DE3603564A1

DE3603564A1 - Pharmazeutische praeparate mit analgetrischer wirksamkeit, sowie deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE3603564A1
Application number: DE19863603564
Authority: DE
Inventors: Herbert Dr. 7888 Rheinfelden Rothweiler; Harald Dr. 6380 Bad Homburg Voss
Original assignee: Ciba Geigy GmbH
Current assignee: Novartis Pharma GmbH
Priority date: 1985-02-08
Filing date: 1986-02-05
Publication date: 1986-08-14
Anticipated expiration: 2006-02-06
Also published as: SG44592G; GB2170709A; PH22920A; JPS61183220A; BE904196A; NL193440C; CA1255598A; FR2577136B1; GB2170709B; IT1208452B; GB8602625D0; CH664085A5; NL193440B; IT8647625A0; IL77780A; IL77780A0; CY1653A; DE3603564C2; ZA86912B; HK80492A

Description

Dr. F. Zuinstein sen. - Dr. E. Acsmann ? R Π Ί S R Λ

Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

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EPRESENTATIVEG Ll Γ F- O U Γ T H E F - ■ U OPEAIJ " Λ I [ N Γ · ' (·^: ^ ι · - I:

CIBA-GEIGY GmbH, D-786 7 Wehr / Baden

4-15257/+

Pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit, sowie deren Herstellung und Verwendung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit, die zwei verschiedene Wirkstoffe mit derselben Wirkungseigenschaft aufweisen, wobei eine Steigerung der erwünschten analgetischen Wirksamkeit auftritt.

Eines der lang existierenden primären Ziele der Medizin ist die Schmerzlinderung. Diese wird im allgemeinen durch die Verabreichung von analgetisch wirksamen Arzneimitteln erzielt, die einen Anstieg des SchmerzSchwellenwertes hervorrufen. Es ist schwierig, diesen Anforderungen mit einem einzigen chemischen Wirkstoff gerecht zu werden, da im allgemeinen ein starkes Analgetikum beträchtliche begleitende Nebenreaktionen hervorruft, währenddem ein Arzneimittel mit wenig oder keinen Nebenwirkungen auch als Analgetikum weniger wirksam ist. Fast alle Analgetika können wie gesagt auch andere unerwünschte Reaktionen als die Schmerzerleichterung bewirken. Einige dieser unerwünschten Reaktionen können gegebenenfalls gastrointestinale Störungen, Schwindel, Verstopfung, Uebelkeit und Erbrechen sein. Daher werden beim Einsatz von Analgetika beim Menschen nicht nur der Primäreffekt (Analgesie) berücksichtigt, sondern es wird nach neuen Schmerzmitteln gesucht, die bei maximalem analgetischem Effekt minimale Nebenreaktionen aufweisen. Es besteht daher eine ständige Nachfrage nach einer Kombination von Wirkstoffen, wobei die Gesamtmenge der Wirkstoffe reduziert werden kann, und

BAD ORiGINAL

die in solchen Mengen eingesetzt werden können, dass sie bei einer maximalen analgetischen Wirkung keine oder nur geringere Nebenwirkungen zeigen. Gewünscht wird eine Potenzierung der therapeutischen, d.h. analgetischen Wirkung, einerseits und andererseits eine Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen.

Es wurde überraschend gefunden, dass eine solche potenzierende Wirkung bei einer Kombination von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Diclofenac mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Codein auftritt, und zwar in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 3:1, vorzugsweise jedoch in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1. Ueberraschenderweise ist der Wirkungseintritt der erfindungsgemässen Kombination so schnell wie der der Einzelsubstanzen, jedoch bei längerer Wirkungsdauer der Kombination; beispielsweise hält die Wirkung der Kombination mit ca. 6 Stunden länger an als die der Einzelsubstanzen Diclofenacnatrium und Codeinphosphat.

Ferner ist gefunden worden, dass die analgetische Wirksamkeit überraschenderweise signifikant besser ist als die des betäubungsmittelpflichtigen Pentazocin. Beispielsweise wirkt die Kombination, bestehend aus 50 mg Diclofenacnatrium und 50 mg Codeinphosphat (Gewichtsverhältnis 1:1) signifikant besser analgetisch als 50 mg Pentazocin und analgetisch gleich gut wie 100 mg Pentazocin bei wesentlich besserer Verträglichkeit. Die dadurch erzielbare wirksame Dosis bewirkt eine Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen.

Bei beiden Wirkstoffen handelt es sich um im Arzneiarmamentarium wohlbekannte Substanzen.

Diclofenac (o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure), insbesondere dessen Natriumsalz, mit seiner antiinflaimnatorischen und analgetischen Wirkung wird in grossem Masse bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner rektal oder parenteral, verabreicht. Als starkes Analgetikum vermag jedoch Diclofenac in geringeren Dosen nicht immer voll zu befriedigen. So sind bei oraler Applikations-

weise gegebenenfalls bei vereinzelten Patienten unerwünschte Nebenwirkungen möglich, vor allem im oberen Teil des gastrointestinalen Bereiches.

Codein ist ein zentralwirksames Analgetikum vom Opiattyp. Hinsichtlich des Abhängigkeitspotentials von Codein kann man der Literatur entnehmen, dass die Gefahr der Induktion einer Abhängigkeit mit den üblichen oralen Codeindosen unter ärztlicher Ueberwachung als gering anzusehen ist.

Die Anwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ermöglicht es, je nach Dosierung, eine sehr weitgehende Ausschaltung von Nebenwirkungen und/oder eine intensivere therapeutische Wirkung zu erreichen. Die erfindungsgemässen Präparate können für die Behandlung von Schmerzzuständen.

Geeignete Doseneinheitsformen für die orale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Manteltabletten (Tabletten mit gepresstem Mantel), Dragees und Kapseln, die 25-150 mg, vorzugsweise 50-125 mg Diclofenac-Natriura und 50-75 mg, vorzugsweise 50 mg Codeinphosphat enthalten, wobei die Mengenverhältnisse der beiden Komponenten stets in dem oben angegebenen Bereich liegen sollen. Suppositorien und Kapseln für die rektale Verabreichung enthalten 25-100 mg, vorzugsweise 25-75 mg Diclofenac—Natrium, und vorzugsweise 50 mg Codeinphosphat, unter Einhaltung der oben angegebenen Mengenverhältnisse. Die Doseneinheitsformen werden ein- bis dreimal täglich in einer Anzahl verabreicht, die einer Tagesdosis von 75 mg bis 150 mg Diclofenac-Natrium und der ein- bis halbfachen Menge Codeinphosphat für erwachsene Patienten bzw. gemäss Alter und Körpergewicht reduzierten Dosen für Kinder entspricht.

In Dosiseinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt der beiden als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen zusammen vorzugsweise zwischen 20% und 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Milchzucker (Lactose), Saccharose,

Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, wie mit hochdisperser Kieselsäure. Dragee-Kerne überzieht man hierauf beispielsweis mit konz. Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Im weiteren kann man auch Manteltabletten herstellen, indem man analog den homogenen Tabletten, aber unter Zusatz von nur einer Wirkstoffkomponente, vorzugsweise des Diclofenacs, zunächst Tablettenkerne herstellt und diese mit einem Mantel, welcher die zweite Wirkstoffkomponente, vorzugsweise Codeinphosphat, zusammen mit denselben oder ähnlichen Trägerstoffen und Gleitmitteln enthält, umpresst. Als orale Doseneinheitformen eignen sich ferner Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magensiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Ü5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln sind die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppoeitorien in Betracht, welche aus einer Kombination der Wirkstoffe mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden von geeignetem Schmelzpunkt (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1; Herstellung von Filmtabletten 200 g Diclofenac-Natrium und 200 g Codeinphosphat werden mit 480 g Dicalciumphosphat, 280 g Maisstärke und 48 g kolloidalem Siliciumdioxid gut gemischt. Die Mischung wird mit der Lösung von 64 g Hydroxypropylcellulose (Klucel L) in 1216 g deionisiertem Wasser in einer dafür geeigneten Vorrichtung sprühgranuliert und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein 1-mm-Sieb passiert. Anschliessend werden zu dem gesiebten Granulat noch 225 g Natriumcarboxymethylstärke (Primojel), 20 g kolloidales Siliciumdioxid und 8 g Magensiumstearat dazugemischt. Die fertige Mischung wird in bekannter Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von 340 mg verpresst. Die Tabletten besitzen Oblongform und haben eine Bruchkerbe. Anschliessend werden die Tablettenkerne mit einem Ueberzug versehen. Dieser dient dazu, den bitteren Geschmack abzudecken, den Wirkstoff Diclofenac-Natrium vor Lichteinfluss zu schützen und die Tablette leicht schluckbar zu machen. Zu diesem Zweck werden pro Tablette 10 mg Lacksubstanz (nicht magenresitent) in bekannter Weise in einer dazu geeigneten Apparatur aufgetragen. Dazu werden Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat), Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Tween), Titandioxid und Talkum in deionisiertem Wasser gelöst bzw. suspendiert.

Die überzogene Tablette zerfällt in Wasser bzw. physiologischen Medien rasch und gibt die Wirkstoffe frei.

1 Filmtablette von 350 mg Gewicht enthält: 50 mg Diclofenac-Natrium und
50 mg Codeinphosphat

Beispiel 2 Herstellung einer Tropflösung 30 g Diclofenac-Natrium werden in einer Lösung von 240 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon) in 1035 g Propylenglycol-1,2 gelöst.

30 g Codeinphosphat werden in 159 g deionisiertem Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt. Zur Verbesserung des Geschmacks können Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat und Aromastoffe zugesetzt werden. Die fertige Lösung wird in braune Glasflaschen abgefüllt.

2,32 ml Tropflösung enthalten:
50 mg Diclofenac-Natrium und
50 mg Codeinphosphat

Beispiel 3 Herstellung von Suppositorien Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat, feinst gemahlen, werden in geschmolzener Suppasitoriengrundmasse (Hartfett, Ph. Eur. Band III, mit einer Hydroxyzahl von <5) suspendiert. Fettlösliche Farbstoffe (z.B. Chlorophyll) oder Farbpigmente können zugesetzt werden. Die Suspension wird in bekannter Weise in Formen vergossen. Diese Formen sind entweder aus Kunststoff vorgeformt und dienen nach dem Verschweissen als Verpackung oder die Formen sind aus Metall. Daraus werden die Suppositorien nach dem Abkühlen herausgelöst und in Folien eingeschweisst. Die Suppositorien sind in der Regel torpedoförmig, weiss oder gefärbt und haben ein Gewicht von ca. 2 g. Nach der rektalen Applikation schmelzen die Suppositorien und geben die inkorporierten Wirkstoffe frei.

1 Suppositorium enthält:

50 mg Diclofenac-Natrium und

50 mg Codeinphosphat

Claims

36035RA Patentansprüche

1. Pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Diclofenac und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Codein im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis 3:1.

2. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat im Verhältnis von etwa 1:1 bis 3:1.

3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1, gekennzeicnet durch einen Gehalt von Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1.

4. Pharmazeutische Präparate gemäss Ansprüchen 1-3 in Form von Dosiseinheiten, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Tropflösungen.

5. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit analgetischer Wirksamkeit in Form von Dosiseinheiten, umfassend das innige Vermischen einer antinozizeptiv wirksamen Menge von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Diclofenac und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Codein im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis 3:1.

6. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit analgetischer Wirksamkeit in Form von Dosiseinheiten, umfassend das innige Vermischen einer antinozizeptiv wirksamen Menge von Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis 3:1.

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7. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates mit analgetischer Wirksamkeit in Form von Dosiseinheiten, umfassend das innige Vermischen einer antinozizeptiv wirksamen Menge von Diclofenac-Natriura und Codeinphosphat im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1.

8. Verfahren gemass Ansprüchen 5-7 zu Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, worin die Dosiseinheit eine Tablette, Kapsel, Suppositorium oder auch Tropflösung ist.

9. Verwendung eines pharmazeutischen Präparates, enthaltend eine Kombination eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Diclofenac und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von Codein im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis 3:1 als Analgeticum.

10. Verwendung eines pharmazeutischen Präparates, enthaltend eine Kombination von Dxclofenacnatrium und Codeinphosphat im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 als Analgeticum.

FO 7.4 HFO/eg*