Beispiele für Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspule, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z. B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffe. Süßstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1% an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile insgesamt zwischen 2 und 60 Gew. % der Einheit ausmachen.

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäß erhältlichen, oralen Zubereitungen auf solche Weise herzustellen, daß die Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für einige Narkotika, z. B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen (Teil-) Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tiem bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphenvlchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test!

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem NSAID mit und ohne Xanthin oder des narkotischen Analgetikums mit und ohne Xanthin oder bei einem narkotischen Analgetikum + NSAID mit und ohne Xanthinderivat verabreicht Die -19-

Nr. 389997 Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochionen, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E.Sigmund, R.Cadmus und G.Lu, Pro.Soc.Exp.Biol.and Med. 25,729-731,1957; H. Blumberg et al., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 11S, 763-766,1965).

Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck induzierte Stimulierung.

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfogt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von NS AID mit und ohne Xanthinderivate untersucht

Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die ''Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet; (L.Q.Randall und JJ.Selitto, Arch.Int.Pharmacodyn., H, 409-419, 1957; C.A. Winter und F. Lars, JPharmacol.Exp.Therap., 148. 373-379,1965).

Schwanz-Zuck-Test bei der Maus

Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen.

Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von narkotischem Analgetikum mit und ohne Xanthinderivat (E.D'Amour und L.Smith, JPharmacol., 12,74-79,1941).

Schwanz-Zwick- bzw. -Klemmverfahren nach Haffner

Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhalten, welches gegen das Stimulas gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei Dosismengen von narkotischem Analgetikum mit und ohne Xanthinderivat (F.Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med.Wscher., 55,731-732,1929).

Heizplattentest bei der Maus (thermisches Stimulans)

Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und MacDonald wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines kontrollierten Wärmestimulans auf Pfoten der Maus. Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tieres mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines narkotischen Analgetikums mit und ohne Xanthinderivat (G.Woolfe und A.D.MacDonald, JPharmacol.Exp.Ther., £Q, 300-307,1944).

Adiuvans-Arthritistest

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16. Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an NSAID mit und ohne Xanthinderivate verwendet Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D.T. Walz, MJ.Di Martino und A. Misher, Ann.Rheum. Dis., 2Ω, 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen (Teil-) Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, ein narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Xanthinkomponente oder ein narkotisches Analgetikum + ein NSAID mit und ohne Xanthinderivat verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheit z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, ein NSAID mit und ohne Xanthin verabreicht -20-

Claims (20)

1. Nr. 389997 wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester der Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleicherung verschaffen. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit einem Xanthinderivat durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine, H.W. Belleville, T. Kantor, W.H. Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A. Bioassay Computer Programm für Analgesie Clinical Trials, Clin. Pharmacol.Ther., &, 658, 1967; D.R. Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34,187-202,1972). Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten »folgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoffs sowie eines oral analgetisch wirksamen, narkotischen Analgetikums, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Wirkstoffkombination mit einem die Wirkung des Wirkstoffs verstärkenden Adjuvans vereinigt, wobei man den analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoff in einem Massenverhältnis von 50 bis 2400 mg Ibuprofen oder 125 bis 1000 mg Naproxen oder 50 bis 2400 mg Fenoprofen oder 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder eine entsprechende Masse eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser Wirkstoffe jeweils pro 20 bis 1000 mg eines Xanthinderivats der allgemeinen Formel

   ,(D worin Rj bis R3 voneinander unabhängig Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Haloalkyl-, Cß-Cg-Cycloalkyl-, Hydroxy-(Ci*Cg)-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-^j-C^-alkyl-amino-iCj-C^-alkyl, Cj-C^ (Dialkyl)-amino-(C j-C^)-alkyl-, Cj-C4-Alkylcarbonyl-(Cj-C4)-alkyl-, Cj-Cg-Alkylamino-, Cj-Cg-(Dialkyl)-amino-, Indolyl-, Phenyl- oder Allylgruppe undR4 Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, Halo(Ci-Cg)-alkyl-, Cj-Cg-Alkylamino-Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro-, Carboxy-, Cj-Cg-iDialkylJamino-, Cß-Cg-Cyclo-alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Ar-iCj-C^-alkylgmppe oder eine Gruppe der Formel -21- Nr. 389997

   ,0D bedeuten, worin Rg Halogen, eine Cj-Cg-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro- oder Cj-Cg-Alkylaminogruppe und η 1, 2 oder 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß Rj, R2 und R3 nicht gleichzeitig die Methylgruppe bedeuten, wenn R4 Wasserstoff ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen, nichttoxischen Salzes desselben als Adjuvans einsetzt und gegebenenfalls einen Träger mitverwendet
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoff Ibuprofen, Fenoprofen oder Diflunisal einsetzt
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Propiramfumarat einsetzt
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Buprenorphin, Hydromorphon, Oxycodon, Nalbuphin, Butorphanol oder Meptazinol oder ein oral analgetisch wirksames, pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz derselben einsetzt
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Propoxyphen-Hydrochlorid, Propoxyphen-Napsylat Meperidin-Hydrochlorid, Codeinsulfat oder Codeinphosphat einsetzt
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als narkotisches Analgetikum Pentazocin-Hydrochlorid, Nalbuphin-Hydrochlorid, Butorphanol-Tartrat oder Meptazinoi-Hydrochlorid einsetzt
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) einsetzt worin Rj, R2 und R3 eine Cj-Cg-Alkyl-, Halo(Cj-Cg)-alkyl-, Cj-C4-(Dialkyl) amino-, (Cj-C4)-Alkyl- oder Hydroxy-(Cj-Cg)-alkylgruppe und R4 eine Cj-Cg-(Dialkyl)amino-, Cj-Cg-Alkylthio-, eine Phenylgruppe oder die Gruppe der Formel (Π) bedeuten.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) einsetzt bei dem Rj und R2 die gleiche Cj-Cg-Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Cj-Cg- Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy- oder Halo-(Cj-Cg)-alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkylthio-, Cj-Cg-Alkylamino- oder Phenylgruppe bedeuten.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) einsetzt worin Rj Wasserstoff, R2 und R3 eine Cj-Cg-Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine C^-Cg-Alkyl-, Halo-(Cj-Cg)-alkyl-, Phenylgrappe oder die Gruppe der Formel (Π) bedeuten.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) einsetzt worin Rj und R2 die gleiche Cj-Cg-Alkylgruppe, R3 Wasserstoff und R4 eine Halo-, Cj-Cg-Alkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-, Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro-, Cj-Cg-(Dialkyl)amino-, Ar-iCj-C^-alkyl, Phenylgrappe oder die Gruppe der Formel (Π) bedeuten.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I) einsetzt worin Rj und R2 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Propenyl- oder Isopropenylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, 2-Haloäthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Methylthio-, Äthylthio-, Nitro-, Methylamino-, Dimethylamino-, Phenyl-, Naphthyl-, Halophenyl-, Methoxy-, Phenyl-, Nitrophenyl-, Dimethylaminophenyl-, Dichloiphenyl- oder Hydroxyphenylgrappe bedeuten. -22- Nr. 389997
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Phenyl-l,2-dimethylxanthin einsetzt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,3-Dimethylxanthin 5 einsetzt
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Phenyl-l,3-diethylxanthin einsetzt
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(p-Bromphenyl)-l,3- dimethylxanthin einsetzt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die dort angegebenen Wirkstoffmassen des analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoffes pro 60 bis 200 mg des Xanthinderivates der allgemeinen 15 Formel (I) einsetzt
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die dort angegebenen Wirkstoffinassen des analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoffes pro 20 bis 100 mg des Xanthinderivates der allgemeinen Formel (I) einsetzt. 20
18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der Zubereitung weiters einen nicht toxischen, pharmazeutisch unbedenklichen, inerten Träger zumischt.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine pharmazeutische Zubereitung zur 25 oralen Verabreichung herstellt.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, da man eine pharmazeutische Zubereitung für die rektale Verabreichung herstellt. 30 35 -23-