CN109172600B - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种口服药物组合物及其在制备预防或治疗甲状腺疾病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物，它包含活性成分硫氧嘧啶类药物和肝素、低分子肝素。通过动物实验及临床试验证实本发明药物活性成分硫氧嘧啶类药物与肝素、低分子肝素之间具有很好的协同增效作用，对甲状腺功能亢进具有显著的治疗效果，能明显改善患者的临床症状，且复发率低；同时本发明药物组合物制备成固体口服制剂，方便患者使用，患者耐受性好。

Description

一种药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种口服药物组合物及其在治疗制备甲状腺疾病药物中的用途。

背景技术

甲状腺功能亢进简称甲亢，是由甲状腺激素过多导致机体代谢亢进及交感神经异常兴奋而引发涉及消化、神经、循环等多系统的综合征。它是内分泌科的常见疾病，属于免疫性疾病，主要是因为患者体内的甲状腺激素分泌过多而引发的，同时患者还会伴有腹泻、厌油、纳差、乏力等不良症状，当患者在病发初期没有及时就诊时，甚至会引起甲状腺危象、甲状腺眼病以及甲亢心脏病等症状。我国甲亢患者众多，其发病率约为2％，尤其以中青年女性多发。

甲亢在临床上通常采用甲状腺功能检查进行诊断，主要观测指标有T3、T4等。对甲亢的治疗是一个重大的医学课题，已引起广泛关注。临床中治疗甲亢通常采用药物或手术治疗，常用药物硫脲类药物，包括硫氧嘧啶类和咪唑类药物。硫脲类药物治疗甲亢的过程中，在疗程正常进行的情况下，一般维持期在1.5～2年或更长，停药后的复发率达50％以上，复发后再服药治疗仍有效，但复发率亦较高。硫氧嘧啶类药物可有效抑制甲状腺内过氧化酶系，从而抑制碘离子转化为活性碘或新生态碘，最终能阻止甲状腺激素的合成，对已合成的甲状腺激素无效，故服药后不会立即起效；可抑制外周组织的T4转化为生物活性较强的T3；此外还具有免疫抑制作用，但服药周期较长。而甲状腺切除术适用于甲状腺过于肿大且存在呼吸困难的患者，这种治疗方式有一定疗效，但是手术会给患者带来一定创伤，且无法有效控制并发症的发生，术后易复发。

肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素是体内外均能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响。低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓类疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确。随着药理学及临床医学的进展，肝素或低分子肝素等药物的应用正在不断扩大。

但是，目前肝素或低分子肝素等等往往采用注射给药方式进行治疗，肝素注射制剂在临床上应用最大的缺点是反复注射，然而皮下注射经常会造成皮下出血，对于需要长期用药的病人难以接受。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种口服药物组合物及其在制药上的用途，具体地涉及该口服药物组合物在制备治疗甲状腺疾病药物中的用途，优选的是，所述的甲状腺疾病为甲状腺机能亢进疾病。

发明人对硫氧嘧啶类药物和肝素、低分子肝素或其可药用盐联合应用进行了认真的动物实验研究，得出了合适的该组合物的剂量比例和用法。使用基于这些研究得到的发现而制备的口服药物组合物，发明人进行了如实施例12的动物实验研究及临床研究。结果发现，通过本发明提供的方式给予该药物组合物，可以达到极好的控制血液中T3、T4，可以治疗甲状腺疾病特别是甲状腺机能亢进疾病。

为此，本发明公开了一种口服药物组合物在制备治疗甲状腺疾病的药物中的用途，所述的甲状腺疾病是甲状腺机能亢进，所述的口服药物组合物含有如下活性成分：

1)硫氧嘧啶类药物，和

2)肝素或低分子肝素或其可药用盐。

所述硫氧嘧啶类药物为硫脲类药物的一种，优选的是，所述硫氧嘧啶类药物为甲硫氧嘧啶(methylthiouracil)、丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)，更优选的是，所述硫氧嘧啶类药物为丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)。

优选地，所述硫氧嘧啶类药物与肝素或其可药用盐的重量比为0.30～80：1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计；进一步优选地，硫氧嘧啶类药物与肝素或其可药用盐的重量比为10～40：1，其中所述的肝素的效价以170IU/mg计。

优选地，硫氧嘧啶类药物与低分子肝素或其可药用盐的重量比为0.15～200：1，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；进一步优选地，硫氧嘧啶类药物与低分子肝素的重量比为10～40：1，其中所述的低分子肝素的效价以104.4IU/mg计；再进一步优选地，硫氧嘧啶类药物与低分子肝素的重量比为10～20：1，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计。

特别说明的是，如果肝素或者低分子肝素以其它效价计，那么根据上述组合物中在肝素或低分子肝素原效价下(即肝素的效价为170IU/mg，低分子肝素效价为104.4IU/mg)的硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系，可以换算成在肝素或低分子肝素的其它效价下(比如肝素的效价为125IU/mg，低分子肝素的效价为80IU/mg)的硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐的重量比例关系。

上述口服药物组合物中，所述肝素可药用盐，包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐，优选其钙盐和钠盐。

上述所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐的衍生物包括其不同程度的硫酸化产物、脱硫酸化产物。

上述口服药物组合物中，所有涉及的肝素、低分子肝素或其可药用盐和硫氧嘧啶类药物，可以根据它们的性质，通过常规制剂技术制成固体口服制剂，包括普通片、分散片、缓释片或胶囊。

通过动物试验研究，本发明人证实了硫氧嘧啶类药物与肝素、低分子肝素或其可药用盐的口服药物组合物在制备治疗小鼠甲状腺疾病的药物中的用途。值得说明的是，本部分的动物试验研究中，给药方式都是优选的。需要说明的是，采用如下重量比的组合物给药进行实验，并不会改变该药物组合物具有制备治疗小鼠甲状腺疾病的用途这一结论的成立。所述的如下重量比的组合物为：硫氧嘧啶类药物与肝素或其可药用盐的重量比0.30:1或者80:1(肝素的效价以170IU/mg计)的药物组合物；硫氧嘧啶类药物与低分子肝素或其可药用盐的重量比0.15:1或200：1(低分子肝素的效价以104.4IU/mg计)的药物组合物。

具体地，首先发明人通过对昆明种鼠每日皮下注射甲状腺素钠来完成甲状腺机能亢进的造模。对造模成功的小鼠给予本发明的药物组合物，给药后测外观行为、体重、心率、自发活动、血清等。结果发现，经过灌胃给药硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐，可以治疗大鼠的甲状腺机能亢进症，且组合物中剂量组效果更优。在血清T3、T4水平监测中，本发明硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐组合物各剂量组T3、T4水平明显降低，且差异极为显著。与丙基硫氧嘧啶组、低分子肝素组比较，组合物各剂量组T3、T4水平明显降低，且差异极为显著。同时，本发明复方各剂量组小鼠的体重降低、心率加快、自发活动增加、血清甲状腺激素水平升高等都具有显著的调解作用，能明显升高甲亢动物的体重、减慢心率、减少自发活动、降低血清T4水平等，且均优于其他各对照组；进一步地而且本发明提供的药物组合物全部是固体口服制剂，可以避免肝素或低分子肝素注射给药带来的痛苦，这也说明本发明口服组合物在治疗甲状腺机能亢进症中具有明显的优势。

本发明另一个创新点在于，该药物组合物是口服给药。传统的肝素或低分子肝素注射给药会造成出血，尤其是反复给药会大大增加患者的痛苦。然而口服肝素或低分子肝素不仅可以避免注射带来的痛苦，而且可以避免肝素或低分子肝素注射造成的出血。特别是肝素或低分子肝素和硫氧嘧啶类药物联合应用并选择本发明给出的最佳剂量配比时，该组合物表现出意想不到的药效学作用。同时，为了提高药物的溶出，保证本发明药物组合物的药物的生物利用度，提高药物药效，发明人优化了本发明药物作为片剂的处方，并通过药物稳定性试验表明，本发明的药物稳定性好，可保证药物能够迅速、完全释放药物，溶出度高，产品的质量好，保证了产品药效。

值得说明的是，本部分的药物制剂研究中，辅料及配比都是优选的。需要说明的是，采用如下重量比的组合物组方及重量份配比进行试验，有更优的技术效果，具体如下：

进一步优选的是，所述的片剂的组方及重量份如下：

本发明还提供了所述片剂的制备工艺为：分别称取处方量的丙基硫氧嘧啶和低分子肝素钙过筛、分别称取处方量的微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过筛，混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液制粒，干燥，整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

与其它治疗甲状腺机能亢进的药物相比，本发明中的药物组合物在治疗甲状腺机能亢进方面具有以下优点或预料不到的效果：

(1)协同作用。本发明的组合物通过动物实验研究，表明当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的硫氧嘧啶类药物或肝素时相比，本发明的组合物给出意想不到的更好效果，对治疗甲状腺功能亢进具有显著疗效，能明显改善患者的临床症状，诸如精神活动、体重增加、心率、自发活动，可降低T3、T4水平，同时可减少并发症的发生。在达到相同治疗效果的情况下，两类药物合用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了硫氧嘧啶类药物的不良反应和肝素的用药风险。

(2)方便给药。本发明药物组合物的治疗效果显著优于硫氧嘧啶类药物联合肝素注射给药。本发明药物组合物可以制成胶囊和片剂等固体口服制剂，方便患者服用，无痛无刺激，患者耐受性、依从性好，本发明摒弃传统的注射给药方式，可极大地减轻患者痛苦。

(3)复发率低。本发明药物组合物临床应用药量小、周期短，具有更加明显的临床疗效，且患者临床治疗后随访观察一年，无一例复发，具有进一步研究并推广应用的价值。

(4)本发明药物制备的固体口服制剂产品，可保证药物能够迅速、完全释放药物，溶出度高，产品的质量好。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但是本发明不仅仅限于以下具体实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

实施例1片剂

制备工艺：将处方量的丙基硫氧嘧啶、低分子肝素钠、羟丙基甲基纤维素钠、微晶纤维素混匀，按照常规工艺制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例2片剂

制备工艺：称取处方量的丙基硫氧嘧啶和肝素钠过120目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，并混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例3片剂

制备工艺同实施例2。

实施例4片剂

制备工艺同实施例2。

实施例5胶囊

制备工艺：将处方中的丙基硫氧嘧啶、肝素钠、预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，40℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例6分散片

制备工艺：称取处方量的丙基硫氧嘧啶和肝素钠过100目筛，交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合均匀，加入5％PVP _K30无水乙醇溶液适量制粒，干燥后加入处方量微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例7片剂

制备工艺：称取处方量的丙基硫氧嘧啶和低分子肝素钙过100目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例8胶囊

制备工艺：将处方中的丙基硫氧嘧啶、低分子肝素钠、预胶化淀粉、微晶纤维素和硬脂酸镁分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例9胶囊

制备工艺同实施例8。

实施例10胶囊

制备工艺同实施例8。

实施例11分散片

制备工艺：称取处方量的丙基硫氧嘧啶和低分子肝素钙过100目筛，交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，混合均匀，加入5％PVP _K30无水乙醇溶液适量制粒，干燥后加入处方量微晶纤维素、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例12.硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐药物组合物的药效学研究(丙基硫氧嘧啶与低分子肝素复方对大鼠甲状腺病的影响)

1试验动物

选用清洁级昆明种小鼠，雌雄各半，体重20-30g，上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。

2实验分组及造模、给药方法

2.1动物分组

取昆明种小鼠80只，雌雄各半，体重20-30g，按体重用随机数字表法将动物分为空白对照组、模型对照组、丙基硫氧嘧啶组、低分子肝素组、联合组、复方低剂量组、复方中剂量组、复方高剂量组，8组，每组10只。

2.2造模及给药方法

2.2.1造模

除空白对照组外，其余各组每日皮下注射甲状腺素钠350μg/kg体重。具体方法为左旋甲状腺素钠(L-Thyroxine Sodium salt)用生理盐水配制成浓度为35μg/mL的溶液，按0.1mL/10g体重的量皮下注射，空白对照组按体重注射同样剂量的生理盐水。

2.2.2给药：

昆明种小鼠随机分成模型组对照组以及给药组，每组10只。丙基硫氧嘧啶口服与低分子肝素注射组采用口服丙基硫氧嘧啶联合尾静脉注射低分子肝素钙给药，其余各组均采取灌胃给药方式。具体分组及给药如下：

空白对照组：同体积的纯化水；

模型对照组：同体积的纯化水；

丙基硫氧嘧啶组：15mg/(kg.d)丙基硫氧嘧啶；

低分子量肝素组：1.5mg/(kg.d)低分子肝素钙；

联合组，即丙基硫氧嘧啶口服与低分子肝素注射组(他汀口服联合低分子肝素注射组)：15mg/(kg.d)丙基硫氧嘧啶+1.5mg/(kg.d)低分子肝素钙；

丙基硫氧嘧啶与低分子肝素复方低剂量组(复方低组)：10mg/(kg.d)丙基硫氧嘧啶+1.0mg/(kg.d)低分子肝素钙；

丙基硫氧嘧啶与低分子肝素复方中剂量组(复方中组)：15mg/(kg.d)丙基硫氧嘧啶+1.5mg/(kg.d)低分子肝素钙；

丙基硫氧嘧啶与低分子肝素复方高剂量组(复方高组)：30mg/(kg.d)丙基硫氧嘧啶+3.0mg/(kg.d)低分子肝素钙。

3实验方法与指标检测

3.1外观行为

实验期间全程观察并记录小鼠的整体情况，包括小鼠的精神状态、毛色变化、行为活动等。

3.2体重

首先，实验前测量并记录各组小鼠的体重，实验过程中隔日测量并记录小鼠体重1次，按上述方法造模、给药，每日1次，连续9天，末次造模、给药后，与次日早晨测量经记录各组小鼠体重，然后计算最后1次测量的体重值与实验前测量的体重值纸件的差值，最后统计、分析各组小鼠体重的变化情况。

3.3心率

按上述方法造模、给药，连续11天，于末次造模、给药后，在小鼠清醒状态，将小鼠置于心电感应盒中，同时感应盒连接心电图仪，用心电图仪描记Ⅱ导联心电图，然后通过心电图计算各组小鼠心率，进而再对各组小鼠心率进行统计分析，比较其差异性。

3.4自发活动

按上述方法造模、给药，连续7天，于末次造模、给药后60min，将各组小鼠置于动物自主活动测定仪(YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪)中，首先适应性放置5min，然后开始记录10min内小鼠自主活动的次数，最后将各组数据进行统计分析。

3.5血清T3、T4

按上述方法造模、给药，连续11天，于末次造模、给药后，将各组小鼠当日晚8时开始禁食不禁水12h，于次日早上8时开始，所有小鼠眼球取血，待凝血后，3000r/min离心10min，留取血清，采用放射免疫分析法(RIA)法测定血清中的T4含量。

3.6统计学方法

所有数据采用“均数±标准差”表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用q检验，检验水准为0.05.

4.实验结果

4.1外观行为比较

实验过程中，空白对照组小鼠精神状态、活动情况、毛色光泽均未见异常。模型组小鼠造模第4天开始出现烦躁不安、易激怒，尤其在进行灌胃及皮下注射时，其焦躁不安更加明显，与空白对照组小鼠比较毛色枯燥现象明显，而复方用药组与模型组小鼠比较，其烦躁不安等精神活动变化明显减轻，复方中组效果最优。

4.2体重的变化

与空白对照组小鼠比较，模型组小鼠体重增加明显低于空白对照组两者比较有显著性差异(p＜0.05)。与模型组比较，组合物各剂量组体重增加明显高于模型组，其差异有显著性(p＜0.05)。与丙基硫氧嘧啶组、低分子肝素组、联合组比较，复方各剂量组体重增加明显高于模型组，其差异有显著性(p＜0.05)，复方中组效果最优。

表1.各组小鼠体重的变化

组别	n	治疗前(g)	治疗后(g)	治疗后-治疗前(g)
					空白对照组	10	24.15±1.84	26.72±2.34	2.57±1.10<sup>▲</sup>
模型对照组	10	24.55±2.32	26.04±3.21	1.49±1.32<sup>★</sup>
					丙基硫氧嘧啶组	10	24.32±2.30	26.80±3.25	2.01±1.30
低分子肝素组	10	24.85±2.24	27.05±3.10	1.62±1.24
					联合组	10	24.33±2.26	26.15±2.45	1.82±1.35
复方低组	10	24.79±2.35	27.58±3.22	2.79±1.35<sup>▲#▼</sup>
					复方中组	10	24.65±2.18	27.54±3.06	2.89±1.18<sup>▲#▼</sup>
复方高组	10	24.38±2.21	27.21±3.17	2.83±1.21<sup>▲#▼</sup>

注:与模型对照组比较，^▲p＜0.05；与空白对照组比较，^★p＜0.05。

与丙基硫氧嘧啶组比较，^#p＜0.05；与低分子肝素组比较，^▼p＜0.05。

4.3心率的变化

与空白对照组小鼠比较，模型组小鼠心率明显加快，两者比较有显著性差异(p＜0.05)。与模型组比较，复方各剂量组心率明显减慢，且差异有显著性(p＜0.05)。与丙基硫氧嘧啶组、低分子肝素组、联合组比较，复方各剂量组心率明显减慢，其差异有显著性(p＜0.05)，复方中组效果最优。

表2.各组小鼠心率的变化

组别	n	心率(次/min)
			空白对照组	10	658.20±110.56<sup>▲</sup>
模型对照组	10	743.60±60.56<sup>★</sup>
			丙基硫氧嘧啶组	10	716.30±70.30
低分子肝素组	10	735.50±72.44
			联合组	10	724.20±71.32
复方低组	10	681.20±85.62<sup>▲#▼</sup>
			复方中组	10	669.70±102.38<sup>▲#▼</sup>
复方高组	10	672.40±92.31<sup>▲#▼</sup>

注:与模型对照组比较，^▲p＜0.05；与空白对照组比较，^★p＜0.05。

与丙基硫氧嘧啶组比较，^#p＜0.05；与低分子肝素组比较，^▼p＜0.05。

4.4自发活动的变化

与空白对照组小鼠比较，模型组小鼠自发活动明显增多，两者比较有显著性差异(p＜0.05)。与模型组比较，复方各剂量组自发活动明显减少，且差异有显著性(p＜0.05)，且复方中剂量组的自发活动最少。

4.5血清T3、T4的变化

与空白对照组小鼠比较，模型组小鼠T3、T4水平明显升高，两者比较有极为显著性差异(p＜0.01)。与模型组比较，复方各剂量组T3、T4水平明显降低，且差异极为显著(p＜0.01)。与丙基硫氧嘧啶组、低分子肝素组、联合组比较，复方各剂量组T3、T4水平明显降低，且差异极为显著(p＜0.01)，复方中组效果最优。

表3.各组小鼠血清T3、T4的变化

注:与模型组比较，^▲▲p＜0.01；与空白对照组比较，^★★p＜0.01。

与丙基硫氧嘧啶组比较，^##p＜0.01；与低分子肝素组比较，^▼▼p＜0.01。

实施例13.硫氧嘧啶类药物与肝素或低分子肝素或其可药用盐药物组合物的临床研究(丙基硫氧嘧啶与低分子肝素复方对甲亢患者的影响)

在山东某医院招募60名患有甲亢程度相当的志愿患者，均符合《甲状腺功能亢进症的诊断与治疗》的诊断标准，男女各半，平均年龄46.76±5.33岁，病程3-12年，随机分为八组，每组10人，各组患者在性别、年龄、病程、病情等一般资料经统计学分析各方面都无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

实验例1-5组志愿患者分别服用实施例3-7制备的药物，每天服用两次，每次服用60mg(活性成分按比例计算)；对比实验例6服用丙基硫氧嘧啶，每天服用两次，每次服用量为150mg；治疗时间为7天。

治疗效果：1)显效；甲亢症状消失、体质恢复正常、观察半年无复发者，2)好转：甲亢症状明显好转、体质逐步恢复，3)无效：达不到好转标准者。试验结果如表4所示，可见本实验例1-5制备的药物具有非常好的疗效，并且实施例1、4-5的效果更优于实施例2-3，均优于对比例6。

表4

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应对将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种药物组合物在制备预防或治疗甲状腺机能亢进的药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物为丙硫氧嘧啶和低分子肝素或其可药用盐，所述丙硫氧嘧啶与低分子肝素或其可药用盐的重量比为10～40：1，所述的药物组合物制备成固体口服制剂。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述丙硫氧嘧啶与低分子肝素或其可药用盐的重量比为10～20：1。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低分子肝素的效价以104.4IU/mg计。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中肝素或低分子肝素的可药用盐为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐或铁盐。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中低分子肝素的可药用盐为钠盐或钙盐。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述固体口服制剂为片剂或胶囊。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的片剂的组方及重量份如下：

权利要求1所述药物组合物 22-804份

微晶纤维素 100-120份

低取代羟丙基纤维素 8-10份

硬脂酸镁 2-3份

2%羟丙基甲基纤维素溶液 适量。

8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的片剂的组方及重量份如下：

丙基硫氧嘧啶 20份

低分子肝素钙 2份

微晶纤维素 100份

2%羟丙基甲基纤维素溶液 适量

低取代羟丙基纤维素 8份

硬脂酸镁 2份。

9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述片剂的制备工艺为：分别称取处方量的丙基硫氧嘧啶和低分子肝素钙过筛、分别称取处方量的微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过筛，混合均匀，加入2%羟丙基甲基纤维素溶液制粒，干燥，整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。