CN110141611A - 一种羟苯磺酸钙固体制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种羟苯磺酸钙固体制剂，其含有羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉作为活性成分，其中，羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：100‑10000重量份的羟苯磺酸钙，10‑1000重量份的螺旋藻多糖，10‑1000重量份的柠檬酸钾，100‑10000重量份的钩藤提取物和100‑10000重量份的淀粉。本发明从中西医结合的角度，通过羟苯磺酸钙组合螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉形成固体制剂，药物协同作用，共同发挥改善血管顺应性和血流动力学，达到了优势互补，提高疗效的作用，能够有效地治疗微循环障碍疾病，疗效增强、疗效确切，不良反应少。

Description

一种羟苯磺酸钙固体制剂及其应用

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种羟苯磺酸钙固体制剂及其应用。

背景技术

微循环是微动脉与微静脉之间毛细血管中的血液循环，是循环系统中最基层的结构和功能单位。它包括微动脉、微静脉、毛细淋巴管和组织管道内的体液循环。人体每个器官，每个组织细胞均要由微循环提供氧气、养料，传递能量，交流信息，排除二氧化碳及代谢废物。正常情况下，微循环血流量与人体组织、器官代谢水平适应，使人体内各器官生理功能得以正常运行。人体的毛细血管极细极长，其中的血液流速极慢，每秒只能流动0.41毫米。在这么长的血管中，一旦有杂质混浊在血液中，如脂肪颗粒、胆固醇、酒精、尼古丁、药物残渣、化学残留物等，它们不但会堵塞血管，还会使血管壁变厚，管腔更细，造成微循环内血液运行不畅。一旦人体的微循环发生障碍，其所供养的组织系统或内脏器官就会：不能得到氧气、营养，废物不能有效排出，生存环境恶劣，从而不能发挥正常功能，轻则造成机体功能退化，严重时就导致疾病的发生。

目前医学研究表明，人的衰老、生病都与微循环功能障碍有关。神经系统：脑部发生供血不足，脑细胞得不到充足的氧气、养料，代谢产物不能充分顺利排除，而导致头晕、头痛、失眠、多梦、记忆力下降、神经衰弱、重者会发生脑梗塞、中风等症。心血管系统：心脏发生微循环障碍，引起心肌供血不足，产生胸闷、心慌、心律不齐、心绞痛等冠心病的症状，甚至发生心肌梗死。消化系统：胃是后天之根本，如果胃部微循环发生障碍，就会引起胃的功能紊乱，营养吸收不良，发生胃炎、溃疡病以及其他胃部病变。肌肉关节系统：肌肉、关节微循环障碍，代谢产物堆积，会产生全身肌肉酸痛、麻木、冰冷。四肢微血管堵塞不通，会造成脉管炎、下肢静脉曲张，严重出现跛行，刀割样痛，颈、肩、腰、腿痛退行性病变。妇科系统：有许多妇科病均与微循环有关，如痛经、月经不调、小腹下坠感、附件炎、子宫肌瘤都与气血不通、气滞血淤有关，气滞则痛，血淤则肿。皮肤科：随着年龄增长，皮肤的微血管减少，供血、供氧不足，表现皮肤营养降低，出现皮肤弹性下降，出现松弛和皱纹、黄褐斑、老年斑、眼周过早出现鱼尾纹、眼袋等。老年病：很多困扰老年人的常见病，如脑供血不足引起的脑萎缩、老年痴呆、中风、高血压、冠心病、肩周炎、骨刺形成骨质疏松等症，都由微循环障碍引发。

羟苯磺酸钙通过调节微血管壁的生理功能，减低毛细血管的高通透性和减少阻力，降低血浆粘稠度，降低血小板的高聚集性，从而防止血栓形成；通过提高红细胞柔韧性，间接增加淋巴的引流从而减少水肿。羟苯磺酸钙还可以通过抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)引起的高通透作用，从而改善基底膜胶原的生物合成。因此可以用于微循环障碍引起的多种疾病。但由于治疗微循环障碍疾病，特别是糖尿病引起的微循环障碍疾病，是一个极其复杂的过程，单一用药难以取得满意的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，从中西医结合的角度，通过大量的实验发现：以羟苯磺酸钙组合螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉，治疗微循环障碍疾病，能够具有协同作用，达到了优势互补，提高疗效的作用。

本发明的第一个方面是提供一种羟苯磺酸钙固体制剂，其含有羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉作为活性成分，其中，羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：100-10000重量份的羟苯磺酸钙，10-1000重量份的螺旋藻多糖，10-1000重量份的柠檬酸钾，100-10000重量份的钩藤提取物和100-10000重量份的淀粉。

优选地，所述的羟苯磺酸钙固体制剂中羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：1000-5000重量份的羟苯磺酸钙，100-500重量份的螺旋藻多糖，100-500重量份的柠檬酸钾，1000-5000重量份的钩藤提取物和1000-5000重量份的淀粉。

优选地，所述的羟苯磺酸钙固体制剂中羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：2500重量份的羟苯磺酸钙，250重量份的螺旋藻多糖，250重量份的柠檬酸钾，3000重量份的钩藤提取物和3000重量份的淀粉。

其中，钩藤提取物为钩藤经过醇提取加工制成的提取物，其主要有效成分为钩藤总碱，含有钩藤碱、异钩藤碱、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱等。钩藤总碱具有降压、减慢心率、抗心率失常、脑缺血保护，以及镇静、解痉等作用。

优选地，所述钩藤提取物中钩藤总碱含量不低于30wt％。

本发明的羟苯磺酸钙固体制剂可以制成任意临床上或药学上可接受的剂型，可以加入一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药等方式适用于需要这种治疗的患者。

口服给药时，可制成口服常释剂型(如片、肠溶片、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、缓释控释剂型(如缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊等)、颗粒剂等；优选剂型为常用口服制剂，如片、胶囊、软胶囊、滴丸、颗粒。

本发明的羟苯磺酸钙固体制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明的羟苯磺酸钙固体制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明的第二个方面是提供本发明第一个方面所述的羟苯磺酸钙固体制剂在制备治疗由微循环障碍引起的疾病的药物中的应用。

特别是由微循环障碍引起的疾病的是糖尿病引起的视网膜病变，微循环障碍引起的心、脑、肾疾病，如肾小球动脉硬化症以及静脉曲张等综合症的治疗。

本发明从中西医结合的角度，通过羟苯磺酸钙组合螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉形成复配制剂，药物协同作用，共同发挥改善血管顺应性和血流动力学，达到了优势互补，提高疗效的作用，能够有效地治疗微循环障碍疾病，疗效增强、疗效确切，不良反应少。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步的说明，但不作为对本发明的限制。

为了更好地比较说明本发明的疗效，本发明下述实施例中采用同一批次制备的钩藤提取物，本发明下述实施例中的钩藤提取物按照下列方法制备而成：取钩藤，加70％乙醇提取两次，每次2h，每次加醇10倍量，合并提取液，过滤，浓缩干燥，测量生物总碱含量为31.2％。应当理解的是，这并不对本发明的羟苯磺酸钙固体制剂中的钩藤提取物的生物总碱含量构成限定，本领域技术人员可以根据制剂实际需求，对本发明的钩藤提取物进行提纯等处理，只要钩藤生物总碱含量达到30％以上均可达到本发明的效果。

为了更好地比较说明本发明的疗效，本发明下述实施例中采用相同辅料进行制剂，应当理解的，本领域技术人员可以根据治疗需求，选择合适的辅料制成不同的制剂。

实施例1

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙100g，螺旋藻多糖10g，柠檬酸钾10g，钩藤提取物10000g和淀粉10000g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，压片，制成40000片。

实施例2

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙10000g，螺旋藻多糖1000g，柠檬酸钾1000g，钩藤提取物100g和淀粉100g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃通风干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，上胶囊分装机包封，制成20000粒。

实施例3

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙1000g，螺旋藻多糖500g，柠檬酸钾500g，钩藤提取物5000g和淀粉1000g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃通风干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，压片，制成20000片。

实施例4

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙5000g，螺旋藻多糖100g，柠檬酸钾100g，钩藤提取物1000g和淀粉5000g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃通风干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，压片，制成20000片。

实施例5

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙2500g，螺旋藻多糖250g，柠檬酸钾250g，钩藤提取物3000g和淀粉3000g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃通风干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，压片，制成90000片。

实施例6

将原辅料分别过100目筛，取羟苯磺酸钙2500g，螺旋藻多糖250g，柠檬酸钾250g，钩藤提取物3000g和淀粉3000g，加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入15％PVP适量制成软材，用16-24目筛制粒，湿颗粒于50-80℃通风干燥，16-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，测定颗粒中主药含量合格后，上胶囊分装机包封，制成90000粒。

试验例1：本发明对大鼠血流动力学的影响

取大鼠，禁食12h后，快速尾静脉注射链脲霉素50mg·kg^-1，72h后测定血糖值。选择血糖水平13mmol·L^-1以上者，按体重随机分五组，模型组，正常组，钩藤提取物治疗组(A组)，羟苯磺酸钙治疗组(B组)，实施例6中所得制剂治疗组(C组)，每组8只，灌胃给药，给药量100mg·kg^-1，qd，连续30d，摘大鼠眼球取血4ml，(肝素体外抗凝)，测定以下指标：(1)全血粘度(ηb)，(2)血浆粘度(ηb)，(3)红细胞压积(HCT)，(4)血沉(ESR)，试验结果如表1所示。

表1本发明对STZ大鼠血流动力学的影响(n＝8)

由以上试验结果可知，与单独用药及模型组相比本发明治疗组，可明显降低大鼠全血高切粘度、低切粘度及血浆粘度，红细胞压积。由于高切血液粘度主要反映红细胞的变形能力，低切血液粘度主要反映红细胞的聚集能力，表明本发明具有降低血液粘稠度、改善局部血液循环的协同药理作用，因此可用于治疗微血管循环障碍疾病，如糖尿病引起的视网膜病变等。

试验例2：本发明治疗糖尿病视网膜病变疗效观察

II型糖尿病患者80例，符合WHO糖尿病诊断和分型标准，临床诊断为糖尿病视网膜病变，除外其他原因所致眼底改变。随机分为4组，分别为钩藤提取物治疗组(A组)，羟苯磺酸钙治疗组(B组)，本发明制剂治疗组(C组)。

四组患者给予常规降血糖药物治疗的同时，治疗组A给予钩藤提取物500mg，每日2次；治疗组B给予羟苯磺酸钙500mg，每日2次；治疗组C给予本发明实施例6所得制剂5片，每日2次，以上药物均口服给药；对照组予弥克保500μg，每日1次，肌肉注射，3周为1个疗程，连用2个疗程。

4组患者均于治疗前后用彩色多普勒测定视网膜中央动静脉血流参数，治疗前后视网膜中央动脉的收缩峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒张末期血流最大速度(EDV)以及视网膜中央静脉回流速度(CRV)结果如下表所示。

表2治疗前后视网膜中央动静脉血液流变学血参数比较(cm/s，)

由试验结果可知，各治疗组治疗前后视网膜中央动脉的收缩峰值血流速度(PSV)、加速度(A)、舒张末期血流最大速度(EDV)均增加，视网膜中央静脉回流速度(CRV)减慢。与羟苯磺酸钙和钩藤提取物单独用药相比，本发明制剂给药组对视网膜中央动静脉血液流变学血参数的改变更加显著，揭示本发明控制给药对视网膜微循环改善作用较单独给药为佳，说明本发明药物具有很好的协同微循环改善作用，可以用来治疗糖尿病视网膜病变等微循环障碍疾病。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种羟苯磺酸钙固体制剂，其特征在于，含有羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉作为活性成分，其中，羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：100-10000重量份的羟苯磺酸钙，10-1000重量份的螺旋藻多糖，10-1000重量份的柠檬酸钾，100-10000重量份的钩藤提取物和100-10000重量份的淀粉。

2.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙固体制剂，其特征在于，羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：1000-5000重量份的羟苯磺酸钙，100-500重量份的螺旋藻多糖，100-500重量份的柠檬酸钾，1000-5000重量份的钩藤提取物和1000-5000重量份的淀粉。

3.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙固体制剂，其特征在于，羟苯磺酸钙，螺旋藻多糖，柠檬酸钾，钩藤提取物和淀粉的重量配比为：2500重量份的羟苯磺酸钙，250重量份的螺旋藻多糖，250重量份的柠檬酸钾，3000重量份的钩藤提取物和3000重量份的淀粉。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的羟苯磺酸钙固体制剂，其特征在于，所述钩藤提取物为钩藤醇提物，其钩藤总碱含量不低于30wt％。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的羟苯磺酸钙固体制剂，其特征在于，其还含有药学上可接受的辅料。

6.权利要求1-5中任意一项所述的羟苯磺酸钙固体制剂在制备治疗由微循环障碍引起的疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，由微循环障碍引起的疾病的是糖尿病引起的视网膜病变，微循环障碍引起的心、脑、肾疾病。