CN110507623B - 一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 - Google Patents
一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110507623B CN110507623B CN201910925271.0A CN201910925271A CN110507623B CN 110507623 B CN110507623 B CN 110507623B CN 201910925271 A CN201910925271 A CN 201910925271A CN 110507623 B CN110507623 B CN 110507623B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- low molecular
- heparin
- levothyroxine sodium
- composition
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 15
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 15
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229940075347 levothyroxine sodium 1 mg Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 6
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 5
- 229940019334 heparin group antithrombotic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010067997 Iodine deficiency Diseases 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 235000006479 iodine deficiency Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-KLVWXMOXSA-N (2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010018999 Haemorrhage subcutaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000313 effect on goiter Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000008492 nontoxic goiter Diseases 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物技术领域，涉及一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用。本发明组合物中含有左甲状腺素钠和低分子肝素或其可要用盐。通过动物实验证实，本发明组合物中活性成分之间协同作用好，可应用于缺碘性甲状腺肿，能显著改善症状；同时本发明组合物可选择制备成片剂或胶囊剂，患者依从性好，具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含左甲状腺素钠的组合物及其在治疗制备缺碘性甲状腺种疾肿病药物中的应用。
背景技术
缺碘性甲状腺肿是由于环境中或机体内缺少碘所导致的甲状腺增生肿大。其发病机制主要是由于碘原料的不足，降低了甲状腺激素的合成，垂体负反馈增加促甲状腺激素分泌，使甲状腺组织出现代偿性增生肥大。缺碘性甲状腺肿的发病人群中女性多于男性，且随着年龄的增加发病机率明显增加，针对身体机能逐渐下降的老年人而言，其发生严重危害生命健康。现代医学对缺碘性甲状腺肿的治疗多采用补充碘剂，早期口服碘化钾减小肿大的甲状腺组织，在不引起甲状腺功能亢进的基础上，可用甲状腺片或左旋甲状腺素抑制促甲状腺激素的分泌，或通过手术等方式治疗，但是现代医学治疗方法均存在各自的弊端。
左甲状腺素钠片，适应症为治疗非毒性的甲状腺肿（甲状腺功能正常）；甲状腺肿切除术后，预防甲状腺肿复发；甲状腺功能减退的替代治疗；抗甲状腺药物冶疗甲状腺功能亢进症的辅助治疗；甲状腺癌术后的抑制治疗；甲状腺抑制试验。
肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素是体内外均能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响。低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓类疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确。随着药理学及临床医学的进展，肝素或低分子肝素等药物的应用正在不断扩大。
但是，目前肝素或低分子肝素或其可药用盐往往采用注射给药方式进行治疗，注射制剂在临床上应用最大的缺点是反复注射，皮下注射经常会造成皮下出血，对于需要长期用药的病人耐受性差。
而本技术领域中，以抑制甲状腺肿生长甚至缩小或消失甲状腺肿为目的，探索新的、安全性较高、适用性更广的治疗方法，降低患者的在手术等治疗中产生的不良反应是亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种含左甲状腺素钠的组合物及其在制药上的用途，具体地涉及该口服药物组合物在制备治疗甲状腺肿疾病药物中的用途，优选的是，所述的甲状腺肿为缺碘性甲状腺肿。
在甲状腺疾病患者伴有血栓病症的临床观察中，发明人发现联合服用优甲乐、低分子肝素钙时，较单纯服用优甲乐的甲状腺疾病患者的临床症状有显著改善。为此发明人对左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐联合应用进行了认真的动物实验研究，得出左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐联合应用可用于治疗甲状腺疾病，特别是对甲状腺肿尤其是缺点性甲状腺肿有显著的治疗效果。同时发明人还优化了该组合物的组方及配比、用法用量。使用基于这些研究得到的发现而制备的口服药物组合物，发明人进行了如实施例8的动物实验研究。结果发现，通过本发明制备的方法得到的所述口服药物组合物，可以达到极好的控制血液中FT3、FT4、TSH，可以显著治疗缺碘性甲状腺肿疾病。
为此，本发明请求保护一种口服药物组合物在制备治疗缺碘性甲状腺肿疾病的药物中的用途，所述的口服药物组合物含有如下活性成分：
1）左甲状腺素钠，和
2）低分子肝素或其可药用盐。
优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比为1:1～20，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；进一步优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素的重量比为1:2～15，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；再进一步优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素的重量比为1:4～10，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计；最优选的是，所述左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比为1:5，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计。
特别说明的是，如果低分子肝素以其它效价计，那么根据上述药物组合物中在低分子肝素原效价下（即低分子肝素效价为104 .4IU/mg）的左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系，可以换算成在低分子肝素的其它效价下（比如低分子肝素的效价为80IU/mg）的左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系。
上述口服药物组合物中，所述可药用盐为其钙盐和钠盐。
上述所有涉及的低分子肝素或其可药用盐的衍生物包括其不同程度的硫酸化产物、脱硫酸化产物。
通过动物试验研究，本发明人证实了左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的口服药物组合物在制备治疗大鼠缺碘性甲状腺肿疾病的药物中的用途。值得说明的是，本部分的动物试验研究中，给药方式都是优选的。需要说明的是，采用如下重量比的组合物给药，均具有制备治疗大鼠缺碘性甲状腺肿疾病的用途。所述的如下重量比的组合物为：左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比1:1、1:20、1:2、1:15、1:4、1:5或1:10（低分子肝素的效价以104 .4IU/mg计）的药物组合物。
本发明摒弃传统的注射给药方式，在上述口服药物组合物中，所述低分子肝素或其可药用盐和左甲状腺素钠，可以通过常规制剂技术制成口服固体制剂。通过本发明方法制备的口服固体药物可以方便患者服用，无痛无刺激，患者耐受性、依从性好，可极大地减轻患者痛苦。
即本发明另一个创新点在于，该药物组合物是口服给药。传统的低分子肝素注射给药会造成出血，尤其是反复给药会大大增加患者的痛苦。然而口服低分子肝素不仅可以避免注射带来的痛苦，而且可以避免低分子肝素注射造成的出血。特别是低分子肝素或其可药用盐和左甲状腺素钠联合应用并选择本发明给出的最佳剂量配比时，该组合物表现出意想不到的药效学作用。进一步地，为了提高本发明口服制剂的溶出，保证本发明制备的药物药物的生物利用度，提高药物药效，发明人优化了本发明药物作为固体口服制剂的处方，并通过药物稳定性试验表明，本发明的药物稳定性好，可保证药物能够迅速、完全释放药物，溶出度高，产品的质量好，保证了产品药效。优选的是，所述固体口服制剂为片剂或胶囊剂。
优选的是，所述的片剂的组方及配比如下：
所述药物组合物 4.5-5.5mg
甘露醇 50-80mg
玉米淀粉 12-30mg
低取代羟丙基纤维素 2-8mg
硬脂酸镁 0.1-2mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
优选的是，所述的片剂的组方及配比如下：
左甲状腺素钠 1mg
低分子肝素钙 5mg
甘露醇 70mg
玉米淀粉 18mg
低取代羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
进一步优选的是，上述口服制剂的制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压成片剂或制成胶囊剂。由于左甲状腺素钠易降解，而上述制备方法得到的口服固体制剂经过长期、加速、高温等试验证明活性成分乎无降解，显示出良好稳定性，充分保证了药物药效。
具体实施例
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但是本发明不仅仅限于以下具体实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1.片剂
左甲状腺素钠 1mg
低分子肝素钙 5mg
甘露醇 70mg
玉米淀粉 18mg
低取代羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压成片剂。
实施例2.片剂
所述药物组合物 4.5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:20）
甘露醇80mg
玉米淀粉 12mg
低取代羟丙基纤维素 2mg
硬脂酸镁 0.5mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法同实施例1。
实施例3.片剂
所述药物组合物5.5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:2）
甘露醇 50mg
玉米淀粉 30mg
低取代羟丙基纤维素 8mg
硬脂酸镁 2mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法同实施例1。
实施例4.片剂
所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:15）
甘露醇70mg
玉米淀粉 20mg
低取代羟丙基纤维素4mg
硬脂酸镁 0.1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法同实施例1。
实施例5.片剂
所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:4）
甘露醇 60mg
玉米淀粉 23mg
低取代羟丙基纤维素 6mg
硬脂酸镁2mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法同实施例1。
实施例6.片剂
所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:1）
甘露醇 70mg
玉米淀粉 18mg
低取代羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法同实施例1。
实施例7.胶囊剂
所述药物组合物5mg（左甲状腺素钠：低分子肝素钙=1:10）
甘露醇 70mg
玉米淀粉 20mg
低取代羟丙基纤维素 2mg
硬脂酸镁 0.1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后，按照常规工艺制成胶囊剂。
实施例8.左甲状腺素钠与低分子肝素钙复方对大鼠缺碘性甲状腺肿的用途
1.分组与造模：选取健康wistar大鼠，4周龄，体重100-120g，雌雄各半（中国医科大学实验动物中心提供），适应饲养1周后，随机分为正常组、模型组、优甲乐组、低分子肝素组、复方低剂量组、复方中剂量组、复方高剂量组，每组20只。
正常组予正常饮食和双蒸馏水饲养，剩余各组大鼠均食用由缺碘地区粮食配制的低碘饲料及去离子水，碘摄入量控制在30-40μg/kg﹒d，喂养3个月。运用触诊结合甲状腺彩超确定造模成功。
2.给药：
除正常组外，各组仍喂养低碘饲料和去离子水。
正常组和模型组不予药物治疗；
优甲乐组予优甲乐水溶液2μg/kg﹒d；
低分子肝素组：1.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；
复方低剂量组优甲乐水溶液1μg/kg﹒d＋1.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；
复方中剂量组优甲乐水溶液2μg/kg﹒d＋10.0μg /kg﹒d低分子肝素钙；
复方高剂量组优甲乐水溶液5μg/kg﹒d＋50.0μg /kg﹒d低分子肝素钙。
疗程1个月，末次给药前1d禁食不禁水。
3.数据采集
末次给药1h后，各组大鼠2%利多卡因0.2mL/100g腹腔麻醉后，予腹主动脉取血，每只3-5mL，标记，3000r/min离心机离心10min后，分离血清，测甲状腺功能（放免法）；迅速钝性剥离甲状腺组织，用滤纸吸干液体，精密称量，记录数据。
4.统计学方法
所有数据均用均数±标准差
表示，所有计量资料运用SPSS18.0软件分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
5.结果
5.1各组大鼠甲状腺湿重的比较，见表1。
注：与正常组比较※ P＜0.05，与优甲乐组比较＃ P＜0.05，与模型组、低分子肝素组比较★ P＜0.05。
5.2对甲状腺功能的影响，见表2。
注：与正常组比较＄ P＜0.05，与模型组、低分子肝素组、复方低剂量组比较▲ P＜0.05。
通过表1、表2的数据可以得知，模型组大鼠的甲状腺湿重明显增加，甲状腺功能FT3、FT4下降，TSH上升，造模成功。用药1个月后，与模型组比较，低分子肝素组、复方低剂量组对缺碘性甲状腺肿大鼠模型作用不显著，无统计学意义；复方中剂量组、复方高剂量组可显著降低甲状腺湿重，提升FT3、FT4水平，降低TSH，治疗效果均优于优甲乐组，但与剂量不呈正相关。
上述试验结果表明，本发明复方药物有很好的协同作用，可有效改善模型大鼠甲状腺病理的改变。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物联合应用大大降低了每种药物的使用剂量，显著降低了左甲状腺素钠的不良反应和肝素的用药风险。另，本发明上述药效学实验证明本发明药物的应用量小、用药周期短，特别是复方中剂量组、复方高剂量组具有更加明显的临床疗效，且复方中剂量组疗效更优。本发明随访了5位缺碘性甲状腺肿临床患者，服用的药物为本实施例1制备片剂，每日一次，连续服用14天或延长至21天，临床效果显著且临床患者治疗后随访观察一年，无一例复发，具有进一步研究并推广应用的价值。
对于本领域技术人员而言，本发明不局限于上述具体实施例的优选方案，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应对将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种组合物在制备预防或治疗甲状腺肿的药物中的用途，其特征在于，所述组合物为左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐的组合；所述组合物制备成固体口服制剂；所述左甲状腺素钠与低分子肝素或其可药用盐的重量比为1:5。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的甲状腺肿为缺碘性甲状腺肿。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物中低分子肝素的可药用盐为钠盐或钙盐。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低分子肝素的效价以104.4IU/mg计。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述固体口服制剂为片剂或胶囊剂。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的片剂的组方及配比如下：
左甲状腺素钠和低分子肝素或其可药用盐的组合物 4.5-5.5mg
甘露醇 50-80mg
玉米淀粉 12-30mg
低取代羟丙基纤维素 2-8mg
硬脂酸镁 0.1-2mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的片剂的组方及配比如下：
左甲状腺素钠 1mg
低分子肝素钙 5mg
甘露醇 70mg
玉米淀粉 18mg
低取代羟丙基纤维素 4mg
硬脂酸镁 1mg
交联羧甲基甲基纤维素钠 适量。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述制剂的制备方法为：将左甲状腺素钠与甘露醇、玉米淀粉和低取代羟丙基纤维素混匀，再加入低分子肝素钙和交联羧甲基甲基纤维素钠，制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀后压成片剂或制成胶囊剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910925271.0A CN110507623B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910925271.0A CN110507623B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110507623A CN110507623A (zh) | 2019-11-29 |
| CN110507623B true CN110507623B (zh) | 2020-05-19 |
Family
ID=68633871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910925271.0A Expired - Fee Related CN110507623B (zh) | 2019-09-27 | 2019-09-27 | 一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110507623B (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008051291A2 (en) * | 2006-04-11 | 2008-05-02 | Ordway Research Institute | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof |
| CN101406460B (zh) * | 2008-11-05 | 2011-08-17 | 德国柏林化学股份有限公司 | 一种左甲状腺素钠片剂 |
-
2019
- 2019-09-27 CN CN201910925271.0A patent/CN110507623B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 低分子肝素对妊娠并甲状腺功能减退妊娠结局的影响;何焕群等;《中外医学研究》;20180515;第16卷(第14期);第1页摘要、第2页"1.3.2 观察组"项下 * |
| 低分子量肝素的结构与生物活性;陈献明等;《中国药理学通报》;19920430;第8卷(第2期);第86-90页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110507623A (zh) | 2019-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6294476B2 (ja) | 血球減少を予防又は治療するための薬物の製造におけるアンヒドロイカリチンの使用 | |
| JPH10504835A (ja) | 胆汁酸塩および活性化合物の生物学的利用能を向上させる緩衝液を含む薬剤組成物 | |
| AU2014305430B2 (en) | Application of andrographolide in the preparation of a pharmaceutical for treatment of inflammatory bowel disease, andrographolide enteric targeting micropellet, and method for preparation thereof | |
| CN101278928B (zh) | 含左卡尼汀或其衍生物的药物组合物及其用途 | |
| WO2018171557A1 (zh) | 一种长效化突变的人源成纤维生长因子的新用途 | |
| JP2016534074A5 (zh) | ||
| EP4053290A1 (en) | Low molecular weight chondroitin sulfate, composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| WO2019206159A1 (zh) | 绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途 | |
| JP2016132669A (ja) | 関節を治療するための組成物及び方法 | |
| US20230250199A1 (en) | Low molecular weight chondroitin sulfate, composition, preparation method and use thereof | |
| CN110507623B (zh) | 一种含左甲状腺素钠的组合物及其应用 | |
| JP2018521139A (ja) | 急速な作用発現を得るための発作の治療における口腔投与のためのミダゾラム組成物 | |
| CN115282248A (zh) | 一种缓解关节疼痛或治疗关节炎的组合物、及其制备方法与用途 | |
| CN110833530A (zh) | 一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用 | |
| CN113069549B (zh) | 一种用于改善精子质量的甲基供体组合物 | |
| CN109172600B (zh) | 一种药物组合物及其用途 | |
| JPH09255569A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム含有錠剤製剤 | |
| CN111374978B (zh) | 沙利度胺在制备改善地中海贫血患者肝功能损害的药物组合物中的应用 | |
| CN100508987C (zh) | 玻璃酸在制备用于预防或改善眼玻璃体变性疾病的口服产品中的应用 | |
| RU2357730C1 (ru) | Композиционный состав цитопротекторного лекарственного средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат | |
| WO2021179319A1 (zh) | 一种含水解硫酸软骨素的用于防治骨关节病的组合物 | |
| CN117731624A (zh) | 包含glp-1受体激动剂的固体药物组合物及应用 | |
| CN117357547A (zh) | 一种药物组合物在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途 | |
| CN113712990A (zh) | 一种组合物及其制备方法与应用 | |
| JP6641626B2 (ja) | 制酸用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200519 |