JPH0780761B2 - 痛みのある疾患又はアレルギー性疾患の治療用組成物及び治療法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 カプサイシン（トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−
６−ノネンアミド）は、辛みの強いトウガラシ（hot re
d pepper）として一般に知られるナス科の植物から誘導
される化合物である。カプサイシンはこの20年間にわた
って痛みの神経生理学及び薬理学の研究に並びに特定の
種類の神経症及び皮膚疾患の治療に用いられてきた。そ
のような用途については例えば、本出願人の「乾せん症
の皮膚の治療法及び治療用組成物（Method of Treating
Psoriatic Skin and Composition）」と題する1984年1
2月４日発行、米国特許第4,486,450号及び「ヘルペス性
神経痛の予後の治療法及び治療用組成物（Method And C
omposition For Treating Post−Herpetic Neuralgi
a）」と題する1985年８月20日発行、米国特許第4,536,4
04号に記載がある。

カプサイシンは痛みのある神経性の又は他の疾患の治療
に有用であるが、その有用性は、使用にほぼ常に伴うや
っかいな逆効果によって制限される。カプサイシンを皮
膚又は粘膜に局所的に塗布したりあるいは真皮、脳脊髄
管又は血管に注入したときのこの反応は、局所的な針で
刺すようなかつひりひりする感覚であり、これはかない
重症のときもある。

この逆効果を減じるあるいはなくす試みはわずかしか成
功しておらず、その中には麻酔薬を配合物に混合するも
のがある。針で刺すようなかつひりひりする感覚は、神
経における神経ペプチドへのカプサイシンの作用に直接
つながっていると考えられてきており、そしてこれらの
カプサイシンの神経ペプチドへの作用は、痛みをやわら
げるカプサイシンの効力に重要であると考えられるの
で、カプサイシンの効力を大きく減じたりあるいはなく
したりせずに、針で刺すようなかつひりひりする感覚を
有意に減じることは不可能であると考えられてきた。

カプサイシンをトウガラシから抽出するとき、そのよう
な抽出物にはカプサイシンに構造は似ているが性質の異
なる別の化合物がいくらか含まれる。カプシノイド類と
して公知のこれらのいくつかの化合物は、神経ペプチド
を減少させる能力の点で評価されてきた。これらのカプ
シノイド類はいづれも、神経ペプチドを減少させる点で
カプサイシンと同じ程度の効果を持たないことが分かっ
ており、そして測定可能な神経ペプチド減少活性を持つ
ことが知られているこれらはいづれもまた、不快な程度
の針で刺すようなかつひりひりする感覚を引き起こす。

従って、本発明の目的は、人以外の動物のカプサイシン
の使用に伴う針で刺すようなかつひりひりする感覚のな
い、痛みのある疾患又はアレルギー性疾患の治療法を提
供することである。

本発明のさらに別の目的は、本発明の方法で用いるのに
適した薬学的に許容される組成物を提供することであ
る。

薬剤配合物中のカプサイシンの代わりに、より安価に用
い得るカプシノイドを見いだす試みにおいて、本出願人
はカプサイシンの立体異性体であるシス−８−メチル−
Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドを検討した。このカプ
シノイドがトウガラシ抽出物中に少量存在することは分
かっていた。しかしながら、シス−８−メチル−Ｎ−バ
ニリル−６−ノネンアミドは他のカプシノイド類と同
様、有意な神経ペプチド減少活性に乏しいと常に信じら
れてきた。

本出願人は、意外なことに、シス−８−メチル−Ｎ−バ
ニリル−６−ノネンアミドがカプサイシンよりも、知覚
神経から神経ペプチドを減少させるものとして、より強
い効力を有することを見いだした。さらに意外なこと
に、本出願人は、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６
−ノネンアミドが、カプサイシンによってもたらされる
非常に強い針で刺すようなかつひりひりする感覚をもた
らすことなく、そのような神経ペプチド減少を生じるこ
とを見いだした。従って、本発明は、カプサイシンの著
しい刺激効果をもたらすことなく、著しい鎮痛性を人及
び動物にもたらすことのできる、シス−８−メチル−Ｎ
−バニリル−６−ノネンアミドを皮膚又は粘膜に塗布す
るのに適した局所用配合物に混合した組成物を包含す
る。本発明はまた、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−
６−ノネンアミドを、注射、経口食物摂取、肺への吸
入、直腸への投与又は眼もしくは鼻への投与に適した他
の薬剤配合物に混合した組成物を包含する。そのような
薬剤配合物へ混合したとき、シス−８−メチル−Ｎ−バ
ニリル−６−ノネンアミドは、カプサイシンよりもかな
り効力があり、針で刺すようなかつひりひりする感覚又
は血管拡張の形の局所的刺激はカプサイシンよりも少な
い。本発明はまた、本発明の組成物を痛みのある疾患又
はアレルギー性疾患の治療に用いる方法を包含する。

発明の開示 本発明では、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
ネンアミドを、人及び動物に用いるのに適した薬学的に
許容される賦形剤に混合した配合物を提供する。そのよ
うな配合物には、皮膚に塗布するもの、例えば溶液、ク
リーム、軟膏、ゲル、ローション又はペーストがある。
そのような配合物にはまた、粘膜に塗布するもの、例え
ば眼及び鼻用の溶液及び懸濁液、座剤並びに口又は膣用
に適した可塑化配合物が含まれる。シス−８−メチル−
Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドはまた、皮内、皮下、
筋肉内、静脈内又は脳脊髄注射に適した滅菌溶液又は懸
濁液中に配合しうる。前記の各配合物では、皮膚もしく
は粘膜への塗布の場合でも又は注射の場合でも、シス−
８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドは約0.00
1−約1.0重量％、好ましくは約0.005−約0.25重量％の
量で存在させうる。シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−
６−ノネンアミドは英国サセックス州のユードーラ・リ
サーチ・アンド・ディペロップメント社から購入するこ
とができる。

本発明の範囲内の配合物にはまた、カプセル、錠剤、溶
液又は懸濁液のような経口投与に適したものが包含され
る。そのような配合物では、シス−８−メチル−Ｎ−バ
ニリル−６−ノネンアミドは、錠剤もしくはカプセル１
個又は溶液もしくは懸濁液5ml投与量当たり、約0.1−10
0mg、好ましくは約0.5−50.0mgの量で存在させうる。

皮膚もしくは粘膜への局所的塗布、注射又は経口投与の
場合でも、そして本発明の範囲内のそのような配合物の
製法の場合でも、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６
−ノネンアミドに適した薬学的賦形剤は、当業者には明
らかでありかつ容易に理解されるであろう。

本発明はまた、人以外の動物の広範囲な痛みのある疾患
例えば神経障害、皮膚疾患、関節炎、アレルギー性疾
患、の治療のために、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル
−６−ノネンアミドを含有する薬剤配合物を塗布、滴
注、注射、摂取又は吸入する方法よりなる。

本発明の組成物及びそれらの使用法は以下の実施例から
容易に理解されるであろう。

実施例 実施例１ シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドを
0.025％の濃度で、薬学的に不活性なクリーム賦形剤に
混合、そしてカプサイシンを同じ濃度で同じクリーム賦
形剤に混合した。これらの２種のクリームを、無作為な
二重盲検法で75人のボランティアの腕の直径5cmのパッ
チに塗布した。各クリームを48時間かけて４回塗布し、
その後被験者を試験した。針で刺すような感覚、ひりひ
りする感覚及び紅班に注目し、各部位における重症度を
評価した。カプサイシンでは、比較的頻繁でかつひどい
局所反応が注目されるが、シス−８−メチル−Ｎ−バニ
リル−６−ノネンアミドの塗布では、それほどひんぱん
ではなく、より穏やかな局所反応であることが観察され
た。シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミ
ド及びカプサイシンの間に見られる針で刺すような感
覚、ひりひりする感覚及び紅班の程度の差は、シス−８
−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドが統計上有
意に有効であることを示した。

実施例２ 腰椎鞘内カテーテルでのハロタン麻酔をかけた雄のスプ
ラグドーリーラットを準備した。５日間の回復期間の
後、ラットにシス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
ネンアミド、カプサイシン又は対照賦形剤のいづれかの
鞘内注射をし、そして49℃のホットプレートを用いて痛
み受容試験を行った。この試験は、シス−８−メチル−
Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサイシン又は対
照賦形剤での治療後１、３及び７日に行い、ラットを49
℃に維持した面上に置く。予想終点はジャンプ又は後足
をなめる動作のいづれかである。この反応に対する潜伏
時間を測定する。120秒内になめないと試験を終了し、
評点を決定する。この試験結果から、１及び10ugの投与
量で、シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンア
ミドで治療した動物の潜伏時間は、カプサイシン又は対
照賦形剤で治療したものより十分に統計上有意に長かっ
た。

実施例３ 実施例２の雄のスプラグドーリーラットを治療後７日に
殺し、断首し、脊髄索を素早く液圧で取り出す。索を冷
凍し、神経ペプチド物質Ｐ（SP）及びカルシトニン遺伝
子関連ペプチド（CGRP）について分析した。シス−８−
メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド又はカプサイ
シンを注入すると、ラットの腰仙脊髄索の前角ではなく
後角のSP及びCGRPの量が投与量に関連して減少した。シ
ス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドはカ
プサイシンよりもSPの量の減少に統計上有意な効果があ
った。２つの化学物質はCGRPの減少には同様に効果的で
あった。

実施例４ 0.075％の濃度のシス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６
−ノネンアミドを実施例１の不活性クリーム賦形剤に混
合し、以前のカプサイシンの塗布によって生じたひりひ
りする感覚に耐えることができなかった痛みのあるヘル
ペス性神経痛の予後の患者の胸部に毎日４回塗布した。
シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドク
リームの塗布で患者のひりひりする又は針で刺すような
感覚はなくなり、２週間内に痛みの著しい減少が見られ
た。

実施例５ 実施例１及び４の同じ不活性クリーム賦形剤を用いて、
0.75％のカプサイシンを含有する賦形剤クリーム及び0.
75％のシス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンア
ミドを含有する同じ賦形剤クリームを、対称性糖尿病性
神経障害をもつ患者の右及び左の足及び脚にそれぞれに
塗布した。両クリームとも４週間、毎日３回塗布した。
４週間の治療期間の後、シス−８−メチル−Ｎ−バニリ
ル−６−ノネンアミドクリームで治療した左脚は治療前
よりも痛みがずっと少なくなり、一方、カプサイシンク
リームで治療した右脚の痛みの減少はすくなかった。患
者はカプサイシンを塗布した初めの５日間はひりひりす
る又は針で刺すような感覚を少し訴えたが、シス−８−
メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドを塗布してい
る間はいつもひりひるする又は針で刺すような感覚はま
ったく訴えなかった。

以上、本発明の好ましい具体例を説明したが、請求の範
囲に記載の本発明の真の範囲及び精神から逸脱すること
なく、変更しうることは当業者には明らかなことであろ
う。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/16 ＡＢＧ ＡＤＡ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
   ネンアミド及び薬学的に許容される賦形剤よりなる、痛
   みのある疾患又はアレルギー性疾患の治療用組成物。
2. 【請求項２】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
   ネンアミドが上記組成物の0.001−1.0重量％の量で存在
   する請求項１の組成物。
3. 【請求項３】該組成物が皮膚への塗布に適している、請
   求項２の組成物。
4. 【請求項４】該賦形剤がローション、溶液、クリーム、
   軟膏、ゲル又はペーストから選ばれる、請求項３の組成
   物。
5. 【請求項５】該組成物が粘膜への塗布に適している、請
   求項２の組成物。
6. 【請求項６】該賦形剤が溶液、懸濁液、座剤及び可塑化
   製剤からなる群より選ばれる、請求項５の組成物。
7. 【請求項７】該組成物が注射に適している、請求項２の
   組成物。
8. 【請求項８】賦形剤がカプセル、錠剤、溶液又は懸濁液
   の形であって、経口投与に適している、請求項１の組成
   物。
9. 【請求項９】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノ
   ネンアミドがカプセル、錠剤１個当たり又は液体5ml部
   当たり、0.1−100.0mgの量で存在する、請求項８の組成
   物。
10. 【請求項１０】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.005−0.25重量％の量で存在する、請
    求項２の組成物。
11. 【請求項１１】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.005−0.25重量％の量で存在する、請
    求項４の組成物。
12. 【請求項１２】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.005−0.25重量％の量で存在する、請
    求項６の組成物。
13. 【請求項１３】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.005−0.25重量％の量で存在する、請
    求項７の組成物。
14. 【請求項１４】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドがカプセル、錠剤１個当たり又は液体5ml
    部当たり、0.5−50.0mgの量で存在する、請求項９の組
    成物。
15. 【請求項１５】薬学的に許容される賦形剤中のシス−８
    −メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミドを含有する
    組成物の有効量を用いて治療することよりなる、人以外
    の動物の、痛みのある疾患又はアレルギー性疾患の治療
    法。
16. 【請求項１６】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.001−1.0重量％の量で存在する、請求
    項15の方法。
17. 【請求項１７】治療法が皮膚への塗布、粘膜への塗布及
    び注射からなる群より選ばれる、請求項15の方法。
18. 【請求項１８】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが0.005−0.25重量％の量で存在する、請
    求項16の方法。
19. 【請求項１９】人以外の動物が経口投与によって治療さ
    れる請求項15の方法。
20. 【請求項２０】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが１回の投与または液体5ml当たり0.1−10
    0.0mgの量で存在する、請求項19の方法。
21. 【請求項２１】シス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−
    ノネンアミドが１回の投与または液体5ml当たり、0.5−
    50.0mgの量で存在する、請求項20の方法。