DD238920A5

DD238920A5 - Verfahren zur herstellung einer verbesserten entzuendungshemmend wirkenden zusammensetzung

Info

Publication number: DD238920A5
Application number: DD85281624A
Authority: DD
Inventors: Thomas Ch Crawford; Stanley L Keely; David L Larson; Joseph G Lombardino; James J Maciejko
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-10-11
Filing date: 1985-10-10
Publication date: 1986-09-10
Also published as: HU195110B; HUT38540A; JPH0428245B2; JPS6191124A; ZA857784B; US4579846A; US4564614A

Abstract

Verfahren zur Herstellung einer verbesserten entzuendungshemmenden Zusammensetzung, welches eine Kombination von entzuendungshemmendem Piroxicam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit dem Analgeticum Acetaminophen, dem Antidepressivum Doxepin, dem Bronchodilatator Pirbuterol, dem schwachen Beruhigungsmittel Diazepam, dem Immunregulator Fanetizol, dem Antihypertensivum Trimazosin oder mit Pyridoxin (einem Vertreter des Vitamin B6 Komplexes) verwendet.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer verbesserten entzündungshemmenden Zusammensetzung und einem Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, welche entzündungshemmendes Piroxicam oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (im besonderen das Ethanolaminsalz) verwendet, und zwar in Kombination mit dem Analgeticum Acetaminophen, dem Antidepressivum Doxepin, dem Bronchodilatator Pirbuterol, dem schwachen Beruhigungsmittel Diazepam, dem Immunregulator Fanetizol, dem Antihypertensivum Trimazosin oder einer verwandten Verbindung oder mit Pyridoxin (oder einem anderen Vertreter des Vitamin-B₆- Komplexes, z. B. Pyridoxal, Pyridoxamin oder Pyridoxal-5-Phosphat). Die Gattungsnamen („generics"), die hierund im folgenden Text verwendet werden, stammen aus den USAN und dem USP Dictionary of Drug Names, 1961 bis 1981, Griffiths et al., ed., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, Md., 1984, sind nachträglich als offizielle USAN Namen benannt und veröffentlicht worden, und/oder erscheinen in der 10. Ausgabe des Merck Index.

Gastrointestinale Irritation, einschließlich des Auftretens von Magengeschwüren, ist ein Nebeneffekt, der im allgemeinen mehr oder weniger mit entzündungshemmenden Mitteln verbunden ist. In vielen Fällen sind Individuen, die solcher entzündungshemmender Behandlung bedürfen, von deren Vorteilen ausgeschlossen, da sie für solche Nebeneffekte empfänglich sind. Die vorliegende Kombination von Piroxicam mit jeweils einem der oben beschriebenen medizinischen Mittel erlaubt die wünschenswerte entzündungshemmende Therapie, wobei sie die genannte gastrointestinale Irritation oder Magengeschwüre verhindert oder verbessert.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Von Acetaminophen ist bereits früher berichtet worden, daß es die Ulcerogenität von Aspirin (Sugers et al., J. Pharm. Pharmacol. 30,84(1978]; ibid. 31,840 [1979]; und Adv. Prost. Throbm. Res. 8,1547 [1980]) oder die von acidifiziertem Aspirin (Konturek et al., Gut 23, 536 [1982]) verringert. Im Gegensatz dazu hob Indomethacin den schützenden Effekt von Acetaminophen auf, wenn es zusammen mit acidifiziertem Aspirin gegeben wurde (loc. cit.). In nachfolgenden Studien wurde berichtet, daß Acetaminophen die Ulcerogenität von Indomethacin und Aspirin verringerte, aber nicht die von Phenylbutazon oder Glafenin, und die von Ibuprofen nur bei der höchsten Dosis (800 mg/kg) der letztgenannten Verbindung (van Kolfschoten et al.. Agents Actions 12,247 [1982]; Toxicology Applied Pharm. 69,37 [1983]). Von Acetaminophen in Kombination mit Ketoprofen und anderen besonders entzündungshemmenden Mitteln wurde berichtet, daß sie einen analgetischen Effekt hervorrufen, der größer ist als ein einfacher additiver Effekt (U.S. Patente4233313bis4233317; 4234601; 4207340; und 4242353). Es gibt keine bekannten älteren Berichte, die sich mit der Kombination von Acetaminophen mit Piroxicam oder einem anderen Oxicam für welchen Zweck auch immer befassen.

Von den Bronchodilatatoren Salbutamol (Albuterol), Phenylephrin und Isoproterenol, aber nicht von Propranolol, wurde berichtet, daß sie die Bildung von durch Indomethacin induzierten Ulcera in Tieren verhindern (Fielding et al., Eur. Surg. Res. 9, 252 [1977]; Kasuya et al., Japan J. Pharmacol, 29,670 [1979]). In einer anderen Studie verringerte oder verhinderte die Verabreichung von Isoproterenol zu einem abgetrennten Teil eines Hundefundus Aspirin-induzierte Gewebeverletzung (McGreevy et al., Surg. Forum 28,357 [1977]). Es gibt keine bekannten älteren Berichte, die sich mit dem Effekt des Bronchodilatators Pirbuterol auf entzündungshemmende Mittel befassen.

Das Antidepressivum Doxepin hat nach Literaturberichten ebenfalls gastrische antisecretorische Aktivität und ist genauso effektiv wie Cimetidin bei der Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren in Menschen (Hoff et al., Curr. Med. Res. Opin. Vol. 6, Supplement 9, page 36 [1980]; Scand. J. Gastroent. 16,1041 [1981]). Es ist ebenfalls berichtet worden, daß Doxepin in Ratten und Hunden antiulceröse und antisekretorische Aktivität zeigt, und daß es das ulcerogene Potential von Indomethacin, Diclofenac und Aspirin von in Wasser getauchten schwach gestreßten Ratten deutlich verringerte (Leitold et al. Arch. Pharmacol. 316 [supplement], R 50, abstract 199 [1981 ]; Leitold et al.. Advances in Experimental Ulcer, Umehara and lto, Herausgeber, ICEU, Tokio pp. 27-36 [1982]; Arzneim.-Forsch.-/Drug Res. 34,468 [1984]).

Das starke Beruhigungsmittel und Antipsychotikum Chlorpromazin reduziert nach Literaturberichten Indomethacin-induzierte Magengeschwüre in Ratten (Kasuya et al., loc. cit. [1979]). In allerjüngster Zeit wurde berichtet, daß der Immunregulator Levamisol sowohl Piroxicam- als auch Indomethacin-induzierte Geschwüre in Ratten verringerte (Evangelista et al., J. Pharm. Pharmacol. 36,270 [1984]). Es gibt jedoch keine bekannten älteren Berichte, die sich mit der Verwendung eines antihypertensiven Mittels wie z. B. Trimazosin, eines Vitamins, wie z. B. Pyridoxin oder eines schwachen Beruhigungsmittels, wie z. B. Diazepam befassen, um gastrische Nebeneffekte zu verringern, die durch nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel hervorgerufen werden.

Von Phospholipiden ist berichtet worden, daß sie gastrointestinale Leiden (Verletzung der Mucosa-Membran, Bildung von Magengeschwüren) verringern, wenn sie mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln kombiniert werden, besonders mit Phenylessigsäure- oder Phenylpropionsäure-Derivaten wie z. B. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac und Fluribprofen (Ghyczy et al., U. S. Patent 4369182 [1983]), wie auch von dem antiulcerös wirkenden Pirenzepin (Leitold et al., Therapiewoche 27, pp. 1532-1548(1977]); Patentanmeldung DE 2708520) und von den Histamin-^-antagonistisch wirkenden (Secretion von Magensäure hemmenden, antiulcerösen) Verbindungen, wie z. B. Ranitidin, Cimetidin und 1 -Methyl-5-[[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]-propylamino]]-1 H-1 ^A-triazol-S-methanol, welche schon früher mit Indomethacin und anderen entzündungshemmenden Mitteln zu diesem Zweck kombiniert worden sind. Als Beispiele seien die Patentanmeldungen GB 2105193 und 2105588 und Lovelace, U.S. Patent4230717 genannt.

Die gleichzeitig eingereichte U.S. Patentanmeldung 659,733 von Lombardino beschreibt verbesserte entzündungshemmende Salze des Piroxicam, die Salze mit Trimazosin, Doxepin, N-Demethyldoxepin, Pyridoxin, Isoproterenol und Pirbuterol eingeschlossen.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einer verbesserten entzündungshemmenden Zusammensetzung, bestehend aus einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon (im besonderen dem Ethanolaminsalz), in Kombination mit einem die durch Piroxicam induzierte gastrische Irritation und Ulcera inhibierenden Mengen von einer Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetaminophen, Doxepin, Pirbuterol, Diazepam, Fanetizol, Trimazosin und verwandten Verbindungen, Pyridoxin und verwandten Verbindungen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen besteht.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich weiterhin mit einem verbesserten Verfahren zur Behandlung von Entzündungen in Säugetieren einschließlich Menschen, welches zusätzlich zur Behandlung mit einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam die Behandlung mit einer der gastrischen Irritation entgegenwirkenden und Ulcera inhibierenden Menge der folgenden Mittel enthält: Acetaminophen, Doxepin, Pirbuterol, Diazepam, Fanetizol, Trimazosin, Pyridoxin oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Das entzündungshemmend wirkende Mittel der vorliegenden Verbindung, Piroxicam, ist bekannt. Zum Beispiel enthält der Merck Index, 10. Ausgabe, 1983, eine Monographie, die sich mit Piroxicam befaßt (Nr.7378), des gleichen Physicians' Desk Reference (PDR), 38th Ed., S.1555-1557 (1984). Das bevorzugte Ethanolamin-Salz von Piroxicam ist in U.S. Patent 4434164 eigens offenbart worden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, von denen wir feststellen konnten, daß sie die Piroxicam-induzierte gastrische Irritation und Ulcera inhibieren, sind ebenfalls bekannte Verbindungen. Acetaminophen ist ein geschütztes Analgeticum (Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr.39; siehe auch PDR, 38th Ed., S.2096). Doxepin ist ein Antidepressivum, im Handel in der Form seines Hydrochlorid-Salzes (Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr.3434; PDR38th Ed., S. 1688-1689). Pirbuterol ist ein Bronchodilatator, der schon oder in naher Zukunft in der gesamten Welt in der Form seiner Dihydrochlorid- und Monoacetat-Salze vertrieben wird (siehe Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr.7364). Seine erste Synthese und Verwendung als Bronchodilatator ist in den U.S. Patentschriften 3700681; 3763173; 3772314 und 3786160 offenbart. Weitere und im allgemeinen verbesserte Synthesen finden sich in den U. S. Patentschriften 3948919; 4011231; und 4031108; dem Luxemburger Patent 79564, und in den europäischen Patentanmeldungen 58069, 58070, 58071 und 58072. In jüngerer Zeit hat Pirbuterol auch Anwendung bei der Behandlung des kongestiven Herzversagens gefunden (U.S. Patent 4175128). Diazepam ist ein in großem Umfang verschriebenes schwaches Beruhigungsmittel (Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr. 2967; PDR 38th Ed., S. 1671-1674). Fanetizol [4-Phenyl-2-(2-phenylethylamino)thiazol] ist ein immunregulatorisch wirkendes Mittel, offenbart in U.S. Patent 4307106, das extensiven klinischen Studien unterworfen wurde. Trimazosin (Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr.9506) ist ein Antihypertensivum, derzeit oder in naher Zukunft in der gesamten Welt als Hydrochlorid-Salz im Handel, das Prazosin strukturell verwandt ist. Pyridoxin wird als Hydrochlorid-Salz vertrieben, um eines der Vitamine des B₆-Komplexeszu nennen (siehe Merck Index, lO.Ausgabe, Monographie Nr.7882).

Der klinische Wert der vorliegenden verbesserten pharmazeutischen Formulierung bei der Inhibierung Piroxicam-induzierter quastrischer Irritation und Ulcera spiegelt sich in den geeigneten Tierstudien. Protokolle typischer Experimente, in denen die Fähigkeit der Testverbindung zur Verhinderung oder Reduzierung Piroxicam-induzierter gastrischer Läsionen bestimmt wurde, finden sich weiter unten in den einzelnen Beispielen.

Die vorliegende Erfindung ist leicht ausführbar. Das Piroxicam oder sein Salz wird im Säugetier, besonders im Menschen, im Bereich von 0,1 bis 1 mg/kg/Tag dosiert. Das zweite medizinische Mittel kann getrennt dosiert werden, wobei das letztere in einer Menge verwendet werden soll, die innerhalb (aber im allgemeinen unter) des Dosierungsbereichs und entsprechend den Dosierungsanweisungen (Häufigkeit, Art der Verabreichung und Zusammensetzung) verwendet werden soll, wie sie für ihre sonstige Anwendung im Stand der Technik, beispielsweise in den obengenannten Literaturzitaten oder in den dort zitierten Literaturstellen im einzelnen angegeben werden.

In bevorzugter und zweckmäßiger Weise werden Piroxicam und ein die gastrische Irritation und Ulcera inhibierendes Mittel der vorliegenden Erfindung in einer einzigen, kombinierten pharmazeutischen Form gemeinsam verabreicht. Dies kann in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form geschehen, geschieht aber vorzugsweise in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form. Der Anteil von jedem Medikament in der kombinierten Darreichungsform wird in dem Verhältnis gewählt werden, das der gesamten Tagesdosis bei Einzeldosierung entspricht.

Die kombinierten Medikamente können in einzelnen oder getrennten Dosen verabreicht werden. Eine einzelne Tagesdosis wird man in solchen Fällen bevorzugen, in denen die Halbwertszeit des zweiten medizinischen Mittels in vivo relativ lang ist (wie die von Piroxicam), und in denen die Tagesdosis des zweiten Mittels für einen typischen erwachsenen Patienten relativ gering ist, z.B. weniger als 1 bis 2g.

Bei dem bevorzugten oralen Weg der Dosierung wird sich die Menge Piroxicam (oder die äquivalente Menge Salz) für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten im allgemeinen im Bereich von 5 bis 50mg/Tag bewegen, und zwar in Kombination mit:

200 bis 4000 mg/Tag Acetaminophen, 4 bis 200 mg/Tag Doxepin,

3 bis 100mg/Tag Pirbuterol,

2 bis 40 mg/Tag Diazepam, 10 bis 200 mg/Tag Fanetizol

4 bis 500 mg/Tag Trimazosin oder

3 bis 2000 mg/Tag Pyridoxin,

wobei die Menge des zweiten medizinischen Mittels im allgemeinen genügt, um gastrointestinale Irritation oder Ulcera zu inhibieren, die andernfalls durch das Piroxicam in solchen Patienten induziert werden könnten, welche für solche Nebeneffekte empfänglich sind.

Die kombinierten Verbindungen werden entweder alleine verabreicht oder in weiterer Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln. Für den oralen Gebrauch schließen geeignete pharmazeutische Träger inerte Verdünnungsmittel oder Füllmittel ein, wobei sich Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln und ähnliches herstellen lassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, weitere Inhaltsstoffe enthalten, wie z. B. Geschmacks- und Bindemittel, Arzneimittelträger und ähnliches. Es lassen sich z. B. Tabletten mit verschiedenen

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Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich sind Gleitmittel wie z. B. Magnesium-Stearat, Natrium-Laurylsulfat und Talkum häufig für die Tablettenherstellung nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllmittel in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Stoffe hierfür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es muß hier aber deutlich gemacht werden, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist.

Ausführungsbeispiel Beispiel 1 Schutzeffekt verschiedener medizinischer Mittel auf Piroxicam-induzierte gastrische Läsionen in Ratten

Erwachsene männliche „spezifisch pathogen-freie" Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 160g vom CD Stamm (Sprague-Dawley) wurden von den Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N. Y.) bezogen. Die Tiere wurden für annähernd 1 Woche eingewöhnt und nach Erreichen eines Körpergewichtes von 200 bis 225g getestet. Man ließ die Ratten 16Std. lang fasten und verteilte sie zufällig in Gruppen von 8 bis 20 Tieren, die in bezug auf ihr durchschnittliches Körpergewicht normiert werden.

In den Tieren wurden Magengeschwüre durch die orale Verarbreichung einer einzigen Dosis von 100 mg/kg Piroxicam in 2 ml einer wäßrigen 0,1%igen Methylcellulose (pH = 6,8) induziert. Jene Tiere, die ein zweites medizinisches Mittel erhalten sollten, bekamen das zweite Medikament in zusätzlichen 2ml desselben Mediums etwa zur selben Zeit. 6¹/2Std. später wurden die Tiere durch Genickbruch getötet und autopsiert. Die Mägen wurden chirurgisch entfernt, entlang der großen Kurvatur abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen. Die Mägen wurden einzeln sowohl nach linearen als auch punktförmigen Läsionen ausgezählt. Die Gesamtzahl der Läsionen wurde zur Bewertung herangezogen. Die von jeder Rattengruppe erhaltenen Meßwerte wurden nach der Berechnung des Mittelwertes +/- der Standardabweichung der gesamten gastrischen Läsionen analysiert. Die erhaltenen Werte wurden auch mit den Kontrollen verglichen, welche nur Piroxicam erhielten, und zwar durch den sogenannten „two-tailed Student's T-Test" für unpaarige Daten. Der Schutzeffekt des zweiten medizinischen Mittels gegen Piroxicaminduzierte Ulcera ist in Tabelle I zu sehen. Diese Daten zeigen, daß Pirbuterol, Acetaminophen, Fanetizol, Doxepin und Diazepam Piroxicam-induzierte gastrische Läsionen in der gesunden Hungerratte jeweils deutlich verringern.

Tabelle 1 Schutzeffekt verschiedener medizinischer Mittel gegen Piroxicaminduzierte gastrische Läsionen in Ratten

Medizinische Mittel^a Orale Dosis (mg/kg) Zahl d. Ratten in der Gruppe Läsionen/Ratte (X+/-SA^b) Signifikanz

p<0,05^c

(Kontrolle)	—	20	10.1(1.5)
Pirbuterol	3.3	10	2.8(0.9) +
	10	20	4.5(1.1) +
	33	20	2.6(0.7) +
(Kontrolle)	—	10	4.1(1.0)
Acetaminophen	100	10	4.6(1.9) +
	333	10	1.4(0.7) +
	1000	10	0.7(0.5) +
(Kontrolle)	_.	20	8.5(1.2)
Fanetizol	10	18	2.8(0.7) +
	33	18	2.9(1.0) +
	100	8	3.4(1.7) +
(Kontrolle)	—	20	9.5(1.1)
Doxepin	3.3	10	4.4(1.0) +
	10	10	3.6(1.0) +
	33	20	4.2(1.0) +
(Kontrolle)	—	20	9.3(1.3)
Diazepam	10	20	5.6(1.1) +
	33	20	4.2(1.1) +

a Alle Tiere, auch die Kontrolltiere, erhielten 100 mg/kg Piroxicam.

b Die Spalte gibt den Mittelwert X +/- die Standardabweichung (SA) an.

c Wie durch den sog. „Student's two tailed T-test" für nicht gepaarte Daten ermittelt.

Beispiel 2 Schutzeffekt verschiedener medizinischer Mittel auf durch das Ethanolamin-Salz von Piroxicam induzierte gastrische Läsionen

in Ratten

In gleicher Weise wie im vorhergehenden Beispiel wurden Magengeschwüre durch eine einzelne Dosis von 100 oder 120 mg/kg des Ethanolamin-Salzes von Piroxicam induziert. Testgruppen erhielten verschiedene Dosen verschiedener medizinischer Mittel (siehe Tabelle II). Die Meßwerte zeigen, daß die getesteten Verbindungen eine deutliche Verringerung der durch das Ethanolamin-Salz von Piroxicam induzierten gastrischen Läsionen in gesunden Hungerratten zeigen.

Tabelle II Schutzeffekt verschiedener medizinischer Mittel auf durch das Ethanolamin-Salz von Piroxicam induzierte gastrische Läsionen

Medizinisches Mittel	Orale Dosis (mg/kg)	Zahl d. Ratten in der Gruppe	Läsionen/Ratte (X +/- SA)^D	Signifikanz
				p<0,05^c
(Kontrolle)³	—	20	6.5(0.9)
Acetaminophen³	100	20	4.8(1.0)	-
	333	20	0.9(0.4)	+
	1000	20	2.0(2.3)	+

(Kontrolle)³ Doxepin"

1.0 3.3 10

7.7(1.0) 4.3(0.7) 3.4(0.6) 5.1 (0.8)

(Kontrolle)³ Diazepam^a

10 33

6.4(1.1) 5.1 (0.9) 1.5(0.7)

(Kontrolle)" Pyridoxin⁰

100

8.9(1.1) 3.7(1.3) 2.9(1.5) 1.9(1.1)

(Kontrolle)"		3.3	10	7.6(0.7)
Trimazosin"	10	10	5.0(1.6) '
	33	10	3.9(1.0) +
	10	5.2(1.3)

Tabelle Il (Forts.)

a Alle Tiere einschließlich der Kontrolltiere erhielten 100mg/kg des Ethanolamin-Salzes von Piroxicam.

b Gibt den Mittelwert X +/- die Standardabweichung (SA) an.

c Wie in sog. „Student's two tailed T-test" für nicht paarige Daten ermittelt.

d Alle Tiere einschließlich der Kontrolltiere erhielten 120mg/kg des Ethanolamin-Salzes von Piroxicam.

Beispiel 3 Schutzeffekt von Acetaminophen auf Piroxicam-induzierte gastrische Läsionen in Ratten

In diesen Untersuchungen wurden männliche Ratten (Sprague-Dawley) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 190g verwendet. Man ließ die Tiere über Nacht hungern und gab ihnen dann die Testverbindung, suspendiert in 0,1%iger Methylcellulose. 6V2Std. nach der Verabreichung von Piroxicam oder der Kombination wurden die Ratten in derselben Reihenfolge getötet, in der ihnen die Mittel verabreicht worden waren. Die Mägen wurden entnommen, unter fließendem Wasser gewaschen und über Nacht zwischen zwei mit Salzlösung getränkten Tüchern aufbewahrt. Am nächsten Morgen wurden die Mägen bewertet und einer Zählung der Ulcera unterworfen. Jeder Läsion wurde eine Zahl entsprechend der Größe und eine andere entsprechend der Stärke der Läsion zugeordnet. Das Produkt der zwei Zahlen nennt man den Intensitäts-Faktor, und die Aufsummierung der Intensitäts-Faktoren stellte die Bewertungszahl für die Ulcerierung jedes Magens dar. Zwei getrennte Testläufe (der eine war ein Blindtest) wurden durchgeführt, wobei man die Daten erhielt, die in Tabelle IM zusammengefaßt sind. Die Daten zeigen, daß Acetaminophen den Läsions-Effekt von 32 mg/kg Piroxicam in gesunden Ratten abschwächte, und daß der Schutz dosisabhängig ist.

Unabhängige Untersuchungen, in welchen Piroxicam peroral mit 32 mg/kg und Acetaminophen peroral oder subkutan mit 250mg/kg dosiert wurde, zeigen, daß Acetaminophen keinen Effekt auf den Gehalt von Piroxicam im Plasma hatte. Ratten, denen Acetaminophen (250 mg/kg, peroral) 16 und 3 Std. vorher verabreicht worden war, bevor sie Piroxicam (32 mg/kg, peroral) erhalten hatten, waren nicht deutlich vor gastrointestinalen Läsionen geschützt, welche durch Piroxicam unter den herrschenden Versuchsbedingungen induziert worden war.

Tabelle III Effekt der Acetaminophen-Dosierung in Relation zu Piroxicam"

Dosierung (mg/kg, peroral) des Arzneimittels Piroxicam Acetaminophen

Zahl d. Ratten	Mittlere Bew
4	0.0 ±0.0
16	8.1 ±0.8
10	(14.0 ± 1.7)
16	11.1±1.6
16	10.2 ±1.4
10	(10.8 ±0.8)
16	2.7 ± 0.7
16 .	1.0 ±0.4
16	1.2 ±0.8
8	0.3 + 0.2
16	0.7 + 0.2

0	0
32	0
32	50
32	100
32	200
32	400
32"	800^b
0	100
0	320

a Diese Studie lief als Blindtest, Ausnahmen stellen die Daten in Klammern dar, die von einem früheren, nicht blind gelaufenen Test stammen, b Einige der Ratten, die 32 mg/kg Piroxicam und 800 mg/kg Acetaminophen erhalten hatten, hatten leicht durch Gas aufgeblähte Mägen.

Beispiel 4 Prophylaktischer und therapeutischer Effekt von Doxepin und Acetaminophen auf durch das Ethanolamin-Salz von Piroxicam

induzierte gastrische Läsionen in Ratten

Angewendet wurde das Verfahren der Beispiele 1 und 2, und zwar mit der Tötung der Ratten 6,5 Std. nach der Verabreichung von 100 mg/kg des Ethanolamin-Salzes von Piroxicam, wobei das Doxepin oder Acetaminophen prophylaktisch (8 bis 24 Std. vor der Tötung) oder therapeutisch (1 bis 4 Std. vor der Tötung) verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt. Unter diesen Versuchsbedingungen zeigte Acetaminophen umfassende Schutzaktivität, wenn es 1,5 Std. vor der Piroxicam-Gabe dosiert wurde.

Tabelle IV Prophylaktische und therapeutische Eigenschaften von Doxepin und Acetaminophen in bezug auf durch das Ethanolamin-Salz

von Piroxicam induzierte gastrische Läsionen"

Getestete Verbindung⁸ Zeit (h) vorTötung Orale Dosis mg/kg Läsionen/Ratte Signifikanz ρ < 0,05

X ± (SA)

(Kontrolle) Doxepin

24

(prophylaktisch vor der Piroxicam-Gabe) 20.5

1.0 3.3

10.0 1.0

3.3

10.0 1.0 3.3

10.0

8.8(2.2) 4.9(1.5) 8.8(1.6) 4.7 (2.2) 7.0(1.6) 10.5(2.5) 7.3(1.1) 4.6(0.9) 4.4(1.6) 5.2(1.0)

(Kontrolle) Doxepin

(therapeutisch nach der Piroxicam-Gabe) 2.5

1.0 3.3

10.0 1.0 3.3

10.0

7.3(1.2) 3.0(1.1) 3.6(1.1) 3.2(1.3) 2.2(0.8) 4.1(1.3) 3.1 (0.9) 3.5(1.2) 6.6(1.2) 7.0(1.1)

(Kontrolle) Acetaminophen

(prophylaktisch)

20.5

100 333

1000 100 333

1000

6.2(0.9) 3.9(1.1) 9.8(1.5) 12.4(2.0) 2.7(1.0) 2.2(0.8) 2.9(1.0)

a Alle Tiere einschließlich der Kontrolltiere erhielten 6,5 Std. vor der Tötung 100 mg/kg Ethanolamin-Salz von Piroxicam.

Beispiel 5 Kapseln — Piroxicam (20 mg) und Acetaminophen (1000 mg)

Die folgenden Bestandteile werden in den folgenden Gewichtsverhältnissen kombiniert:

Piroxicam (gemahlen) 20

Acetaminophen (gemahlen) 1000

Calciumcarbonat 250

Polyethylenglycol, mittleres 430

Molekulargewicht 4 000

Die Mischung wird innig vermengt, bis sich ein homogenes Pulver bildet. Weiche Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 20mg Piroxicam und 1000mg Acetaminophen werden durch Befüllen von Kapseln der passenden Größe mit 1700mg der Mischung bereitet.

Zur Herstellung gefüllter Hartgelatinekapseln wird die Menge der inerten Bestandteile so angepaßt, daß sich Gelatinekapseln in Standardgrößen mit der gewünschten Menge jeder aktiven Komponente bequem füllen lassen.

Beispiel 6 Kapseln — Piroxicam (10 mg) und Acetaminophen (500 mg)

Piroxicam Ethanolamin-Salz	11,84
(gemahlen)	500
Acetaminophen (gemahlen)	485,16
Maisstärke	3
Magnesiumstearat

(entspricht lOderfreien Säure)

Die Mischung wird innig vermengt, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Das resultierende Gemisch wird in harte Gelatinekapseln passender Größe gefüllt (Füllgewicht 1 000 mg), um Kapseln mit der erwünschten Wirksamkeit eines jeden aktiven Bestandteils zu erhalten.

Beispiel 7 Kapseln — Piroxicam (20mg) und Doxepin (15mg)

Piroxicam (gemahlen) 20

Doxepin-Hydrochlorid 16 (entspricht 15 der freien Base)

Polyethylenglycol, mittleres

Molekulargewicht 4 000 664

Die Mischung wird innig vermengt, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Das resultierende Gemisch (700m g Füllgewicht) wird in harte Gelatinekapseln der passenden Größe gefüllt, um Kapseln der erwünschten Wirksamkeit zu erhalten.

Beispiel 8 Kapseln- Piroxicam (20 mg) und Ooxepin (50 mg)

Piroxicam (gemahlen) 20

Doxepin-Hydrochlorid 53,3 (entspricht 50 derfreien Base)

Maisstärke 633,7

Magnesiumstearat 3

Die Mischung wird innig zu einem homogenen Pulver vermengt, welches in harte Gelatinekapseln der Größe 0 (Füllgewicht 700mg) gefüllt wird, um Kapseln mit der erwünschten Wirksamkeit eines jeden Bestandteils zu erhalten.

Beispiel 9 Tabletten — Piroxicam (20 mg) und Doxepin (20 mg)

Piroxicam (gemahlen) 20

Doxepin-Hydrochlorid (gemahlen) 21,3 (äquivalent zu 20 derfreien Base

Lactose 186,7

Hydroxypropylmethylcellulose 3

Natrium-Stärke-Glycollat 15

Magnesiumstearat 4

Die Mischung wird innig zu einem homogenen Pulver vermengt. Abgemessene Volumina des Pulvers, entsprechend einem Gewicht von 250 mg, werden in Tabletten gepreßt, welche die erwünschte Wirksamkeit aller aktiven Ingredientien enthalten.

Beispiel 10 Tabletten — Piroxicam (10mg) und Pirbuterol (25mg)

Piroxicam Ethanolamin-Salz ,

(gemahlen) 23,68 (äquivalentzu 20 derfreien Base)

Pirbuterol-Acetat 31,28 (äquivalentzu 25 derfreien Base)

Lactose 220,04

Hydroxypropylmethylcellulose 4

Natrium-Stärkeglycollat 16

Magnesiumstearat 5

Die Mischung wird innig zu einem homogenen Pulver vermengt. Das Pulver wird in abgemessenen Volumina, die einem Gewicht von 300 mg entsprechen, in Tabletten gepreßt, welche die gewünschte Wirksamkeit aller wirksamen Bestandteile enthalten.

Beispiel 11 Kapseln — Piroxicam (20 mg) und Pirbuterol (20 mg)

Piroxicam (gemahlen) 20

Pirbuterol-Dihydrochlorid 26,1 (äquivalentzu20derfreienBase)

Maisstärke 652,9

Magnesiumstearat 3

Man vermengt die Mischung innig, um ein homogenes Pulver zu erhalten. Das entstandene Gemisch (700mg Füllgewicht) wird in harte Gelatinekapseln passender Größe gefüllt, um Kapseln der gewünschten Wirksamkeit zu erhalten. Äquivalente Anteile von Piroxicam-Ethanolamin-Salz (23,7) und Pirbuterol-Monoacetat (23,4) werden mit Maisstärke und Magnesiumstearat kombiniert und auf die gleiche Weise in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei man Kapseln mit der gleichen Wirksamkeit aller aktiven Bestandteile erhält.

Beispiel 12 Kapseln — Piroxicam (20mg) und Diazepam (10mg)

PiroxicamEthanolamin-Salz 23,68 (äquivalentzu 20 derfreien Säure)

Diazepam 10

Calciumcarbonat 50

Polyethylenglycol, mittleres

Molekulargewicht4000 166,32

Die Mischung wird zu einem homogenen Pulver vermengt und in harte Gelatinekapseln passender Größe gefüllt (250mg Füllgewicht), wobei man Kapseln der erwünschten Wirksamkeiten erhält.

Beispiel 13 Tabletten — Piroxicam (10mg) und Diazepam (5mg)

Piroxicam 10

Diazepam 5

Lactose 123

Hydroxypropylmethylcellulose 2

Natrium-Stärkeglycollat 8

Magnesiumstearat 2

Die Mischung wird zur Bildung eines homogenen Pulvers innig vermengt. Abgemessene Volumina des Pulvers, entsprechend einem Gewicht von 150 mg, werden in Tabletten gepreßt, die die gewünschte Wirksamkeit aller aktiven Bestandteile enthalten.

Beispiel 14 Kapseln — Piroxicam (20 mg) und Trimazosin (40 mg)

Piroxicam 20

Trimazosin-Hydrochlorid-Monohydrat 45 (äquivalent zu 40 derfreien Base)

Maisstärke 632

Magnesiumstearat 3

Die Mischung wird innig vermengt, damit man ein homogenes Pulver erhält. Das entstandene Gemisch (700 mg Füllgewicht) wird in harte Gelatinekapseln passender Größe gefüllt, um Kapseln der gewünschten Wirksamkeit aller Arzneimittel zu erhalten.

Beispiel 15 Kapseln — Piroxicam (20 mg) und Pyridoxin (20 mg)

Piroxicam 20

Pyridoxin-Hydrochlorid 24,3 (äquivalentzu 20derfreien Base)

Maisstärke 652,7

Magnesiumstearat 3

Beispiel 16 Tabletten — Piroxicam (10mg) und Pyridoxin (10mg)

Piroxicam 10

Pyridoxin-Hydrochlorid 12,15 (äquivalentzu 10 derfreien Base)

Lactose 253,85

Hydroxypropylmethylcellulose 4

Natrium-Stärkeglycollat 15

Magnesiumstearat 5

Die Mischung wird zu einem homogenen Pulver vermengt und in abgemessenen Volumina, die einem Gewicht von 300 mg entsprechen, in Tabletten gepreßt, wobei Tabletten der gewünschten Wirksamkeit aller Arzneimittel erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer verbesserten entzündungshemmend wirkenden Zusammensetzung, das das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkenden und Ulcera inhibierenden Menge eines Therapeuticums aus der Gruppe Doxepin, Pirbuterol, Diazepam, Trimazosin, Pyridoxin, Acetaminophen oder einem ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharzameutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkenden und Ulcera inhibierenden Menge von Doxepin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Doxepin in der Form seines Hydrochlorid-Salzes und das Piroxicam in seiner freien Enolform vorliegen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, welches das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkende und Ulcera inhibierende Menge von Pirbuterol oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Pirbuterol in der Form eines Dihydrochlorid-Salzes und das Piroxicam in seiner freien Enolform vorliegen.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Pirbuterol in der Form eines Monoacetat-Salzes und das Piroxicam in der Form seines Ethanolamin-Salzes vorliegt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, welches das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkende und Ulcera inhibierenden Menge von Diazepam umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Piroxicam in der Form des freien Enols vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Piroxicam in der Form seines Ethanolamin-Salzes vorliegt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, welches das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkende und Ulcera inhibierende Menge von Trimazosin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Trimazosin in der Form eines Hydrochlorid-Salzes und Piroxicam in seiner freien Enolform vorliegen.
12. Verfahren nach Anspruch 1, welches das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkenden und Ulcera inhibierenden Menge von Pyridoxin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Pyridoxin in der Form seines Hydrochlorid-Salzes und das Piroxicam in seiner freien Enolform vorliegen.
14. Verfahren nach Anspruch 1, welches das Kombinieren von:

a) einer entzündungshemmend wirkenden Menge von Piroxicam oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze; und

b) einer der gastrischen Irritation entgegenwirkenden und Ulcera inhibierenden Menge von Acetaminophen oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze

umfaßt
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Acetaminophen in seiner freien Phenolform und das Piroxicam in seiner freien Enolform vorliegen.
16. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Acetaminophen in seiner freien Phenolform und das Piroxicam in der Form seines Ethanolamin-Salzes vorliegen.