DE2856333C2 - Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents

Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung

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DE2856333C2 DE2856333A DE2856333A DE2856333C2 DE 2856333 C2 DE2856333 C2 DE 2856333C2 DE 2856333 A DE2856333 A DE 2856333A DE 2856333 A DE2856333 A DE 2856333A DE 2856333 C2 DE2856333 C2 DE 2856333C2
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Description

20
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z. B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine große Anzahl wirksamer Substanzen. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muß die Behandlung mit diesen entzündungshemmenden Wirkstoffen in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei einer solchen Dauerbehandlung eingesetzten nichtsteroidalen Antlphlogistika zeigen unerwünschte Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, wie gastrointestlnale Blutungen und Magengeschwüre, was von Y. H. Lee et al In Arch. XfH. Pharmacodyn. 191, 370-377 (1971) und von K. D. Rainsford In Agents and Actions 1977, 7 (5/6), 573-77, sowie von A. R. Cooke in Drugs 1976, Bd. 11, S. 36-44, beschrieben worden 1st.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die Nebenwirkungen der bewährten nichtsteroidalen Antiphloglstika durch Zusatz eines weiteren Wirkstoffes zurückzudrängen. Alle diese Mischungen haben den Nachteil, daß die zugesetzte Substanz selber eine physiologisch deutlich wirksame Substanz Ist, bzw. selbst eine Ulcusblldung hervorrufen kann oder die Wirksamkeit des eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistlkums negativ beeinflußt.
So wurde z. B. versucht, den Antiphloglstika Antlchollnerglka oder Pepsininhibitoren zuzusetzen [Y. H. Lee et al.. Arch. Int. Pharmacodyn. 191, 370-377 (1971)]. Die Firma Richter Gedeon (E-OS 25 24 902) setzte den Antiphloglstika Salicylsäuresalze zu. Die Salicylsäuresalze haben jedoch selbst analgetlsche und antlphloglstl- so sehe Eigenschaften und können bei längerer Verabreichung zu starken Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schädigung der Magenschleimhaut mit eventuellen Blutungen führen, wie dies von E. Muschler In Arzneimittelwirkungen, wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1970, S. 76-77, berichtet worden Ist. Sumitomo Chem. Co. Ltd. (DE-OS 26 27 914) kombinierte nlchtsteroldale Antiphloglstika mit Chinazoline, wodurch die Bildung von peptlschen Geschworen Im Bereich des Verdauungstraktes verhindert werden sollte. Diese Chinazoline sind jedoch selbst analgetlsch und antlphloglstlsch wirksame Substanzen.
In der US-PS 33 93 767 sind Mischungen aus nichtsteroidalen Antiphloglstika und Metaxalon beschrieben. Das Metaxalon hat jedoch eine muskelrelaxlerende Wirkung, vgl. Merck Index, 9. Ausgabe 1976, S. 772.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung Ist es, ein entzündungshemmendes Arzneimittel zu entwickeln, das die schlechte Verträglichkeit von nichtsteroidalen Antiphloglstika wesentlich verbessert, ohne die entzündungshemmende Wirkung dieser Wirkstoffe zu beeinflussen.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß schwere Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, wie Mucosaschäden oder gastliche Ulcusbildung, von nichtsteroidalen Antiphloglstika verhindert werden könen, wenn man diese Substanzen in geeigneter Weise mit Phospholipiden kombiniert. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten daher diese Antiphloglstika zusammen mit Phospholipiden in einem molaren Mischungsverhältnis von 1: 0,1 bis 1:20, wobei ein Molverhältnis von 1:0,5 bis 1:2 bevorzugt Ist. Die Phosphollpide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck bisher beschriebenen Substanzen den Vorteil, daß es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (s. J. Weihrauch, U. S. Dep. of Agricultures, zitiert in National Enquirer vom 6. 6. 1978, S. 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung besitzen. Der erfindungsgernSSe Zusatz von Phospholipiden zu den nichtsteroidalen Antiphlogistika senkt nun die Nebenwirkungsrate erheblich, wobei aber die analgetlschen und antiphloglstischen Eigenschaften in vollem Umfang erhalten bleiben.
Als Phosphollpide kommen natürliche und synthetische Phosphollpide In Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) eignen sich Insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamln, Phosphatidyllnosit, Phosphatldylserln, Sphlngomyelin, Kephalln, Lysoleclthln, Phosphatldylglycol, Cardlollpin, Plamalogene, die z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können und Mischungen dieser Phosphollpide, z. B. die Im Handel erhältlichen Phosphatldylcholine oder Phosphatldylcholln-Mischungen wie Phosphollpon 100, Phcsphollpon 100 H, Phosphollpon 80 und Phospholipon 45. Als synthetische Phosphatide kommen z. B.
Dltetradecanoylphosphatidylcholln,
Dihexadecanoylphosphatldylcholin,
Dloleylphosphatidylcholln oder
Dlllnolylphosphatldylcholln, Insbesondere jedoch
Dipalmltoylphosphatldylcholin In Betracht.
Als nlchtsteroldale Antiphlogistika eignen sich für die erfindungsgemäße Kombination besonders folgende Substanzen:
Pyrazolone, besonders
Phenylbutazon (4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolldln-
3,5-dlon)
Oxlphenbutazon (4-Butyl-2-[4-hydroxyphenyl]-l-pphenyl-pyrazolldln-3,5-dlon)
Sallcylsäurederlvate, wie z. B. Salicylsäure
Sallcylsäureamld
Acetylsalicylsäure
Benorllat (4-Acetamldophenyl-o-acetylslllcylat)
Dlflunlsal (5-[2,4-Dlfluorphenyl]-sallxylsäure)
Indole, besonders Indomsniacln und seine Analogen wie Indometacln (l-[p-Chlorbenzoyl]-5-methoxy-2-
methyl-lndolesslgsäure)
Glucametacln (l-[p-Chlorbenzoyl]-5-meihoxy-2-
methyl-lndol-3-ylesslgsäureglucosamld)
Acematacln (l-[p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-3-
methyllndol-3-esslgsäure-glycolsäure-Ester)
Sullndac (5-Fluor-2-methyl-l-p-[methylsulflnyl]-
benzylldenlnden-3-esslgsäure)
Phenylessigsäure bzw. Phenylproplnsäurederivate, wie z. B. 'buprofen (2-[4-IsobutyIphenyl]-propInsäure) Naproxen (2-[6-Methoxy-2-naphtyI]-propinsäure) Alclofer.ac (4-AIIyloxy-3-chIoφhenyIessigsäure) Ketoprofen (2-[3-BenzylphenyI]-beruoesäure) DIclofenac (2-[2,6-DlchlorphenyIamino]-phenylessigsäure)
Fenoprofen (2-[3-Phenyloxyphenyl]-essIgsäure) Tolmetln (l-MethyI-5-[p-toluyl)-pyrrol-2-ylesslgsäure)
Flurbiprofen (2-[2-FluorbIphenyI]-4-yl-propionsäure Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)
Anthranilsäuren und deren Stickstoffanaloge wie Flufenaminsäure (N-[m-Trifluormethylphenyl]-
anthranilsäure)
Mefenamlnsäure (N-[2.3-Dlmethylphenyl ]-
anthranilsäure)
Nifluminsäure (2-[3-TrifiuormethylanilIno]-nicotinsäure)
Zur Herstellung der mischung kann das Antiphiogistikum und das Phosphollpid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Chloroform aufgelöst werden, worauf das Lösungsmittel von der Mischung durch Destillation abgetrennt wird. Das Antiphloglstikum kann auch in Wasser bei geeignetem pH-Wert aufgelöst werden. In diese Lösung wird dann das Phospholipld eingerührt. Die erhaltene Emulsion oder Lösung wird durch Lyophillsieren vom Wasser befreit, wobei man ein lockeres Pulver erhält.
Die so hergestellter· Mischungen können zu Arzneimitteln In üblichen Darreichunjisformen verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten oder sie werden abgefüllt In eine Kapsel oder als Granulat, Puiver oder Suspension
angewendet. Ferner kann das Arzneimittel noch übliche Mengen an Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten, wie Stärke, Gelatine, Agar, Zucker, Carboxy-methylcellulose, Polyvinylalkohol, Magnesiumsterarat, Natriumalglnat und dgl.
Die vorteiihafte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen neuen Arzneimittel soll durch die folgenden pharmakologischen Versuche gezeigt werden.
Die Bestimmung der Ulcusblldung erfolgte --.ach B. J. R. Whittle, Brit. J. Pharmakol. 55, 242-243 (1975), L. Marina!, Eur. J. Toxicol. Environ 8, 335-339, (1975), R. Menguy u. L. Desbaillets, Proc. Soc. exp. Bio. 125, 1108.
Bei den Versuchen wurden je Dosis und Kontrolle 10 weibliche und 10 männliche Wistar-Ratten (120 bis 150 g), die 16 Stunden nüchtern gehalten werden, verwendet. Die Provokation des blutigen Magengeschwürs erfolgt durch orale Applikation des Wirkstoffs. Nach 3,5 Stunden werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, längs der großen Kurvatur geöffnet und auf eine Styroporpiatte gespannt. Ermittelt wird der mittlere Uicusfaktor des Versuchs und der Kontrollgruppe. Die Änderung wird prozentual als Hemmung der Ulcusbildun gewertet.
Referenzsubstanzen:
Chlorpromazin
Atropinsulfat
oral ED50 = 104,82 ag kg/KGW oral ED50 = 17,06 mg kg/KGW
Die Ergebnisse der Versuche sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 6 angegeben.
Der Ulcusindex kennzeichnet hierbei jeweils den Grad der Ulceration, wobei der Wert 0 keine Schädigung der Magenschleimhaut und der Wen 5 die Perforation bedeutet.
Tabelle 1
Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon® 100 bei oraler Acetylsalicylsäuregabe
(Molverhältnis Acetylsalicylsäure: Phospholipon = 2:1)
Dosis
mg/kg KGW
Acetylsalicylsäure Ulcusindex
χ ±s χ
AcetylsalicylsEure mit pf Ulcusindex χ ± s χ
Änderung des mittleren UIcushäufigkeii Ulcusfaktors Acetylsali- (%) cylsäure mit p+ gegen Acetylsalicyisäure ohne P+ in %
p-Wert
200 10 1,20 ±0,20 0,30 + 0,09 -83,33 70 bzw. 20 0,001
400 10 1,10 ±0,50 0,70 ±0,06 -36,36 50 bzw. 70 0,10-0,01
800 10 1,20 ±0,20 0.70 ± 0,06 -41,67 80 bzw. 70 0,01-0,001
P+ = Phospholipon* 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin. 3% Neutraliipide, 1% Wasser)
Tabelle 2
Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon® 100 bei oraler Phenylbutazoni;abe (Molverhältnis Phenylbutazon : Phospholipon = 2:1)
Dosis n Phenylbutazon Phenylbutazon mit Änderung des mittleren Ulcuühäufigkeit p-Wert
mg/kg KGW Ulcusindex P+ Ulcusindex Ulcusfaktors Phenyl- (%)
χ ± s χ X ± S X butazon mit p+ gegen
Phenylbutazon ohne
P+ in%
10 0,70 ±0,05
0.30 ± 0.04 -57.14
70 bzw. 30 0,02-0,01
50 10 1,60 ±0.42 0,90 ± 0,42 -43,75 60 bzw. 40 0,01-0,001
100 10 1,80 ±0,84 1,20 ±0,84 -33,33 100 bzw. 90 0.02-0,01
200 10 1,40 ±0.66 1.20 ±0.% -36,84 80 0,01-0,001
nf = Phospholipon" 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphiitidykholin, 3% Neiitrnllipide, 1% Wasser)
Tabelle 3
Beeinflussung der UlcusenLstehung durch Phospholipon* (Molverhältnis Indometacin : Phospholipon = 2:1)
bei oraler Indometacingabe
Dosis π Indometacin Indometacin mit Änderung des mittleren Ulcushäufigkeit p-Wert
mg/kg KGW Uleusindex P+ Uleusindex Ulcusfakiors Indometacin (%)
x+sx 3c ±s χ mit p+ gegen Indometa
cin ohne p+ in %
5
10
20
10
10
10
1,20 ± 0,30 1,90+0,90 1,50 ± 0,40
0,20 ±0,31 0,40 ± 0,07 0,50 ± 0,08
- 83,33
- 78,95
- 66,67
70 bzw. 20 0,02-0,01
90 bzw. 40 0,001
100 bzw. 50 0,001
P+ = Phospholipon® 100 (92% Phosphatidylcholin, 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrailipide, 1% Wasser)
Tabelle 4
Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon19 45 bei oraler Indometacingabe an der Ratte (Molverhältnis Indometacin : Phospho'lipon =1:2)
Dosis η Indometacin Indometacin mit Änderung des mittleren Ulcushäufigkeit p-Wert
mg/kg KGW Uleusindex Phospholipon 45 Ulcusfakiors Indometacin (%)
X ±S X X ±S X mit p+ gegen Indometa
cin ohne p+ in %
5
10
20
30
10 2,10 ±0,36
10 2,20 ± 0,42
10 2,30 ±0,47
10 2,70 ± 0,30
1,20 ± 0,29 1,80 ±0,25 2,00 ± 0,36 2,40 ± 0,30
- 42,85 -18,18
- 13,04
- 11,11
80 bzw. 90 0,1-0,05
90 0,5-0,4
100 0,5
80 bzw. 100 0,5-0,4
P+ = Phospholipon® 45 (45% Phosphatidylcholin
25% Phosphatidylethanolamin 12% Phosphatidiylinositol 10% Sterine
4% Lysophosphatidylcholin und- Lysophosphatidylcholinethanolamin
3% Neutrailipide
1% Wasser)
Tabelle 5
Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon18 100 bei oraler Indometacingabe Dosis : 10 mg/kg Körpergewicht (KGW)
Mischungsverhältnis Indometacin Indometacin mit
Indometacin : Phospholipon Uleusindex p+ Uleusindex
x+sx x+sx
Änderung des mittleren Ulcusfaktors Indometacin mit p+ gegen Indometacin ohne p+ (%)
1 :0
1 :0,l
1 :2
ι : 10
2,6 ± 0,22
1,7 ±0,21 0,40 ± 0,07 1,6 ±0,16
±0
- 34,62
- 78,95 - 38,46
Hiospholipon' 100 (92% Phosphatidylcholin. 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutrailipide, 1% Wasser)
Tabelle 6
Beeinflussung der Ulcusentstehung durch Phospholipon' 100 bei oraler Ibuprofengabe an der Ratte (Molverhältnis Ibuprofen : Phospholipon =1:1)
Dosis η Ibuprofen Ibuprolen Änderung des mittleren Ulcushäufigkeit P-Wert
mg/kg KGW Ulcusindex Ulcusindex mit Ulcusfiiktnrs Ibuprolen (%)
X ± S X Phospholipon 100 mit ρ ' gegen Ibuprolen
X±S X ohne ρ ' in %
5 10 0,20 ±0,13 0,20 ±0,13 ±0 20 30 0,5
IO 10 0.30 ±0.15 0,20 ±0,13 - 33,30 20 bzw. 50 0,5
20 10 0,50 ± 0,22 0,40 ± 0.16 - 20,00 40 bzw. 70 0,5
30 10 0,71 ±0,30 0,50 ± 0,22 - 28,57 50 bzw. 0,5
Phospholipon' 100 (92% Phosphatidylcholin. 4% Lysophosphatidylcholin, 3% Neutraliipide, 1% Wasser)
Die Bestimmung der antlphloglstlschen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach HlIIebrecht [J. Hlllebrecht, Arzneimittelforschung, 4, 607 (1954)]. Hierbei wurde an jeder einer Hinterpfote von Ratten Im Gewicht von 200 bis 25Og durch subplatane Gabe von Carragenln (0,5%lg In NaCl-Lösung 0,9%lg) In einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote eine Oedem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die In der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote In einem Überlauf ermittelt. Nach 3 Stunden wird der Endwert festgesteiii. Jc Dosis wird der Versuch mit !0 Vcrsuchs- und 10 Kontrolltieren eines Geschlechtes durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechtes wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Oedems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben.
Referenzsubstanzen:
Hydrocortlsonacetat oral ED50 = 19.00 mg/kg/KGW Phenylbutazon oral ED50 = 100.00 mg/kg/KGW
Indometacin oral ED50 = 7.24 mg/kg/KGW
In den folgenden Tabellen 7 und 8 sind die Ergebnisse dieser Versuchsreihe angegeben.
Vergleich der Wirksamkeit an Rattenpfotenödem von Indometacin und Indornetacin-Phospholipon8 100 Mischung
Indometacin Phospholi Ödem Zahl der Tiere
pon* 100 hemmung
mg/kg p.o. mg/kg p.o. (%)
3,16 -47,3 12
10 - -37.8 12
3.16 7.1 -39,3 12
10 22.4 -35,7 12
100 - 4.1 18
Vergleich der Wirksamkeit an Rattenpfotenödem von Indometacin und verschiedenen Indometacin-Phos-PhOUpOn' 500-Mischungen in zeitlichem Ablauf Dosis Indometacin in allen Versuchen 10 mg kg/KGW; Zahl der Tiere: 12
Zeit Ödemhemmung in % Indometacin-Phos- 1 : 10
Stunden nach Indo pholipon 100 - 32
35 Wirksubstanz- metacin Molverhältnisse -45
applikalion 1:0,1 1:1 - 24
- 33 - 55 - 38
3 -32 - 28 - 41
40 4 -40 - 24 - 26
5 - 28 - 24 - 32
6 - 27
Beispiel 1
4,2 g Phenylbutazon (13,6 mMol) werden In 75 ml Wasser aufgeschlämmt und 13,5 ml einer normalen Na tronlauge zugesetzt. In die entstandene klare Lö'ing werden 5,45 g (7.8 mMol) Phospholipon 100 eingerührt. Die erstandene Emulsion wird lyophillslert. Die so hergestellten Kristalle werden mit den geeigneten Hllfsstoffen vermischt, zu Tabletten verpreßt oder In Kapseln ein- gefüllt.
Beispiel 2
1,5 g (4,2 mMol) Indometacin werden analog Beispiel 1 mit 4,1 ml 1 normaler Natronlauge, 40 ml Wasser und 3,35 g (.,2 mMol) Phospholipon 45 zu einer Mischung verarbeitet und lyophllislert.
Beispiel 3
!,oogdOmMoK AcetyisalicyisSure, 10 rn! 1 normale Natronlauge, 25 ml Wasser und 4 g (5 mMol) Phospholipon 100 werden zu einer Mischung verarbeitet und lyophilisiert.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 werden 1,88 (lOmMol) Acetylsalicylsäure, I,f6g DL-Lysln. 30ml Wasser und 1,6g (2 niMol) Phosphollpon 100 zu einer Mischung verarbeitet und lyophlllslert.
Beispiel 5
1,43 g (4mMol) Indometacln und 3,2 g (4 niMol) Phospholipon 100 werden In 50 ml warmen Äthanol aufgelöst und anschließend das Aethanol durch Destillation abgetrennt. Die zurückbleibende Mischung wird mit den geeigneten Hllfssloffen vermischt und zu Tabletten verpreßt oder In Kapseln abgefüllt.
Beispiel 6
Aeetylsallcylsäure-Tabletten
Acetylsalicylsäure
rnuspiiüiijiun— iOG
Aerosll
Na -Caroxymethy !cellulose
C.uuina H®.
lna H®
rokrlsia
Cuttlna H
Mlkrokrlsialle Cellulose
Die aufgeführten Stoffe werden gemischt., gepreßt und die Preßlinge in der Drageetrommel mii 20 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthijlat In an sich bekannter Welse überzogen.
Beispiel 7
Acetylsallcylsäure-Kapseln
Acetylsallcylsäure 108 mg
Phosphollpon® 80 200 mg
Talkum 3 mg
Magneslumstearat 3 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Aerosil 25 mg
Die aufgeführten Stoffe werden granuliert und in Kapseln (500 mg Hartgelatlne-Kapslen) abgefüllt.
216 mg 400 mg 50 mg
16 mg 12 mg 150 mg Analog den Beispielen I, 2 und 3 werden In den nachfolgenden Beispielen Tabletter, und Kapseln niü anderen nlchtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln hergestellt.
Beispiel 8
Indomelaeln-Tabletten aus 30 mg Indometacin und 130 mg I'hosphollpon® 100
Beispiel 9
Indomelacln-Tablette aus 30 mg Indomeiacln und 70 mg Phosphollpon®
Beispiel 10
Indometacln-Kapsel η enthalten 30 mg Indometacln 130 mg Phosphollpon® 100
Beispiel 11
Phenylbutazon-Tableite enthalten 105 mg Phenylbutazon 140 mg Phosphollpon® 100
Beispiel 12
Ibuprofen-Tableuen enthalten
100 mg Ibuprofen JO 210 mg Phosphollpon® 100
Beispiel 13
Acetylsallcylsäure-Tableiten enthalten
220 mg Acetylsallcylsäure J5 80 mg Dipalmltoylphosphatidylcholln
Alle diese Arzneimittel zeigten eine verbesserte Verträglichkeit und verhinderten die bei den betreuenden Wirkstoffen an sich auftretenden Nebenerscheinungen.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Oral einnehmbare Arzneimittel enthaltend einen nlchtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Phospholipiden, wobei das molare Mischungsverhältnis von nichtsteroidalem entzündungshemmenden Wirkstoff und Phospholipid 1 :0,l bis 1:20 beträgt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Phospholipid Phosphaticylcholin oder Mischungen aus Phosphatidylcholin und Phosphatidylinosit enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoff Acetylsalicylsäure, Indometacin oder Phenylbutazon enthält.
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