DE69027220T2 - Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungen - Google Patents
Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungenInfo
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Description
- Capsaicin (trans-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid) ist eine Verbindung, die aus Pflanzen der Familie der Solanaceae stammt, die üblicherweise als scharfer roter Paprika bekannt sind. Capsaicin wurde in den letzten zwei Jahrzehnten zur Untersuchung der Neurophysiologie und Pharmakologie des Schmerzes sowie zur Behandlung bestimmter Arten von Neuropathien und Hautstörungen verwendet. Eine derartige Verwendung ist zum Beispiel in der US-PS 4 486 450, ausgegeben am 4. Dezember 1984, mit dem Titel "Verfahren zur Behandlung psoriatischer Haut und Zusammensetzung" und in der US-PS 4 536 404, ausgegeben am 20. August 1985, mit dem Titel "Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von post-herpetischer Neuralgie" geoffenbart; beide Patente wurden der vorliegenden Anmelderin erteilt.
- Obwohl Capsaicin zur Behandlung schmerzhafter neurologischer und anderer Störungen verwendbar ist, ist sein Einsatz doch durch eine unangenehme Nebenreaktion begrenzt, die fast unumgänglich mit seiner Verwendung verbunden ist. Diese Reaktion ist ein lokales Gefühl des Stechens und Brennens, das ziemlich heftig sein kann, wenn Capsaicin topisch auf der Haut oder auf Schleimhäuten aufgebracht wird oder durch Injektion in Gewebe, wie etwa Dermalgewebe, in den Cerebrospinalkanal oder in Blutgefäße, verabreicht wird.
- Versuche zur Herabsetzung oder Eliminierung dieser unangenehmen Nebenwirkung hatten nur begrenzten Erfolg und umfassen den Zusatz eines Mästhetikums zu der Formulierung. Da man annahm, daß das Stechen und Brennen direkt mit den Wirkungen des Capsaicins auf Neuropeptide in den Nerven zusammenhängt, und man weiters annahm, daß diese Capsaicin-Wirkungen auf Neuropeptide fiir die Wirkung des Capsaicins zur Schmerzlinderung unumgänglich sind, wurde es als unmöglich erachtet, dieses Stechen und Brennen deutlich zu vermindern, ohne dabei die Wirksamkeit des Capsaicins stark herabzusetzen oder auszuschalten.
- Wenn Capsaicin aus der Pfefferpflanze extrahiert wird, enthalten solche Extrakte eine Anzahl anderer Verbindungen, die in der Struktur ähnlich dem Capsaicin sind, jedoch unterschiedliche Eigenschaften haben. Eine Anzahl dieser Verbindungen, die als Capsinoide bekannt sind, wurde hinsichtlich ihrer Fähigkeit zum Entzug von Neuropeptiden bewertet. Es zeigte sich jedoch, daß beim Entzug von Neuropeptiden keines dieser Capsinoide so wirksam war wie das Capsaicin, und daß alle Verbindungen, von denen irgendeine meßbare Wirkung hinsichtlich des Entzugs von Neuropeptiden bekannt ist, auch ein Brennen und Stechen in unangenehmem Ausmaß verursachen.
- Daher ist es ein Ziel der Erfindung, Verfahren zur Behandlung schmerzhafter, entzündlicher oder allergischer Störungen zur Verfügung zu stellen, ohne daß das nachteilige, mit der Verwendung von Capsaicin in Zusammenhang stehende Stechen und Brennen auftritt.
- Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, pharmazeutisch verwendbare Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die zum Einsatz bei dem erfinderischen Verfahren geeignet sind.
- Bei einem Versuch, ein Capsinoid zu entdecken, das ein preiswerterer Ersatz des Capsaicins in medizinischen Formulierungen sein könnte, hat die Anmelderin das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid, ein Stereoisomer des Capsaicins, bewertet. Die Existenz geringer Mengen dieses Capsinoids in Pfefferextrakten ist seit einiger Zeit bekannt. Es wurde jedoch immer angenommen, daß dem cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid, ebenso wie den anderen Capsinoiden, eine signifikante Wirkung hinsichtlich des Entzugs von Neuropeptiden fehlt.
- Die Anmelderin hat jedoch in völlig überraschender Weise gefunden, daß cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid als Mittel zum Entzug von Neuropeptiden sensonscher Nerven wesentlich potenter ist als Capsaicin. Sogar noch überraschender war die Tatsache, daß die Anmelderin gefunden hat, daß cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid diesen Entzug von Neuropeptiden bewirkt, ohne daß das extreme Brennen oder Stechen auftritt, das durch Capsaicin verursacht wird. Die Erfindung umfaßt daher Zusammensetzungen von cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid, die in topischen, zur Anwendung auf der Haut oder auf Schleimhäuten geeigneten Formulierungen enthalten sind, wobei diese Zusammensetzungen sowohl beim Menschen als auch bei Tieren eine deutliche Schmerzlinderung verursachen können, ohne die starken nachteiligen Effekte des Capsaicins hervorzurufen. Die Erfindung umfaßt auch Zusammensetzungen des cis-8- Methyl-N-vanillyl-6-nonenamids, die in anderen Arzneimittelformulierungen enthalten sind und die für Injektion, orale Einnahme, pulmonäre Inhalation, rectale Verabreichung oder ophthalmische oder nasale Verabreichung geeignet sind. Wenn es in solchen medizinischen Formulierungen enthalten ist, ist das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid deutlich potenter als Capsaicin und bewirkt weniger lokale kritationen in Form von Brennen, Stechen oder Vasodilatiation als das Capsaicin. Die Erfindung umfaßt auch Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Behandlung schmerzhafter, entzündlicher oder allergischer Störungen.
- Gemäß der Erfindung werden Formulierungen zur Verfügung gestellt, bei denen cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid in pharmazeutisch verwendbaren Vehikeln, die zum Einsatz bei Mensch und Tier geeignet sind, enthalten sind. Derartige Formulierungen umfassen jene zur Anwendung auf der Haut, wie Lösungen, Cremen, Salben, Gele, Lotionen oder Pasten. Derartige Formulierungen umfassen auch jene zur Anwendung auf Schleimhäuten, inklusive Lösungen und Suspensionen für ophthalmische und nasale Anwendung, Suppositorien und mit Weichmachem versetzte Formulierungen, die flir Anwendungen im oralen und vaginalen Bereich geeignet sind. Cis-8-Methyl-N- vanillyl-6-nonenamid kann auch zu sterilen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden, die zur intradermalen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder cerebrospinalen Injektion geeignet sind. In jeder der oben genannten Formulierungen, sei es für die Anwendung auf der Haut, die Anwendung auf Schleimhäuten, oder zur Injektion, kann das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 1,0 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 0,25 Gew.-% vorliegen. Das cis- 8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid ist von Eudora Research und Development Ltd. Sussex, United Kingdom, erhältlich.
- Formulierungen innerhalb des Rahmens der Erfindung umfassen auch solche, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, wie etwa Kapseln, Tabletten oder flüssige Lösungen oder Suspensionen. In solchen Formulierungen kann das cis-8-Methyl- N-vanillyl-6-nonenamid in Mengen von etwa 0,1 - 100,0 mg und vorzugsweise von etwa 0,5 - 50,0 mg pro Tablette, Kapsel oder pro 5 ml Dosis flüssiger Lösung oder Suspension vorliegen.
- Geeignete pharmazeutische Vehikel für das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6- nonenamid, sei es für die topische Anwendung auf Haut oder Schleimhaut, für Injektion oder orale Verabreichung, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen, wie sie innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen, sind für den Fachmann leicht erkennbar und verständlich.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Aufbringung, Instillation, Injektion, zur oralen Einnahme oder Inhalation von Arzneimittelforrnulierungen, die cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid enthalten, um einen weiten Bereich schmerzhafter und/oder entzündlicher Störungen bei Mensch und Tier, wie Neuropathien, Hautstörungen, Arthritis, allergische Störungen und entzündliche Darmstörungen, zu behandeln.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und die Verfahren zu ihrer Verwendung werden anhand der folgenden Beispiele besser verständlich sein.
- Cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid wurde in ein pharmakologisch inertes Creme-Vehikel mit einer Konzentration von 0,025 % eingearbeitet und in das gleiche Creme-Vehikel wurde Capsaicin mit identischer Konzentration eingearbeitet. Die beiden Cremen wurden auf Flächen von 5 cm Durchmesser auf den Unterarmen von 75 Freiwilligen gemäß einem Zufallssystem mit Doppelt-Blindversuchen aufgebracht. Jede Creme wurde 4mal während eines Zeitraums von 48 Stunden aufgetragen und dann wurden die Patienten untersucht. Stechen, Brennen und Erytheme wurden notiert und flir jede Fläche hinsichtlich ihrer Intensität beurteilt. Während bei Capsaicin relativ häufige und schwere lokale Reaktionen festgestellt wurden, wurde beobachtet, daß die Anwendung von cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid wesentlich weniger häufige, mildere lokale Reaktionen hervorrief. Die Unterschiede in den Intensitäten von Stechen oder Brennen und Erythemen, die zwischen cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid und Capsaicin festgestellt wurden, waren signifikant zugunsten des cis-8-Methyl-N-vanillyl-6- nonenamids.
- Männliche Sprague Dawley Ratten wurden mit Lumbal-Intrathecalkathetem unter Halothan-Anästhesie gesetzt. Nach einem Zeitraum der Erholung von 5 Tagen erhielten die Ratten eine intrathecale Injektion entweder von cis-8-Methyl-N- vanillyl-6-nonenamid, von Capsaicin oder einem zum Vergleich dienenden Vehikel und dann wurde mit einer 49ºC heißen Platte auf Nociception getestet. Bei diesem Test, der 1, 3 und 7 Tage nach der Behandlung mit cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid, Capsaicin oder dem Vergleichsvehikel erfolgte, wurden die Ratten auf eine auf 49ºC gehaltene Oberfläche gesetzt. Der angenommene Endpunkt war entweder ein Sprung oder ein Ablecken der Hinterpfote. Die Verzögerung bis zu dieser Reaktion wurde gemessen. Wenn die Ratte innerhalb von 120 sec nicht leckte, wurde das als Ursache für das Ende des Tests und die Zuordnung dieser Versuchsgruppe angesehen. Die Ergebnisse dieses Tests zeigten, daß bei Dosen von 1 und 10 µg die Verzögerungen bei Tieren, die mit cis-8- Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid behandelt worden waren, in statistisch signifikanter Weise größer waren als bei Capsaicin oder dem Vergleichsvehikel.
- Die männlichen Sprague Dawley Ratten von Beispiel 2 wurden 7 Tage nach der Behandlung getötet, dann wurden die Köpfe abgetrennt und das Rückenmark rasch durch hydraulischen Druck entnommen. Das Rückenmark wurde eingefroren und dann auf die Neuropeptide Substanz P (SP) und Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) untersucht. Die Injektion entweder von cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid oder von Capsaicin führte zu dosisabhängigen Abnahmen in den Gehalten von SP und CGRP in den Hinterhörnem, jedoch nicht in den Vorderhörnem des Lumbosacralrückenmarks der Ratten. Cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid war in statistisch signifikanter Weise potenter als Capsaicin bei der Herabsetzung der SP-Gehalte. Die beiden Chemikalien waren beim CGRP-Entzug gleich wirksam.
- Cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid in einer Konzentration von 0,075 % wurde in das inerte Creme-Vehikel von Beispiel 1 eingearbeitet und 4mal täglich auf die Brust eines Patienten mit schmerzhafter postherpetischer Neuralgie aufgetragen, der nicht imstande war, das bei früheren Mwendungen von Capsaicin auftretende Brennen zu ertragen. Der Patient empfand kein Brennen oder Stechen bei der Mwendung von cis-8- Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid-Creme und innerhalb von 2 Wochen wurde eine deutliche Herabsetzung seines Schmerzgefühls beobachtet.
- Bei Verwendung des gleichen inerten Creme-Vehikels von Beispiel 1 und 4 wurde eine Creme mit einem Gehalt von 0,75 % Capsaicin und mit identischer Trägercreme eine Creme mit einem Gehalt von 0,75 % cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid auf die rechten und linken Füße bzw. Beine eines Patienten mit symmetrischer diabetischer Neuropathie aufgebracht. Beide Cremen wurden 4 Wochen lang dreimal täglich aufgetragen. Nach diesen 4 Wochen Behandlungszeit war das linke Bein, das mit cis-8- Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid behandelt worden war, deutlich weniger schmerzhaft als vor der Behandlung, während das rechte Bein, das mit Capsaicin-Creme behandelt worden war, eine mäßige Herabsetzung des Schmerzes zeigte. Der Patient klagte über geringes Stechen und Brennen während der ersten 5 Tage bei der Anwendung von Capsaicin- Creme, jedoch über kein Stechen oder Brennen zu keiner Zeit während der Anwendung von cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid.
- Obwohl die vorangehende Beschreibung die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angibt, ist es für den Fachmann auf diesem Gebiet leicht erkennbar, daß verschiedene Modifikationen an der Erfindung vorgenommen werden können, ohne den wahren Rahmen und die Idee derselben, wie sie in den angeschlossenen Ansprüchen dargelegt sind, zu verlassen.
Claims (14)
1. Eine Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge cis-8-Methyl-N-
vanillyl-6-nonenamid und ein pharmazeutisch verwendbares Vehikel umfaßt.
2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sie zur Anwendung auf der Haut
geeignet ist.
3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher das genannte Vehikel aus der
Gruppe bestehend aus einer Lötion, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe, einem Gel
oder einer Paste ausgewählt ist.
4. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sie zur Anwendung auf
Schleimhäuten geeignet ist.
5. Die Zusammensetzung nach Anspruch 4, in welcher das genannte Vehikel aus der
Gruppe bestehend aus Lösungen, Suspensionen, Suppositorien und mit Weichmachern
versetzten Formulierungen ausgewählt ist.
6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sie zur Injektion geeignet ist.
7. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei sie zur oralen Verabreichung geeignet
ist.
8. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher das cis-8-
Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid in einer Menge von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 1
Gew.-% vorliegt.
9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-
nonenamid in einer Menge von etwa 0,005 Gew.-% bis etwa 0,25 Gew.-% vorliegt.
10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, in welcher das genannte Vehikel die Form
von Kapseln, Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen hat.
11. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, in welcher das cis-8-Methyl-N-vanillyl-6-
nonenamid in einer Menge von etwa 0,5 bis 50 mg pro Kapsel, Tablette oder einer
Flüssigkeitsportion von 5 ml vorliegt.
12. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als ein
Analgetikum.
13. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 12, die in der Wirksamkeit mit Capsaicin
vergleichbar ist, jedoch deutlich weniger lokale nachteilige Wirkungen hat, als sie
üblicherweise bei Capsaicin auftreten.
14. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung schmerzhafter oder
allergischer Störungen.
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