DE3603564C2 - Pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit auf der Grundlage von Diclofenac - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit auf der Grundlage von Diclofenac, die zwei verschiedene Wirkstoffe mit der derselben Wirkungseigenschaft aufweisen, wobei eine Steigerung der erwünschten analgetischen Wirksamkeit auftritt.

In der DE-OS 34 46 873 werden flüssige Diclofenac-Zubereitungen beschrieben, die als weiteren pharmazeutischen Wirkstoff beispielsweise Lidocain enthalten.

Eines der lang existierenden primären Ziele der Medizin ist die Schmerzlinderung. Diese wird im allgemeinen durch die Verabreichung von analgetisch wirksamen Arzneimitteln erzielt, die einen Anstieg des Schmerzschwellenwertes hervorrufen. Es ist schwierig, diesen Anforderungen mit einem einzigen chemischen Wirkstoff gerecht zu werden, da im allgemeinen ein starkes Analgetikum beträchtliche begleitende Nebenreaktionen hervorruft, während dem ein Arzneimittel mit wenig oder keinen Nebenwirkungen auch als Analgetikum weniger wirksam ist. Fast alle Analgetika können wie gesagt auch andere unerwünschte Reaktionen als die Schmerzerleichterung bewirken. Einige dieser unerwünschten Reaktionen können gegebenenfalls gastrointestinale Störungen, Schwindel, Verstopfungen, Übelkeit und Erbrechen sein. Daher werden beim Einsatz von Analgetika beim Menschen nicht nur der Primäreffekt (Analgesie) berücksichtigt, sondern es wird nach neuen Schmerzmitteln gesucht, die bei maximalem analgetischem Effekt minimale Nebenreaktionen aufweisen.

Es besteht daher eine ständige Nachfrage nach einer Kombination von Wirkstoffen, wobei die Gesamtmenge der Wirkstoffe reduziert werden kann, und die in solchen Mengen eingesetzt werden können, daß sie bei einer maximalen analgetischen Wirkung keine oder nur geringere Nebenwir­ kungen zeigen. Gewünscht wird eine Potenzierung der therapeutischen, d. h. analgetischen Wirkung, einerseits und andererseits eine Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen.

Es wurde überraschend gefunden, daß eine solche potenzierende Wirkung bei einer Kombination von einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Diclofenac mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Codein auftritt, und zwar in einem Gewichtsverhaltnis von etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 1, vorzugsweise jedoch in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1. Überraschenderweise ist der Wirkungseintritt der erfin­ dungsgemäßen Kombination so schnell wie der der Einzelsubstanzen, jedoch bei längerer Wirkungsdauer der Kombination; beispielsweise hält die Wirkung der Kombination mit ca. 6 Stunden langer an als die der Einzelsubstanzen Diclofenacnatrium und Codeinphosphat.

Ferner ist gefunden worden, daß die analgetische Wirksamkeit überraschenderweise signifikant besser ist als die des betäubungs­ mittelpflichtigen Pentazocin. Beispielsweise wirkt die Kombination, bestehend aus 50 mg Diclofenacnatrium und 50 mg Codeinphosphat (Gewichtsverhaltnis 1 : 1) signifikant besser analgetisch als 50 mg Pentazocin und analgetisch gleich gut wie 100 mg Pentazocin bei wesentlich besserer Verträglichkeit. Die dadurch erzielbare wirksame Dosis bewirkt eine Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen.

Bei beiden Wirkstoffen handelt es sich um im Arzneiarmamentarium wohlbekannte Substanzen.

Diclofenac (o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsaure), insbesondere dessen Natriumsalz, mit seiner antiinflammatorischen und analgeti­ schen Wirkung wird in großem Masse bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner rektal oder parenteral, verabreicht. Als starkes Analgetikum vermag jedoch Diclofenac in geringeren Dosen nicht immer voll zu befriedigen. So sind bei oraler Applikations­ weise gegebenenfalls bei vereinzelten Patienten unerwünschte Nebenwirkungen möglich, vor allem im oberen Teil des gastrointe­ stinalen Bereiches.

Codein ist ein zentralwirksames Analgetikum vom Opiattyp. Hinsicht­ lich des Abhängigkeitspotentials von Codein kann man der Literatur entnehmen, daß die Gefahr der Induktion einer Abhängigkeit mit den üblichen oralen Codeindosen unter ärztlicher Überwachung als gering anzusehen ist.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate ermöglicht es, je nach Dosierung, eine sehr weitgehende Ausschaltung von Nebenwirkungen und/oder eine intensivere therapeutische Wirkung zu erreichen. Die erfindungsgemäßen Präparate können für die Behandlung von Schmerzzuständen verwendet werden.

Geeignete Doseneinheitsformen für die orale Verabreichung sind z. B. Tabletten, Manteltabletten (Tabletten mit gepreßtem Mantel), Drag´es und Kapseln, die 25-150 mg, vorzugsweise 50-125 mg Diclo­ fenac-Natrium und 50-75 mg, vorzugsweise 50 mg Codeinphosphat enthalten, wobei die Mengenverhältnisse der beiden Komponenten stets in dem oben angegebenen Bereich liegen sollen. Suppositorien und Kapseln für die rektale Verabreichung enthalten 25-100 mg, vorzugs­ weise 25-75 mg Diclofenac-Natrium, und vorzugsweise 50 mg Codein­ phosphat, unter Einhaltung der oben angegebenen Mengenverhältnisse. Die Doseneinheitsformen werden ein- bis dreimal täglich in einer Anzahl verabreicht, die einer Tagesdosis von 75 mg bis 150 mg Diclofenac-Natrium und der ein- bis halbfachen Menge Codeinphosphat für erwachsene Patienten bzw. gemäß Alter und Körpergewicht reduzierten Dosen für Kinder entspricht.

In Dosiseinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt der beiden als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen zusammen vorzugsweise zwischen 20% und 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Drag´e-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Milchzucker (Lactose), Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivate, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, wie mit hochdisperser Kieselsäure. Drag´e-Kerne überzieht man hierauf beispielsweise mit konz. Zucker­ lösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titan­ dioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organi­ schen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelbsten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Im weiteren kann man auch Manteltabletten herstellen, indem man analog den homogenen Tabletten, aber unter Zusatz von nur einer Wirkstoffkomponente, vorzugsweise des Diclofenacs, zunächst Tablettenkerne herstellt und diese mit einem Mantel, welcher die zweite Wirkstoffkomponente, vorzugsweise Codeinphosphat, zusammen mit denselben oder ähnlichen Trägerstoffen und Gleitmitteln enthält, umpreßt. Als orale Dosen­ einheitformen eignen sich ferner Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magensium­ stearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln sind die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylen­ glykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination der Wirk­ stoffe mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natür­ lichen oder synthetischen Triglyceriden von geeignetem Schmelzpunkt (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung einer Anzahl typi­ scher Applikationsformen näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1: Herstellung von Filmtabletten

200 g Diclofenac-Natrium und 200 g Codeinphosphat werden mit 480 g Dicalciumphosphat, 280 g Maisstärke und 48 g kolloidalem Silicium­ dioxid gut gemischt. Die Mischung wird mit der Lösung von 64 g Hydroxypropylcellulose (Klucel L) in 1216 g deionisiertem Wasser in einer dafür geeigneten Vorrichtung sprühgranuliert und getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein 1-mm-Sieb passiert. An­ schließend werden zu dem gesiebten Granulat noch 225 g Natrium­ carboxymethylstärke (Primojel), 20 g kolloidales Siliciumdioxid und 8 g Magnesiumstearat dazugemischt. Die fertige Mischung wird in bekannter Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von 340 mg verpreßt. Die Tabletten besitzen Oblongform und haben eine Bruchkerbe. Anschließend werden die Tablettenkerne mit einem Überzug versehen. Dieser dient dazu, den bitteren Geschmack abzudecken, den Wirkstoff Diclofenac-Natrium vor Lichteinfluß zu schützen und die Tablette leicht schluckbar zu machen. Zu diesem Zweck werden pro Tablette 10 mg Lacksubstanz (nicht magenresistent) in bekannter Weise in einer dazu geeigneten Apparatur aufgetragen. Dazu werden Hydroxypropyl­ methylcellulose (Pharmacoat), Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Tween), Titandioxid und Talkum in deionisiertem Wasser gelöst bzw. suspendiert.

Die überzogene Tablette zerfällt in Wasser bzw. physiologischen Medien rasch und gibt die Wirkstoffe frei.

1 Filmtablette von 350 mg Gewicht enthält:
50 mg Diclofenac-Natrium und
50 mg Codeinphosphat.

Beispiel 2: Herstellung einer Tropflösung

30 g Diclofenac-Natrium werden in einer Lösung von 240 g Polyvinyl­ pyrrolidon (Kollidon) in 1035 g Propylenglycol-1,2 gelöst.

30 g Codeinphosphat werden in 159 g deionisiertem Wasser gelöst. Die beiden Lösungen werden vereinigt. Zur Verbesserung des Geschmacks können Saccharin-Natrium, Natrium-Cyclamat und Aromastoffe zugesetzt werden. Die fertige Lösung wird in braune Glasflaschen abgefüllt.

12,32 ml Tropflösung enthalten:
50 mg Diclofenac-Natrium und
50 mg Codeinphosphat.

Beispiel 3: Herstellung von Suppositorien

Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat, feinst gemahlen, werden in geschmolzener Suppositoriengrundmasse (Hartfett, Ph. Eur. Band III, mit einer Hydroxyzahl von < 5) suspendiert. Fettlösliche Farbstoffe (z. B. Chlorophyll) oder Farbpigmente können zugesetzt werden. Die Suspension wird in bekannter Weise in Formen vergossen. Diese Formen sind entweder aus Kunststoff vorgeformt und dienen nach dem Ver­ schweißen als Verpackung oder die Formen sind aus Metall. Daraus werden die Suppositorien nach dem Abkühlen herausgelöst und in Folien eingeschweißt. Die Suppositorien sind in der Regel torpedo­ förmig, weiß oder gefärbt und haben ein Gewicht von ca. 2 g. Nach der rektalen Applikation schmelzen die Suppositorien und geben die inkorporierten Wirkstoffe frei.

1 Suppositorium enthält:
50 mg Diclofenac-Natrium und
50 mg Codeinphosphat.

Claims (3)

1. Pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit auf der Grundlage von Diclofenac, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Diclofenac und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz von Codein im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bis 3 : 1.

2. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von Diclofenac-Natrium und Codeinphosphat im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bis 3 : 1, bevorzugt von etwa 1 : 1.

3. Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 1 oder 2 in Form von Dosiseinheiten, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Tropflösungen, wobei der Gehalt der beiden Wirkstoffe zusammen zwischen 20 und 90 Gew.-% liegt.