CN115137809A - 含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的药物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的药物及其用途，即含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的药物在制备治疗关节炎药物中的应用；研究表明，含有促肾上腺皮质激素的口服药物对于关节炎，尤其是高尿酸引起的痛风，具有很好的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的药物及其用途。
背景技术
促肾上腺皮质激素是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素，它能促进肾上腺皮质的组织增生以及皮质激素的生成和分泌。促肾上腺皮质激素的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的直接调控。分泌过盛的皮质激素反过来也能影响垂体和下丘脑，减弱它们的活动。它具有刺激肾上腺皮质发育和机能的作用。主要作用于肾上腺皮质束状带，刺激糖皮质类固醇的分泌。促肾上腺皮质激素还具有通过肾上腺皮质来调节抗体生成作用。
促肾上腺皮质激素属于多肽类药物，易被胃肠道的消化酶等酶解，一直无法实现口服给药；临床上应用的含有促肾上腺皮质激素的药物制剂为注射制剂：注射用促肾上腺皮质激素(注射用促皮质素)，适应症为用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮等胶原性疾患；亦用于严重的支气管哮喘、严重皮炎等过敏性疾病及急性白血病、何杰金氏病等。
检索现有技术，未检索到口服给药的促肾上腺皮质激素的制剂以及该口服制剂的新用途。
发明内容
基于上述原因，申请人经过多次创造性研究，得到一种的含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的口服药物及其新用途，研究表明，含有促肾上腺皮质激素及其衍生物口服药物对于关节炎，包括高尿酸引起的痛风，具有很好的治疗作用。
本发明是通过下述技术方案实现的。
含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的口服药物在制备治疗关节炎药物中的应用。
特别是对于高尿酸引起的急性痛风具有很好的治疗作用。
其中所述的口服药物制剂中的辅料为：表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
其中所述的口服药物制剂中辅料为表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
其中表面活性剂包括阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂中一种或几种。
其中丙烯酸类聚合物包括卡波姆、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P中一种或几种。
其中甲壳素及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或几种。
其中金属离子螯合剂包括枸橼酸或及其盐、酒石酸或及其盐、苹果酸或及其盐、马来酸或及其盐、葡萄糖酸或及其盐、乙二胺四乙酸或及其盐、氨基三乙酸或及其盐、二亚乙基三胺五乙酸或及其盐中的一种或几种。
其中表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21：6-7：6-7：60-70。
其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为1.5-2.5：19-21：6-7：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为1.5-2.5：19-21：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为0.20-0.30：19-21：6-7：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为0.20-0.30：19-21：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为0.25-2.0：19-21：6-7：6-7：60-70。
其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为0.25-2.0：19-21：6-7：60-70。
所述的比例关系中，优选的比例关系为：其中ACTH(或其衍生物)、表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为0.25-2.0：19-21：6-7：60-70。
其中所述的促肾上腺皮质激素溶液制剂配方中浓度为0.05mg/ml及更高浓度，在胶囊制剂中含量为0.4mg及更高含量。
上述所述的液体制剂配方浓度是指大于等于0.05mg/ml，至水溶液中饱和浓度；
上述所述胶囊制剂是指每一粒胶囊中装量大于等于0.4mg，至一粒胶囊最大装量为止。
其中所述的促肾上腺皮质激素及其衍生物包括ACTH(1-39)、ACTH(1-24)和ACTH(1-17)。
本发明所述的促肾上腺皮质激素(ACTH)是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素，它能促进肾上腺皮质的组织增生以及皮质激素的生成和分泌。ACTH含39个氨基酸，其中1～24位氨基酸是构成生物活性的必备氨基酸，25～39位为保护性氨基酸。
现有临床上应用的以“促肾上腺皮质激素(ACTH)”为活性成分产品为注射用促皮质素；而本发明是通过口服给药的方式，获得促肾上腺皮质激素(ACTH)或其衍生物为活性成分口服药物组合物，用于治疗关节炎，包括痛风。
本发明所述的促肾上腺皮质激素衍生物包括但不限于：ACTH(1-24)，ACTH(1-24)是促肾上腺皮质激素的N端24肽。ACTH(1-24)因为1～24位氨基酸是构成生物活性的必备氨基酸，因此，与ACTH具有同样的生理活性，制备口服药物，肯定具有同样具有治疗关节炎，包括高尿酸引起的痛风的作用。
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。关节炎的病因复杂，主要与自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。根据病因可将关节炎分为骨性、类风湿性、风湿性、痛风性等。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加，其中尤其以痛风性关节炎居多。
痛风是一种常见且复杂的关节炎类型，各个年龄段均可能罹患本病，男性发病率高于女性。痛风患者经常会在夜晚出现突然性的关节疼，发病急，关节部位出现严重的疼痛、水肿、红肿和炎症，疼痛感慢慢减轻直至消失，持续几天或几周不等。当疼痛发作时(急性痛风)，患者会在半夜熟睡中疼醒，有患者描述疼痛感类似于大脚趾被火烧一样。最常发病的关节是大脚趾(医学术语：第一跖骨)，但发病的关节不限于此，还常见于手部的关节、膝盖、肘部等。发病的关节最终会红肿、发炎，水肿后组织变软，活动受限，最后影响日常生活。这些症状会反复出现。
本发明所述的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂等均可以通过商业途径购买。
本发明所述的丙烯酸类聚合物包括卡波姆、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P均可以通过商业途径购买。
本发明所述的甲壳素及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯均可以通过商业途径购买。
本发明所述的金属离子螯合剂包括枸橼酸或及其盐、酒石酸或及其盐、苹果酸或及其盐、马来酸或及其盐、葡萄糖酸或及其盐、乙二胺四乙酸或及其盐、氨基三乙酸或及其盐、二亚乙基三胺五乙酸或及其盐均可以通过商业途径购买。
本发明对于现有技术贡献在于：将ACTH或其衍生物，与表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂形成新的组合物，通过口服给药后，用于治疗关节炎，特别是高尿酸引起的痛风。
本发明对于现有技术贡献在于：将ACTH或其衍生物，与表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂形成新的组合物，通过口服给药后，用于治疗关节炎，特别是高尿酸引起的痛风。
本发明优选的口服治疗痛风的组合物为：ACTH或其衍生物，与表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂形成新的组合物；其原因为：选用三种成分与ACTH或其衍生物组合之后，对于关节炎(包括高尿酸引起的痛风)具有很好的治疗作用基础上，组合物中成分减少，具有更好的安全性，同时降低成本，减少患者的负担等等优点。
具体试验例
以下以具体试验例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书试验例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于试验案例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。以下试验例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
试验1
小鼠模型上对高尿酸导致的关节肿胀(痛风)的影响试验
分组如下：
1、药物四成分组：促肾上腺皮质激素0.5mg/ml，十二烷基硫酸钠4mg/ml、壳聚糖1.3mg/ml、枸橼酸钠13mg/ml。小肠给药体积4ml/kg。
2、药物五成分低剂量组：促肾上腺皮质激素0.05mg/ml，十二烷基硫酸钠4mg/ml、卡波姆1.3mg/ml、壳聚糖1.3mg/ml、枸橼酸钠13mg/ml，小肠给药体积4ml/kg。
3、药物五成分高剂量组：促肾上腺皮质激素0.5mg/ml，十二烷基硫酸钠4mg/ml、卡波姆1.3mg/ml、壳聚糖1.3mg/ml、枸橼酸钠13mg/ml，小肠给药体积4ml/kg。
4、药物单一活性成分组：促肾上腺皮质激素0.5mg/ml，小肠给药体积4ml/kg。
5、药物四成分辅料组：十二烷基硫酸钠4mg/ml、卡波姆1.3mg/ml、壳聚糖1.3mg/ml、枸橼酸钠13mg/ml，小肠给药体积4ml/kg。
6、阳性对照组(不给药)：生理盐水，小肠给药体积4ml/kg。
试验方法：6-8周的C57雄性小鼠，经水合氯醛和赛拉嗪联合麻醉后，右后足注射50u1 20mg/ml的尿酸钠，左后足注射50ul生理盐水。半小时后，根据分组情况，腹腔开小口，经小肠给入4ml/kg的试验药物，每组6只小鼠。以给入尿酸钠为0点，与0，6，12和24h测量左右后足的直径，每只动物在各时间点测量3次，以减小操作误差。通过比较右后足直径/左后足直径的比值，来评价药物的有效性。
表1对高尿酸导致的关节肿胀(痛风)的影响
a：p valu＜0.05vs阳性对照组(不给药)；b：p value＜0.01vs阳性对照组(不给药)
试验结论：试验显示(如表1所示)，将促肾上腺素皮质激素制备成口服制剂之后，对于小鼠上高尿酸导致的关节肿胀(痛风)具有很好的缓解作用(急性痛风)。研究表明四成分组(ACTH与十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的组合物)对于对高尿酸导致的关节肿胀具有持续24小时的作用；同理，五成分高剂量组也具有持续24小时的作用。
试验2
比格犬模型上对高尿酸导致的关节肿胀(痛风)的影响试验
分组如下：
1、药物五成分组：3号肠溶胶囊内，含促肾上腺皮质激素4mg，十二烷基硫酸钠40mg、卡波姆13mg、壳聚糖13mg、枸橼酸钠130mg。口服；
2、药物单一活性成分组：3号肠溶胶囊内，促肾上腺皮质激素4mg，口服。
3、阳性对照组(不给药)：3号空心肠溶胶囊。口服；
试验方法：6-8周的雄性比格犬，根据分组情况，口服不同试验药物。1h后，固定动物，右后足注射1ml 20mg/ml的尿酸钠，左后足注射1ml生理盐水。每组3只动物。以给入尿酸钠为0点，与0，6，12和24h测量左右后足的直径，每只动物在各时间点测量3次，以减小操作误差。通过比较右后足直径/左后足直径的比值，来评价药物的有效性。
表2比格犬模型上对高尿酸导致的关节肿胀(痛风)的影响
a：p valu＜0.05vs阳性对照组(不给药)；b：p value＜0.0lvs阳性对照组(不给药)
试验结果：试验显示(如表2所示)，将促肾上腺素皮质激素制备成口服制剂之后，对于比格犬上高尿酸导致的关节肿胀(痛风)具有很好的缓解作用。
制备实施例
实施例1
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、卡波姆13g、壳聚糖13g、枸橼酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例2
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、波姆934P13g、羧甲基壳聚糖13g、苹果酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、波姆934P、羧甲基壳聚糖、苹果酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例3
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、波姆934 13g、酰化壳聚糖13g、苹果酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、波姆934、酰化壳聚糖、苹果酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例4
促肾上腺皮质激素5g，十二烷基硫酸钠400g、卡波姆130g、壳聚糖130g、枸橼酸钠1300g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、卡波姆、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例5
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、壳聚糖13g、枸橼酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例6
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、羧甲基壳聚糖13g、苹果酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、羧甲基壳聚糖、苹果酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例7
促肾上腺皮质激素4g，十二烷基硫酸钠40g、酰化壳聚糖13g、苹果酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、酰化壳聚糖、苹果酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例8
促肾上腺皮质激素0.5g，十二烷基硫酸钠40g、壳聚糖13g、枸橼酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例9
促肾上腺皮质激素1g，十二烷基硫酸钠40g、壳聚糖13g、枸橼酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
实施例10
促肾上腺皮质激素3g，十二烷基硫酸钠40g、壳聚糖13g、枸橼酸钠130g。
制备方法：取十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠分别粉碎过筛，与促肾上腺皮质激素混合均匀，放入肠溶胶囊中，即得。
所述实施例包括但不限于上述制备实施例。
Claims (12)
1.含有促肾上腺皮质激素及其衍生物的口服药物在制备治疗关节炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述的关节炎包括高尿酸引起的痛风。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的口服药物制剂中的辅料为：表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述的口服药物制剂中辅料为表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其中表面活性剂包括阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂中一种或几种。
6.根据权利要求3所述的应用，其中丙烯酸类聚合物包括卡波姆、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P中一种或几种。
7.根据权利要求3或4所述的应用，其中甲壳素及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或几种。
8.根据权利要求3或4所述的应用，其中金属离子螯合剂包括枸橼酸或及其盐、酒石酸或及其盐、苹果酸或及其盐、马来酸或及其盐、葡萄糖酸或及其盐、乙二胺四乙酸或及其盐、氨基三乙酸或及其盐、二亚乙基三胺五乙酸或及其盐中的一种或几种。
9.根据权利要求3所述的应用，其中表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21：6-7：6-7：60-70。
10.根据权利要求4所述的应用，其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21：6-7：60-70。
11.根据权利要求1所述的应用，其中所述的促肾上腺皮质激素口服药物制剂中溶液制剂配方中浓度为0.05mg/ml及更高浓度，在胶囊制剂中含量为0.4mg及更高含量。
12.根据权利要求1所述的应用，其中所述的促肾上腺皮质激素及其衍生物包括ACTH(1-39)、ACTH(1-24)和ACTH(1-17)。
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Citations (3)
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