JPH05255068A - 低感作性経皮外用剤 - Google Patents
低感作性経皮外用剤Info
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- JPH05255068A JPH05255068A JP4086293A JP8629392A JPH05255068A JP H05255068 A JPH05255068 A JP H05255068A JP 4086293 A JP4086293 A JP 4086293A JP 8629392 A JP8629392 A JP 8629392A JP H05255068 A JPH05255068 A JP H05255068A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 感作誘導抑制剤の前処理により皮膚感作性の
低減、除去とともに薬理活性物質の薬効を充分に発しえ
る経皮外用剤に関する。 【構成】 感作誘導抑制剤および経皮外用剤の主成分が
同一薬効成分よりなり、例えばモルヒネ様化合物に代表
される化合物よりなる。
低減、除去とともに薬理活性物質の薬効を充分に発しえ
る経皮外用剤に関する。 【構成】 感作誘導抑制剤および経皮外用剤の主成分が
同一薬効成分よりなり、例えばモルヒネ様化合物に代表
される化合物よりなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は経皮吸収性を有する薬
効成分とこれを含有する経皮外用剤に関する。さらに詳
しくは感作誘導抑制剤の前処理により皮膚感作性の低
減，除去とともに薬理活性物質の薬効を充分に発揮しえ
る経皮外用剤に関するものである。
効成分とこれを含有する経皮外用剤に関する。さらに詳
しくは感作誘導抑制剤の前処理により皮膚感作性の低
減，除去とともに薬理活性物質の薬効を充分に発揮しえ
る経皮外用剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より，医薬品の投与方法として，経
口投与や注射による投与が広く実施されているが，胃腸
障害，ショック等の副作用のあることが問題になってい
る。このため，近年では，医薬品による副作用の軽減の
ため，薬物の経皮投与が可能な外用製剤の研究がなされ
てきている。しかしながら，このようなメリットに対
し，注射剤や経口剤では問題にならなかった薬剤の皮膚
一次刺激性や皮膚感作性等の副作用発現はむしろ増加の
一途をたどっており重大な副作用として問題となってい
る。そこでこれらの問題点を解決すべく種々の試みがな
され，皮膚一次刺激に関しては例えば特開昭５８−４７
２１号公報，特開昭６０−５６９１１号公報，特開昭６
０−２３３１２号公報に見られるように特定の化学物質
を皮膚刺激軽減のために添加する研究が盛んに実施さ
れ，例えば近年では，特開平１−２９９２１２号公報の
非ステロイド系抗炎症剤を配合する方法，特開平１−２
９９２１７号公報のアズレン誘導体を配合する方法，特
開昭６３−２１１２４１号公報のグリセリンを含有する
組成物による手法，特開平２−９６５１４号公報の代謝
調節剤として２−フェニル−１−エタノール，３−フェ
ニル−１−プロパノールを添加する方法等が提案されて
いる。
口投与や注射による投与が広く実施されているが，胃腸
障害，ショック等の副作用のあることが問題になってい
る。このため，近年では，医薬品による副作用の軽減の
ため，薬物の経皮投与が可能な外用製剤の研究がなされ
てきている。しかしながら，このようなメリットに対
し，注射剤や経口剤では問題にならなかった薬剤の皮膚
一次刺激性や皮膚感作性等の副作用発現はむしろ増加の
一途をたどっており重大な副作用として問題となってい
る。そこでこれらの問題点を解決すべく種々の試みがな
され，皮膚一次刺激に関しては例えば特開昭５８−４７
２１号公報，特開昭６０−５６９１１号公報，特開昭６
０−２３３１２号公報に見られるように特定の化学物質
を皮膚刺激軽減のために添加する研究が盛んに実施さ
れ，例えば近年では，特開平１−２９９２１２号公報の
非ステロイド系抗炎症剤を配合する方法，特開平１−２
９９２１７号公報のアズレン誘導体を配合する方法，特
開昭６３−２１１２４１号公報のグリセリンを含有する
組成物による手法，特開平２−９６５１４号公報の代謝
調節剤として２−フェニル−１−エタノール，３−フェ
ニル−１−プロパノールを添加する方法等が提案されて
いる。
【０００３】一方，皮膚感作性に対しての研究はなされ
てはいるものの，その反応が一次刺激に比して複雑であ
ったり個体による反応がバラついたりするために効果的
な皮膚感作性回避の方法は確立していない。わずかに特
開昭６０−５１１１４，特開平２−９６５１４，特開平
２−１５２９２８に南天，モノアミンオキシダーゼ阻害
剤，コラニチダ・エキスを用いて皮膚感作性を低減させ
る方法が示されているが，未だ充分な実用性を発揮して
はいない。又，学術的には古くから皮膚感作性を有する
抗原あるいはハプテンを事前に経口投与することで皮膚
感作性が減弱することが報告されている（Proc Soc Exp
Biol Med 61:257,1946, Cellular Immunology 33:145,
1977）が，これらの報告は現象の報告にとどまり有効な
投与期間，投与量についての詳細な検討はなされておら
ず，皮膚感作性減弱効果も弱く臨床応用は試みられてい
ないのが現状である。
てはいるものの，その反応が一次刺激に比して複雑であ
ったり個体による反応がバラついたりするために効果的
な皮膚感作性回避の方法は確立していない。わずかに特
開昭６０−５１１１４，特開平２−９６５１４，特開平
２−１５２９２８に南天，モノアミンオキシダーゼ阻害
剤，コラニチダ・エキスを用いて皮膚感作性を低減させ
る方法が示されているが，未だ充分な実用性を発揮して
はいない。又，学術的には古くから皮膚感作性を有する
抗原あるいはハプテンを事前に経口投与することで皮膚
感作性が減弱することが報告されている（Proc Soc Exp
Biol Med 61:257,1946, Cellular Immunology 33:145,
1977）が，これらの報告は現象の報告にとどまり有効な
投与期間，投与量についての詳細な検討はなされておら
ず，皮膚感作性減弱効果も弱く臨床応用は試みられてい
ないのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところでモルヒネは，
現在癌患者に対し末期癌におけるとう痛緩和を主な目的
として使用されている薬物である。現在の投与法はモル
ヒネ水または硫酸モルヒネの除放製剤の経口投与が主流
である。しかしながら，モルヒネ水は持続時間が短くま
た除放製剤にしても，末期癌患者においてはその持続性
は十分ではなく，夜間の安眠が妨げられている。近年患
者の Quality of Lifeが重要視されており, ＷＨＯも末
期癌患者のとう痛からの開放や夜間の安眠のためにモル
ヒネの使用を推奨しておりこれらの点から考えてモルヒ
ネの長時間の徐放が可能な経皮吸収製剤化は強く望まれ
ているが，モルヒネに強い皮膚感作性があるために経皮
吸収製剤化は困難であった。
現在癌患者に対し末期癌におけるとう痛緩和を主な目的
として使用されている薬物である。現在の投与法はモル
ヒネ水または硫酸モルヒネの除放製剤の経口投与が主流
である。しかしながら，モルヒネ水は持続時間が短くま
た除放製剤にしても，末期癌患者においてはその持続性
は十分ではなく，夜間の安眠が妨げられている。近年患
者の Quality of Lifeが重要視されており, ＷＨＯも末
期癌患者のとう痛からの開放や夜間の安眠のためにモル
ヒネの使用を推奨しておりこれらの点から考えてモルヒ
ネの長時間の徐放が可能な経皮吸収製剤化は強く望まれ
ているが，モルヒネに強い皮膚感作性があるために経皮
吸収製剤化は困難であった。
【０００５】この発明は，以上の通りの事情に鑑みてな
されたものであり，従来の外用剤の重大な欠点である皮
膚感作性を特定の前処理により低減あるいは消失せし
め，安全且つ有効な外用剤を提供することを目的として
いる。
されたものであり，従来の外用剤の重大な欠点である皮
膚感作性を特定の前処理により低減あるいは消失せし
め，安全且つ有効な外用剤を提供することを目的として
いる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この発明は上記の問題点
を解決するものとして，感作誘導抑制剤を前処理するこ
とにより非常に低い皮膚感作性を実現することを特徴と
する皮膚外用剤を提供するものである。すなわち，この
発明の発明者らは，上記した通りの問題点を解決すべく
種々の方法を検討した結果，感作誘導抑制剤を前処理す
ることにより上記欠点を克服し得ることを見出だし，本
発明を完成した。以下具体的に本発明を説明する。
を解決するものとして，感作誘導抑制剤を前処理するこ
とにより非常に低い皮膚感作性を実現することを特徴と
する皮膚外用剤を提供するものである。すなわち，この
発明の発明者らは，上記した通りの問題点を解決すべく
種々の方法を検討した結果，感作誘導抑制剤を前処理す
ることにより上記欠点を克服し得ることを見出だし，本
発明を完成した。以下具体的に本発明を説明する。
【０００７】本発明に用いられる感作誘導抑制剤は注射
剤，経口剤のいずれを問わないが，経口剤が好ましい。
また経口剤の形態は錠剤，顆粒，散剤，液剤，シロップ
のいずれを問わない。その主たる成分は経皮外用剤に含
有される主たる薬効成分と同一であり組成物全体量１０
０重量％に対し１〜９９％，好ましくは５〜６０％配合
される。さらに好ましい配合割合は経皮外用剤の主たる
薬効成分により異なったものとなるが，経口剤の場合の
多くは経口剤としての薬効量を示す量に準じる。感作誘
導抑制剤の前処理の期間は３日以上，好ましくは７日以
上さらに好ましくは１４日以上である。又，感作誘導抑
制剤の使用は必ずしも連日投与でなくても良く，隔日，
あるいは１週間投与の後に１週間の休薬期間を設けたり
しても良い。
剤，経口剤のいずれを問わないが，経口剤が好ましい。
また経口剤の形態は錠剤，顆粒，散剤，液剤，シロップ
のいずれを問わない。その主たる成分は経皮外用剤に含
有される主たる薬効成分と同一であり組成物全体量１０
０重量％に対し１〜９９％，好ましくは５〜６０％配合
される。さらに好ましい配合割合は経皮外用剤の主たる
薬効成分により異なったものとなるが，経口剤の場合の
多くは経口剤としての薬効量を示す量に準じる。感作誘
導抑制剤の前処理の期間は３日以上，好ましくは７日以
上さらに好ましくは１４日以上である。又，感作誘導抑
制剤の使用は必ずしも連日投与でなくても良く，隔日，
あるいは１週間投与の後に１週間の休薬期間を設けたり
しても良い。
【０００８】本発明経皮外用剤に含有される薬理活性物
質は，経皮吸収される薬物であれば特に限定はないが，
全身麻酔剤，催眠・鎮静剤，抗しゃっかん剤，解熱鎮痛
消炎剤，興奮剤，覚醒剤，精神神経用剤，局所麻酔剤，
骨格筋弛緩剤，自立神経用剤，鎮けい剤，抗パーキンソ
ン剤，眼科用剤，耳鼻科用剤，抗ヒスタミン剤，強心
剤，血圧降下剤，血管収縮剤，冠血管拡張剤，末梢血管
拡張剤，循環器官用剤，呼吸促進剤，鎮咳去たん剤，消
化性かいよう治療剤，利胆剤，整腸剤，甲状腺・抗甲状
腺ホルモン剤，麻薬，蛋白同化ステロイド剤，副腎皮質
ホルモン剤，男性ホルモン剤，卵胞黄体ホルモン剤，泌
尿生殖器およびこう門用剤，鎮痛・鎮痒・収斂・消炎
剤，寄生性皮膚疾患用剤，皮膚軟化剤，腐蝕剤，ビタミ
ン剤，血液凝固阻止剤，習慣性中毒用剤，痛風治療剤，
酵素製剤，糖尿病薬等が用いられ，なかでも全身麻酔
剤，麻薬，特にモルヒネ様化合物，例えばモルヒネおよ
びその塩あるいはモルヒネの類似物又は誘導体およびそ
の塩が好ましい。薬理活性物質は経皮外用剤組成物全体
量１００重量％に対し０．０１〜９９．９％，好ましく
は０．１〜５０％配合される。
質は，経皮吸収される薬物であれば特に限定はないが，
全身麻酔剤，催眠・鎮静剤，抗しゃっかん剤，解熱鎮痛
消炎剤，興奮剤，覚醒剤，精神神経用剤，局所麻酔剤，
骨格筋弛緩剤，自立神経用剤，鎮けい剤，抗パーキンソ
ン剤，眼科用剤，耳鼻科用剤，抗ヒスタミン剤，強心
剤，血圧降下剤，血管収縮剤，冠血管拡張剤，末梢血管
拡張剤，循環器官用剤，呼吸促進剤，鎮咳去たん剤，消
化性かいよう治療剤，利胆剤，整腸剤，甲状腺・抗甲状
腺ホルモン剤，麻薬，蛋白同化ステロイド剤，副腎皮質
ホルモン剤，男性ホルモン剤，卵胞黄体ホルモン剤，泌
尿生殖器およびこう門用剤，鎮痛・鎮痒・収斂・消炎
剤，寄生性皮膚疾患用剤，皮膚軟化剤，腐蝕剤，ビタミ
ン剤，血液凝固阻止剤，習慣性中毒用剤，痛風治療剤，
酵素製剤，糖尿病薬等が用いられ，なかでも全身麻酔
剤，麻薬，特にモルヒネ様化合物，例えばモルヒネおよ
びその塩あるいはモルヒネの類似物又は誘導体およびそ
の塩が好ましい。薬理活性物質は経皮外用剤組成物全体
量１００重量％に対し０．０１〜９９．９％，好ましく
は０．１〜５０％配合される。
【０００９】経皮外用剤の剤型としてはゲル剤，ゲル・
クリーム剤，リニメント剤，エアゾール剤，リザーバー
型貼付剤，貼付剤のいずれを問わない。以上詳述したご
とく，この発明は経皮吸収性の薬理活性物質を有効成分
として含有する経皮外用剤で，これに感作誘導抑制剤を
前処理することを特徴とし，薬効物質の高い薬効と非常
に低い皮膚感作性を両立するものである。
クリーム剤，リニメント剤，エアゾール剤，リザーバー
型貼付剤，貼付剤のいずれを問わない。以上詳述したご
とく，この発明は経皮吸収性の薬理活性物質を有効成分
として含有する経皮外用剤で，これに感作誘導抑制剤を
前処理することを特徴とし，薬効物質の高い薬効と非常
に低い皮膚感作性を両立するものである。
【００１０】
【実施例】以下に前述した本願発明の効果をさらに詳細
に説明するために実施例を示すが，本発明はこれにより
限定されるものではない。 比較試験１ コントロール群には生理食塩水を，実験群には感作誘導
抑制剤として塩酸モルヒネを１０mg／mlで生理食塩水に
溶解したものを５ml／kgで１日１回投与した。前処理の
後ただちにMaximization test に準じて感作試験を行な
った。１次感作濃度は１０mg／mlとし，二次感作濃度は
５０mg／mlとした。前処理期間の検討として，１週間投
与の後直ちに感作試験を行う群，１週間投与した後１週
間の休薬期間をおく群，２週間投与の後に感作試験を行
う群の３群を用意して減感差の反応を調べた。動物はHa
rtley 系白色モルモットを用い，１群につき１０頭以上
で行った。
に説明するために実施例を示すが，本発明はこれにより
限定されるものではない。 比較試験１ コントロール群には生理食塩水を，実験群には感作誘導
抑制剤として塩酸モルヒネを１０mg／mlで生理食塩水に
溶解したものを５ml／kgで１日１回投与した。前処理の
後ただちにMaximization test に準じて感作試験を行な
った。１次感作濃度は１０mg／mlとし，二次感作濃度は
５０mg／mlとした。前処理期間の検討として，１週間投
与の後直ちに感作試験を行う群，１週間投与した後１週
間の休薬期間をおく群，２週間投与の後に感作試験を行
う群の３群を用意して減感差の反応を調べた。動物はHa
rtley 系白色モルモットを用い，１群につき１０頭以上
で行った。
【００１１】結果１ 結果は表１に示した。２４時間後および４８時間後の傾
向に差が認められないので表には４８時間後の結果のみ
示した。生理食塩水を投与したコントロール群において
は強度な感作反応が現われたのに対し，感作誘導抑制剤
を１週間投与１週間休薬あるいは２週間投与した群では
著しい減感差が認められ，なかには反応がまったく消失
しているものも認められた。感作誘導抑制剤を１週間投
与した群においては減感差の程度にばらつきが見られた
が，これは個体による反応の差によると思われる。
向に差が認められないので表には４８時間後の結果のみ
示した。生理食塩水を投与したコントロール群において
は強度な感作反応が現われたのに対し，感作誘導抑制剤
を１週間投与１週間休薬あるいは２週間投与した群では
著しい減感差が認められ，なかには反応がまったく消失
しているものも認められた。感作誘導抑制剤を１週間投
与した群においては減感差の程度にばらつきが見られた
が，これは個体による反応の差によると思われる。
【００１２】比較試験２ 感作誘導抑制剤の前処理期間を１週間投与１週間休薬に
固定し，塩酸モルヒネの濃度を１０mg／mlから２．０，
０．４および０．０８mg／mlに低下させて５ml／kgで経
口投与を行い，続いて比較試験１と同様な条件で感作試
験を行った。
固定し，塩酸モルヒネの濃度を１０mg／mlから２．０，
０．４および０．０８mg／mlに低下させて５ml／kgで経
口投与を行い，続いて比較試験１と同様な条件で感作試
験を行った。
【００１３】結果２ 結果は表２に示した。２４時間後および４８時間後の傾
向に差が認められないので表には４８時間後の結果のみ
示した。２．０mg／ml溶液を投与したものには明らかな
減感作が認められたが，０．４mg／ml溶液投与群ではわ
ずかな減感作傾向が認められたが反応陽性率が低下する
ほどではなかった。０．０８mg／ml溶液投与群では減感
作傾向は認められなかった。塩酸モルヒネの経口投与に
おいてラットのＥＤ50が１０mg／kg，マウスのＥＤ50が
７．６〜１５mg／kgであることから考えると減感作を成
立させるのに必要な投与量は薬効量とほぼ同等と思われ
る。
向に差が認められないので表には４８時間後の結果のみ
示した。２．０mg／ml溶液を投与したものには明らかな
減感作が認められたが，０．４mg／ml溶液投与群ではわ
ずかな減感作傾向が認められたが反応陽性率が低下する
ほどではなかった。０．０８mg／ml溶液投与群では減感
作傾向は認められなかった。塩酸モルヒネの経口投与に
おいてラットのＥＤ50が１０mg／kg，マウスのＥＤ50が
７．６〜１５mg／kgであることから考えると減感作を成
立させるのに必要な投与量は薬効量とほぼ同等と思われ
る。
【００１４】
【表１】モルヒネ減感作経口投与期間検討モルヒネ塩酸
塩皮膚感作性試験結果
塩皮膚感作性試験結果
【００１５】
【表２】モルヒネ減感作経口投与量検討モルヒネ塩酸塩
皮膚感作性試験結果
皮膚感作性試験結果
【００１６】表１、２において誘発時の溶媒は吸収促進
組成を使用（＊は生理食塩水） 判定基準：Ａ：反応なし Ｂ：軽度又は散在性の紅斑 Ｃ：中等度，微慢性の紅斑 Ｄ：強い紅斑に浮腫 陽性率および総合判定は２４時間後と４８時間後の判定
結果を含む 陽性率 総合判定 ０〜８ Ｗｅａｋ（極軽度） ９〜２８ Ｍｉｌｄ（軽度） ２９〜６４ Ｍｏｄｅｒａｔｅ（中程度） ６５〜８０ Ｓｔｒｏｎｇ（強度） ８１〜１００ Ｅｘｔｒｅｍｅ（極強度）
組成を使用（＊は生理食塩水） 判定基準：Ａ：反応なし Ｂ：軽度又は散在性の紅斑 Ｃ：中等度，微慢性の紅斑 Ｄ：強い紅斑に浮腫 陽性率および総合判定は２４時間後と４８時間後の判定
結果を含む 陽性率 総合判定 ０〜８ Ｗｅａｋ（極軽度） ９〜２８ Ｍｉｌｄ（軽度） ２９〜６４ Ｍｏｄｅｒａｔｅ（中程度） ６５〜８０ Ｓｔｒｏｎｇ（強度） ８１〜１００ Ｅｘｔｒｅｍｅ（極強度）
【００１７】
【発明の効果】この発明の感作誘導抑制剤の前処理を特
徴とする経皮外用剤は良好な薬効成分の経皮吸収作用を
有するとともに，従来よりの問題点であった皮膚感作性
を著しく低下あるいは消失させる。そのため，非常に安
全性が高く，かつ薬効を十分に発揮する各種製剤からな
る経皮外用製剤とすることができ，医薬産業上特に有用
なものとなる。
徴とする経皮外用剤は良好な薬効成分の経皮吸収作用を
有するとともに，従来よりの問題点であった皮膚感作性
を著しく低下あるいは消失させる。そのため，非常に安
全性が高く，かつ薬効を十分に発揮する各種製剤からな
る経皮外用製剤とすることができ，医薬産業上特に有用
なものとなる。
Claims (4)
- 【請求項１】 感作誘導抑制剤の前処理により皮膚感作
性を減じた経皮外用剤。 - 【請求項２】 感作誘導抑制剤および経皮外用剤の主成
分が同一薬効成分である請求項１記載の経皮外用剤。 - 【請求項３】 感作誘導抑制剤が経口剤である請求項１
記載の経皮外用剤。 - 【請求項４】 感作誘導抑制剤および経皮外用剤の主成
分がモルヒネ様化合物である請求項１〜３の経皮外用
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4086293A JPH05255068A (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 低感作性経皮外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4086293A JPH05255068A (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 低感作性経皮外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255068A true JPH05255068A (ja) | 1993-10-05 |
Family
ID=13882793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4086293A Pending JPH05255068A (ja) | 1992-03-09 | 1992-03-09 | 低感作性経皮外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05255068A (ja) |
-
1992
- 1992-03-09 JP JP4086293A patent/JPH05255068A/ja active Pending
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| Date | Code | Title | Description |
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