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Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung,
ein pharmazeutisches Präparat,
welches die Zusammensetzung in pharmakologisch wirksamer Menge enthält sowie
die Verwendung der Zusammensetzung zur Schmerzbehandlung, insbesondere
zur Behandlung von Gelenkschmerzen.
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Schmerzen sind Warnsignale des Organismus.
Sie entstehen durch Erregung von Schmerzrezeptoren in den Nervenenden,
beispielsweise durch Organschädigungen,
Verbrennungen oder Infektionen. Dabei werden verschiedene Substanzen,
wie Histamin oder Serotonin, vor allem aber Prostaglandine freigesetzt,
welche Entzündungen
und die Erregung der Schmerzrezeptoren bedingen.
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Die Bildung oder die Freisetzung
von Prostaglandinen kann durch bestimmte Analgetika gehemmt werden.
Schwach wirksame Analgetika werden bei leichten bis mittleren Schmerzen
wie Kopf- und Zahnschmerzen, Migräne, fieberhaften Zuständen und,
sofern es sich um Stoffe mit antiphlogistischer Wirkungskomponente
handelt, bei entzündlichen,
insbesondere rheumatisch bedingten entzündlichen Erkrankungen indiziert.
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Analgetika dieses Typs besitzen trotz
unterschiedlicher Struktur ein ähnliches
pharmakologisches Wirkungsspektrum.
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Eine gemeinsame Eigenschaft dieser
Stoffe ist ihre entzündungshemmenden
Wirkung.
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Beispielsweise werden bei chronischen
Entzündungsvorgängen wie
rheumatoider Arthritis nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) wie
Acetylsalicylsäure
(ASS, Aspirin®),
Diclofenac, Ibuprofen oder Naproxen, auch in Verbindung mit Glucocorticoiden,
als Alleinpräparate
eingesetzt. Acetylsalicylsäure
hemmt beispielsweise die Prostaglandinsynthese in den Geweben (peripher).
Die Dosierung beträgt
bei schmerzhaften und febrilen Zuständen 1,5 bis 3 g/Tag, bei rheumatischen
Erkrankungen sind Tagesdosen von 4 bis 6 g/Tag erforderlich.
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Entzündungen sind auf schädliche Einflüsse der
verschiedensten Art wie Infektionen mit Mikroorganismen oder Parasiten
oder Autoimmunreaktionen zurückzuführen. Als
Symptome der entzündlichen
Reaktionen beobachtet man dabei eine Rötung, Schwellung, Überwärmung und
eine gestörte
Funktion des betroffenen Gewebes und die daraus resultierenden Schmerzen.
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Nachteilig an den zuvor genannten
Arzneimitteln ist, dass Patienten mit rheumatischen Erkrankungen sie
meist über
sehr lange Zeit, oft dauerhaft, zur Behandlung ihrer Erkrankung
einnehmen müssen.
Diese Dauerbehandlung führt
mitunter zu Problemen. Häufige
Nebenwirkungen bei dauerhafter Anwendung sind schwere Entzündungen
der Schleimhaut des Magens bzw. des Zwölffingerdarms (Gastritis, Duodenitis),
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre und gefährliche
bis lebensbedrohliche Magen- und Zwölffingerdarmblutungen.
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Ferner hemmen Opiate (Morphin und
verwandte Substanzen), aber auch einige andere Psychopharmaka wie
die Neuroleptika die Schmerzverbreitung bei starken Schmerzen. Nachteilig
an diesen Substanzen ist in erster Linie eine eintretende Arzneimittelabhängigkeit.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
ein Schmerzmittel mit verbesserten Eigenschaften bereitzustellen.
Das Schmerzmittel soll insbesondere zur Behandlung von Gelenkschmerzen,
die durch rheumatoide oder entzündlicher
Arthritis oder beispielsweise Gicht zurückzuführen sind, geeignet sein. Ferner
soll das Schmerzmittel gut verträglich
und auch bei dauerhafter Einnahme nicht die Gefahr einer Arzneimittelabhängigkeit
bergen. Weiterhin soll das Schmerzmittel eine entzündungslindernde
Wirkung aufweisen.
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Gelöst wird diese Aufgabe durch
eine Zusammensetzung enthaltend
- (a) Salicylsäure und/oder
ein Salicylsäure-Derivat,
- (b) eine heteroaryl- oder arylsubstituierte Carbonsäure oder
ein Derivat hiervon und
- (c) Colchicin oder ein Derivat hiervon.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner
ein pharmazeutisches Präparat,
welches die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in pharmakologisch wirksamer Menge enthält.
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Ferner ist Gegenstand der Anmeldung
die Verwendung der Zusammensetzung oder des pharmazeutischen Präparats zur
Herstellung eines Medikaments zur Schmerzbehandlung, insbesondere
zur Behandlung von Gelenkschmerzen.
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Überraschend
wurde festgestellt, dass die Kombination unterschiedlicher Analgetika
und des gichtlindernden Alkaloids Colchicin eine schnelle und effektive
schmerzstillende Wirkung bei Patienten zeigt. Vorteilhaft an der
Zusammensetzung ist die geringe Dosierung der Komponenten und die
Dauer der Einnahme die benötigt
wird, um die Schmerzen zu beseitigen. Vorteilhaft ist ferner, dass
auch bei längerer
Einnahme des Präparats
keine Arzneimittelabhängigkeit
eintritt.
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Ferner konnte bei Patienten mit Schmerzen
die auf Entzündungen
zurückzuführen waren,
eine schnelle und wirksame Linderung der Entzündung und Rückgang der Rötung nach
Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
festgestellt werden.
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Die Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
führt überraschenderweise
zum Abschwellen des entzündeten
Gewebes. Der Schmerz wird im Unterschied zur Verwendung herkömmlicher,
nicht steroidaler Antirheumatika (NSAR) sehr schnell gelindert und
schon nach 24 Stunden tritt eine vollständige Besserung ein, so dass
keine Langzeitverabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nötig ist.
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Der Ausdruck „Patient", wie hier verwendet, soll Warmblüter, wie
Säuger,
beispielsweise Hunde, Ratten, Mäuse,
Katzen, Meerschweinchen, Pferde, Rinder, Schafe und Primaten, einschließlich Menschen
bedeuten.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann bei
jeglicher Art von Schmerzerkrankungen, beispielsweise bei Kopf-
und Zahnschmerzen, Migräne,
fieberhaften Zuständen
und bei entzündlichen,
insbesondere rheumatischen entzündlichen
Erkrankungen indiziert werden. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bei Erkrankungen des rheumatischen Formkreises eingesetzt. Unter
dem Begriff Erkrankungen des rheumatischen Formkreises sind Erkrankungen
zu verstehen, die sich vor allem im Bereich der Gelenke und der
sie umgebenden Weichteile abspielen, bei denen es sich häufig aber
auch um Systemerkrankungen des Bindegewebes handelt. Vorzugsweise
sind dies entzündlich
rheumatische Erkrankungen wie rheumatisches Fieber, rheumatoide
Arthritis und ihre Sonderformen, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis
ankolosans, beispielsweise Morbus Bechterew, Kollagenosen im engeren
Sinne und Infektarthritiden. Ferner sind dies degenerative Erkrankungen
wie Arthritis deformans und degenerative Veränderungen der Wirbelsäule, sowie
extraartikuläre
Rheumaformen wie Muskelrheumatismus, Bursitis, Tendinitis, Tendovaginitis,
und Pannikulitis. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
bei Erkrankungen, die auf eine Hyperurikämie zurückzuführen sind, beispielsweise bei
Gicht, eingesetzt werden.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält Salicylsäure und/oder
ein Salicylsäure-Derivat (Komponente
(a)), eine heteroaryl- oder arylsubstituierte Carbonsäure oder
ein Derivat hiervon (Komponente (b)) und Colchicin oder ein Derivat
hiervon (Komponent (c)).
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Salicylsäure und/oder ein Salicylsäure-Derivat
sind Antiphlogistika, d. h. sie hemmen die Prostaglandinsynthese.
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Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung
ein Salicylsäure-Derivat
wie Acetylsalicylsäure,
Salicylamid, Salacetamid, Ethenzamid und/oder Benorilat. Besonders
bevorzugt ist Acetylsalicylsäure
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
enthalten.
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Ferner umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
eine heteroaryl- oder arylsubstituierte Carbonsäure oder ein Derivat hiervon.
Die Carbonsäure
kann Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure
und weitere niedere organische Mono- oder Dicarbonsäuren oder
deren Salze sein. Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
ist die Carbonsäure
Essig oder Propionsäure.
Besonders bevorzugt ist eine antirheumatisch wirksame heteroaryl-
oder arylsubstituierte Essig- oder Propionsäure wie Indometacin, Sulindac,
Tolmetin und Diclofenac sowie Derivate hiervon. Am meisten bevorzugt
ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Diclofenac-Natrium enthalten.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält das Herbstzeitlosenalkaloid
Colchicin oder ein Derivat hiervon. Colchicin ist ein Mitosehemmstoff,
der bei der Therapie akuter Gichtanfälle eingesetzt werden kann.
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Die Komponenten (a), (b), und (c)
können
in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in pharmakologisch wirksamen Mengen enthalten sein. Unter pharmakologisch
wirksamen Mengen im Sinne der Erfindung sind nach Mutschler et al., „Arzneimittelwirkungen", 2001, 8.Aufl.,
S.3 Mengen zu verstehen, die jeweils eine Wechselwirkung zwischen
chemischen Systemen und biologischen Systemen hervorrufen. Die pharmakologisch
wirksamen Mengen der einzelnen Komponenten können stark variieren, und sind
unter anderem abhängig
von der angewandten Dosiseinheit, dem Behandlungszeitraum, dem Alter
und Geschlecht des zu behandelten Patienten und dem Zustand und
dem Ausmaß der
behandelten Krankheit. Vorzugsweise ist die Komponente (a) in einer
Menge von 50 bis 94,995 Gew.%, insbesondere 80 bis 95 Gew.%, die
Komponente (b) bevorzugt in einer Menge von 5 bis 50 Gew.%, insbesondere
5 bis 20 Gew.% und die Komponente (c) vorzugsweise in einer Menge
von 0,005 bis 2 Gew.%, insbesondere 0,05 bis 0,2 Gew.%, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
enthalten.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mit
einem pharmazeutischen Träger
beispielsweise oral, parenteral oder lokal appliziert werden. Der
Applikationsort, die Applikationsart und die Arzneiform richtet sich
dabei unter anderem nach dem physikalischen Zustand der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung
oral appliziert. Für
die orale Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Fest-
oder Flüssigpräparat formuliert
werden, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Lutschpastillen,
Bonbons, Pulver, Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Die feste Komponenten können einzeln
oder in einer Einheitsdosen-Form appliziert werden. Beispielsweise
kann die Einheitsdosen-Form eine Kapsel sein, die gewöhnliche
aus einem hart- oder weichschaligen Gelatinetyp besteht und beispielsweise
oberflächenaktive
Stoffe, Gleitmittel und inerte Füller,
wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke enthält. In einer
anderen Ausführungsform
können
die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit herkömmlichen
Tablettengrundstoffen tablettiert werden, wie Lactose, Saccharose
und Maisstärke
in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder
Gelatine, Sprengmittel, die das Aufbrechen und Auflösen der
Tabletten nach der Verabreichung unterstützen sollen, wie Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und
Guargummi, Gleitmitteln, die den Fluß der Tablettengranulierung verbessern
und das Anhaften des Tablettenmaterials an den Oberfläche der
Tablettenvertiefungen und Löchern
verhindern sollen, beispielsweise Talk, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat,
Farben, farbgebenden Stoffen und Geschmacksstoffen, die die ästhetischen
Qualitäten
der Tabletten verbessern und sie für den Patienten akzeptabler
machen sollen. Geeignete Zusätze
für die
Verwendung als Flüssigdosis-Form
umfassen Verdünnungsmittel,
wie Wasser und Alkohole, beispielsweise Ethanol, Benzylalkohol und die
Polyesteralkohole, entweder mit oder ohne den Zusatz eines pharmazeutisch
verträglichen
oberflächenaktiven
Stoffs, Suspensionsmittels oder Emulgatoren.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch
parenteral als injizierbare Dosen in einem physiologisch verträglichen
Verdünnungsmittel
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
verabreicht werden. Der Träger
kann beispielsweise eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch aus
Flüssigkeiten,
wie Wasser, Kochsalzlösung,
wäßriger Dextrose-
und verwandte Zuckerlösungen,
ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glycole,
wie Polypropylenglycol oder Polyethylenglycol, Glycerolketale, wie
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie Polyethylenglycol
400, ein Ö1,
eine Fettsäure,
ein Fettsäureester
oder Glyceride, oder ein acetyliertes Fettsäureglycid mit oder ohne Zusatz
eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven
Stoffs, wie Seife oder ein Detergenz, Suspensionsmittel, wie Pektin,
Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose
oder ein Emulgator und andere, pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe
sein.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann neben
den Komponenten (a), (b) und (c) noch weitere Wirkstoffe als Zusatzstoffe
enthalten. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind Substanzen, die
in lebenden Organismen eine biologische Wirkung hervorrufen. Als
biologische Wirkung wird hier die Gesamtheit der durch einen Wirkstoff
hervorgerufenen Veränderungen
in einem biologischen System bezeichnet. Beispielsweise kann die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
Substanzen wie Codein, Coffein, Schlafmittel oder Spasmolytika enthalten.
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Vorzugsweise umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
Acetylsalicylsäure,
Diclofenac-Natrium und Colchicin sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe
wie die oben genannten üblichen
Träger-
und Verdünnungsmittel.
Als derartige Hilfsstoffe kommen ferner solche Stoffe in Frage,
die als Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen werden.
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Besonders bevorzugt sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Acetylsalicylsäure
in einer Menge von 80 bis 95 Gew.%, Diclofenac-Natrium in einer
Menge von 5 bis 20 Gew.% und Colchicin in einer Menge von 0,005
bis 0,02 Gew.% enthalten.
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Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung in
einer pharmakologisch wirksamen Menge. Die pharmakologisch wirksame
Menge des Wirkstoffs kann stark variieren, gemäß der angewandten, speziellen
Dosiseinheit, dem Behandlungszeitraum, dem Alter und Geschlecht
des behandelten Patienten und dem Zustand und Ausmaß der behandelten
Krankheit.
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Nachfolgend wird die Erfindung anhand
eines Ausführungsbeispiels
näher beschrieben.
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Beispiel:
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Die in der nachfolgenden Tabelle
dargestellten Ergebnisse wurden an 121 Patienten mit rheumatoiden Gelenkschmerzen
an Fuß-,
Knie, Hand-, Hüfte-,
Lumbago-, und Ellenbogengelenken erhalten. Applikation der jeweiligen
Komponenten erfolgte durch die orale Einnahme in Tablettenform jeweils
einmal am Morgen und einmal am Abend. Die Ergebnisse zeigen jeweils
den Grad der Schmerzlinderung nach 24 Stunden. Die Komponente (a)
wurde in Form einer 500 mg Acetylsalicylsäure enthaltenden Tablette Aspirin® (Bayer
AG), die Komponente (b) in Form eines 50 mg Diclofenac-Natrium enthaltenden
Dragees Voltaren 50® (Novartis Pharma GmbH)
und die Komponente (c) in Form einer 0,5 mg Colchicin enthaltenden
Tablette Cholchicum-Dispert® (Solvay Pharmaceuticals
GmbH) verabreicht. Die Verabreichungsdosis entsprach jeweils einer
Tablette der vorgenannten Komponenten.
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Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination
von Acetylsalicylsäure,
Diclofenac-Natrium und Colchicin bei den getesteten Patienten zu
einer verbesserte Schmerzlinderung führten. Die Verabreichung der
Komponenten allein oder in Kombination von nur zwei Komponenten
konnte nicht das gleiche Ausmaß an Schmerzlinderung
erreichen.