JP2953625B2 - 薬剤／浸透促進組成物に関連する皮膚刺激を低下させる方法 - Google Patents

薬剤／浸透促進組成物に関連する皮膚刺激を低下させる方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は一般的に経皮的な投与のために形成された
薬剤／浸透促進組成物の皮膚刺激性を減少させることに
関する。特に、浸透促進伝達経皮薬剤伝達に多い皮膚刺
激を減少させるためにグリセリンを用いることに関す
る。従ってこの発明は、いろいろな経皮的な促進剤含有
組成物とグリセリンを一緒に投与することによって皮膚
刺激を減少させる方法に関する。またこの発明はグリセ
リンを含有するように構成された経皮的投与用の組成物
にまで拡大される。
〔従来の技術〕
皮膚を通しての薬剤投与には多くの利点がある；まず
このような投与方法は薬剤の快適で便利な非侵入方法で
ある。経口治療の吸収及び代謝率は変化しないようにな
っており、別の欠点、例えば胃腸刺激及び同様の欠点も
除去される。経皮的な薬剤投与によってもまた任意の特
定の薬剤の血中濃度を高度に制御することができる。
皮膚の構成は複雑であり、比較的厚い膜である。周囲
の環境から皮膚の中に移動しまた皮膚を通して移動する
分子は、まず皮膚表面上の角質層及び物質を通過しなけ
ればならない。そして生育する真皮、乳頭真皮、及び毛
細管を通過して血流あるいはリンパ通路へ浸透する。こ
のように吸収されていくためには、分子はそれぞれの種
類の組織によって異なる浸透への抵抗を乗り越えなけれ
ばならない。従って皮膚膜を通しての輸送は複雑な現象
である。しかし局所的な組成物あるいは経皮的に投与さ
れる薬剤の吸収に第１に障害となるのは角質層の細胞で
ある。
皮膚への浸透性、特に角質層の浸透性を増大させる
（すなわち、皮膚を通しての経皮的に投与される薬剤の
吸収を促進させる）ために、目的の薬剤を投与する前に
皮膚に１つあるいはそれ以上の浸透促進薬剤（あるいは
本明細書で“浸透促進剤”とも呼ばれる）を与えても良
い。または目的薬剤と浸透促進剤を同時に投与する方が
望ましい。
皮膚の浸透性を促進するための化合物は当外分野でい
ろいろなものが知られている。例えば米国特許第400621
8号、3551554号、及び3472931号明細書では、角質層を
通して局所的に投与される薬剤の吸収を促進するため
に、それぞれジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチル
ホルムアミド（DMF）及びN,N−ジメチルアセタミド（DM
A）が用いられている。皮膚の浸透性を促進するための
化合物の他に、デシルメチルスルホキシド（C10MSO）；
ポリエチレングリコールモノラウレート（PEGML;例えば
米国特許第4568343号を参照せよ）;1−置換アザシクロ
ヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシル−シクロア
ザシクロヘプタン−２−オン（商標“アゾン”としてネ
ルソン・リサーチ・デベロップメント・カンパニー、ア
ービン、カルフォルニア州、U.S.A.より市販されてい
る。米国特許第3989816号、4316893号、4405616号、及
び4557934号明細書を参照せよ）;N−２−ヒドロキシエ
チル−ピロロリドン（米国特許第4537776号）あるいはC
3−C4ジオール（米国特許第4552872号、ヨーロッパ特許
出願043738）のような溶媒とメチルラウレートあるいは
オレイン酸のような“細胞エンビロープ阻害”化合物が
ある。米国特許第4593048号明細書にも皮膚による吸収
を促進するための化合物が記載されており、主に低級ア
ルコールとアルコールより量の少ないいろいろな６−24
Cの炭化水素が含まれている。
〔発明が解決しようとする課題〕
浸透促進剤の多くは皮膚に刺激性である場合が多いこ
とが欠点である。浸透促進剤によって起こる皮膚の刺激
を低下させるための試みはあまり成功していない。本願
の発明者はグリセリンが一般的に薬剤／浸透促進剤がゆ
るやかなものから中程度までの皮膚の刺激を低下させる
局所的な抗刺激剤として効果的であることを発見し、上
記の問題を解決した。しかし“緩やかな”及び“中程度
の”という言葉は相対的なものであり、本発明はある
“重症な”刺激性のある薬剤／浸透促進剤にも同様に機
能を有するものである。
グリセリンは米国特許第4687481号明細書で示されて
いるように軟化剤として良く知られ、化粧品及び石鹸の
製造に用いられている。しかしグリセリンがいろいろな
種類の刺激性薬剤／浸透促進化合物と一緒に投与される
と抗刺激性が効果的に現われるような応用例は当該分野
では知られていない。実際、グリセリンを子供の直腸組
織に緩下剤として投与すると、粘膜組織の脱水が起こっ
て刺激が生じる（Physicians Desk Reference、第41
版、メディカル・エコノミクス・カンパニー、オラデ
ル、N.J.1987年、第931頁）。
下記の参考文献は抗刺激剤について一般的な概観を与
えてくれるものである:J.P.Guillot等によるInt.Journa
l of Cosmetic Sci.5:255−265（1983）;R.L.Goldember
g.“抗刺激剤”Principles of Cosmetics for the Derm
atologist、Phillip Frost ＆ Stephen N.Horwitz編、
ロンドン：ザ・シー・ブイ・モンビー・カンパニー、19
79年;R.L.Goldemberg、J.Soc.Cosmet.Chem.30:415−427
（Dec.1979）；及びWilderに譲渡された米国特許第4695
456号明細書（化学的刺激損傷に関する過程についての
理論の概略が述べられている）。Guilloto等の論文は特
に本願に関係し、本願の発明とは対照的にグリセリンが
抗刺激剤として効果がないと述べている（同論文第263
頁）。
従ってこの発明の第１の目的は経皮的に投与するよう
に構成されたすべての刺激性薬剤／浸透促進剤に起こる
皮膚の刺激を低下させるのに効果的な方法を提供するこ
とであり、この方法では選択された薬剤／浸透促進剤と
一緒にグリセリンを皮膚の選択部位に投与する。
またこの発明の別の目的は、選択薬剤を経皮的に投与
するための組成物を提供することにあり、この組成物は
目的薬剤及び浸透促進剤に加えて抗刺激剤としてグリセ
リンを含有する。
この発明では刺激性薬剤／促進組成物によって起こる
皮膚の刺激を低下させる方法が示されており、この方法
はグリセリンの有効量を選択薬剤及び浸透促進剤と共に
皮膚の予め決められた領域に投与することから成る。投
与される組成物は担体、賦形剤、あるいは類似のものと
共にグリセリンを含有している。この組成物には薬剤の
混合物及び／または浸透促進剤の混合物も含有されてい
る。この発明は緩やかな皮膚刺激から中程度の皮膚刺激
を生じる薬剤／浸透促進剤に関連する皮膚刺激を低下さ
せるのに最も効果的であることが見いだされたが、すべ
ての被験者が同一の薬剤／浸透促進剤に同じように反応
するわけではない。そのためある被験者には緩やかな刺
激を起こすものが別の被験者にはひどい刺激となること
もある。またグリセリンの添加によって低下するのは中
程度か緩やかな刺激よりも激しい刺激である。従ってこ
の発明は薬剤／浸透促進剤によって引き起こされるある
ゆる程度の皮膚刺激を低下させるためのものである。
ここで言う皮膚の“刺激”とは、化学刺激剤あるいは
他の刺激剤によって生じる広範囲の皮膚の逆反応であ
る。皮膚の逆反応で典型的なものは局所的な炎症あるい
は損傷を起こす一次皮膚刺激反応である。Guillot等が
前記の論文で述べているように、このような皮膚刺激の
正確な性質は刺激剤の化学構造及び濃度、皮膚との接触
時間、及び刺激剤の浸透率によって変化する。免疫機構
は関与していない。一次皮膚刺激に関与していると思わ
れるいろいろな機構がGuilloto等による参考文献として
本願で述べられている。
“緩やかな”、“中程度の”、あるいは“激しい”刺
激組成物は相対的なものであるが、後述の“実験”、特
に表Ｘで限定された刺激指数を有するものである。
本願で言う“透過促進剤”あるいは“浸透促進剤”は
薬剤の皮膚の浸透性の増加に関するものであり、薬剤が
皮膚を透過する速度を増大させるためのものである。こ
のような促進剤を用いて起こる促進浸透は、例えば拡散
細胞装置を用いて動物あるいは人の皮膚を通しての薬剤
の拡散速度を計測することによって観察することができ
る。拡散細胞はMerritt等によって記載されている（皮
膚透過拡散装置、J.of Controlled Release、１（198
4）第161−162頁）。
“経皮的な”伝達により、経皮的（すなわち“皮下
的”）な投与と“経粘膜的”な投与の両方、すなわち皮
膚あるいは粘膜を通しての薬剤の実際的な通過による伝
達が意図されている。
“苦痛部位”という言葉で示されるのは、病理的で、苦
痛であり、感染している炎症あるいは病変部位及びその
すぐ周囲の部分である。
“投与部位”という言葉で示されるのは、局所的な投
与に適切な部位であり、機械的に支持された放出装置、
貼薬、あるいは包帯類を用いても良いし用いなくても良
く、具体的には耳の後ろ、腕、背中、胸、腹部、足、踝
等である。
“担体”あるいは“賦形剤”という言葉で示されるの
は、経皮的な薬剤の投与に適切な担体材料であり、毒性
がなく組成物の他の成分との相互作用で有毒でない任意
の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、あるいは類似のもの
など当該分野で知られた材料が含まれる。担体は本発明
の組成物を望ましい液体の形で提供するために用いられ
る。ここで用いられる適切な担体の例には水、ミネラル
オイル、シリコン、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、液糖、ワックス、石油ジェリー、及
びいろいろな他のオイル及びポリマー物質である。
“薬理学的に活性の試薬”、すなわち“薬剤”という
言葉によって示されるのは、“苦痛部位”への局所的な
投与あるいは“投与部位”から望ましいターゲット部分
への体組織全体の伝達によって望ましい生体的あるいは
薬理学的な効果を付与する経皮的あるいは経粘膜的な投
与に適切な化学物質、すなわち化合物である。このよう
な物質には通常皮膚を含む人体表面及び膜を通して伝達
される広範囲の化合物が含まれる。一般的には主な治療
領域のすべての治療薬が含まれるがこれに限定されるも
のではなく、抗生物質及び抗ウィルス薬のような抗感染
薬、鎮痛剤及び鎮痛複合剤、食欲抑制剤、アンテミダイ
ン（anthemidines）、抗関節炎薬、抗喘息剤、抗痙攣
剤、抗抑制剤、糖尿病薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン
剤、抗炎症剤、抗片頭痛薬、酔い止め薬、吐き止め、抗
腫瘍薬、抗パーキーンソン薬、かゆみ止め、抗精神病
薬、解熱剤、胃腸及び尿を含む抗痙攣薬、抗コリン作用
薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カルシウムチ
ャネル遮断剤、β遮断剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、利
尿剤を含む心血管薬剤、冠状動脈を含む血管拡張薬、周
囲及び大脳の中枢神経系刺激剤、せき及び感冒剤、うっ
血除去剤、診断薬、ホルモン剤（ステロイド及び非ステ
ロイド系）、催眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感
神経薬、副交感神経作用薬、精神刺激薬、鎮静剤及びト
ランキライザーがある。
薬剤、すなわち薬理学的に活性な試薬の“有効”量と
は、任意の治療に伴う許容される利益／危険率で局所的
なあるいは体組織全体の望ましい効果と性能を与える毒
性のないしかも十分な量の化合物を言う。本願で用いら
れる“有効量”の浸透促進剤とは、皮膚の浸透性を増大
させ、それによって浸透の深さ、投与率及び伝達される
薬剤の量を望ましい大きさにするように選択された量で
ある。“有効”量の抗刺激剤とは、上記に限定されたよ
うに皮下刺激を顕著に低下させるのに十分な量を言う。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の望ましい実施例では、刺激性薬剤／促進組成
物によって生じる皮膚刺激、通常はエタノール、プロピ
レングリコール、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アゾ
ン（商品名）、米国特許番号第4537776号及び第4552872
号に記載され、これら明細書に引用された細胞エンビロ
ープ阻害剤及びその類似物質による刺激を低下させるた
めにグリセリンが用いられる。この方法では薬剤／促進
組成物の投与の前かあるいは投与と同時に皮膚をグリセ
リンで処理する。グリセリンは薬剤／促進組成物の投与
直前に手際良く投与してもよい。または望ましい実施例
では経皮的に投与される薬剤／促進剤が有効量のグリセ
リンを含有するように構成する。さらに薬剤には１つか
あるいはそれ以上の選択担体、賦形剤、及び皮膚科的な
化粧品外用薬、ローションあるいは他の薬剤に共通して
用いられるいろいろな試薬及び成分が含まれる。例え
ば、フラグランス、乳濁剤、防腐剤、抗酸化剤、ゲル化
剤、香料、濃縮剤、安定化剤、界面活性剤、軟化薬、着
色剤、及び類似の試薬である。
望ましい実施例では経皮的投与のための組成物が有効
量のグリセリンを含有するように構成され、各種薬剤及
び促進剤の成分の割合は通常用いられるような割合にな
っている。言い替えると、薬剤／促進剤の量が特定であ
る必要はなく、本発明の要件ではない。グリセリンの
“効果的な量”とは、通常約0.1ないし70wt.％である
が、約1.0及び50wt.％であることが望ましく、約５ない
し20wt.％が最も望ましい。専門家はこれら組成物の成
分の相対的な量はかなり変動しうることを理解するであ
ろう。例えば組成物の薬剤の量は、疾病や治療が必要な
状態、薬剤の性質及び活性、所望される効果、副作用の
可能性、目的とするターゲットに薬剤が到達する能力及
び速度、薬剤のコスト及び入手性、及び患者と医師が持
つ特別な知識の範囲での他の要因など、いろいろな要因
に依存している。組成物にある促進剤の量も同様に、皮
下浸透の望ましい深さ、特定の促進剤の強度など多数の
要因に依存する。
この発明はグリセリンを任意の促進剤と共に用いるよ
うになっているが、促進剤の溶媒及び細胞エンビロープ
阻害化合物には望ましいと思われるものがある。細胞エ
ンビロープ阻害化合物で望ましいのは、メチルラウレー
ト、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモ
ノオリテート、グリセロールジオリエート及びグリセロ
ールトリオリエートとこれらの混合物から成るグループ
より選択されるものである。溶媒で望ましいものは、C2
あるいはC3のアルコール、C3あるいはC4のジオール、DM
SO、DMF、DMA、１−ｎ−ドデシル−シクロアザシクヘプ
タン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン及びＮ−（２
−ビドロキシエチル）ピロリドンとこれらの混合物から
選択されるものである。
本願の組成物の伝達方法も一定ではないが、所望の薬
理的あるいは生体的反応を得るのに十分な時間で皮膚あ
るいは他の組織に選択組成物を与えることが必要であ
る。“苦痛部位”に投与する場合は、組成物を軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローションあるいば類似のものとして直
接投与することになる。体組織全体に伝達するために他
の部分に“投与部位”として投与する場合は、例えば米
国特許第3742951号、3797494号あるいは4568343号明細
書に記載されているように薬剤伝達装置を用いることに
なる。上記のようにグリセリンは薬剤／促進剤と一緒に
投与することが望ましいが、皮膚に前処理を行なう、す
なわち経皮的な投与の前に与えることもできる。
望ましい薬剤伝達装置には薬剤／浸透促進貯蔵器があ
り、この貯蔵器には、液体状かあるいはミネラルオイ
ル、石油ジェリー及び各種の水性ゲル化剤と親水性ポリ
マーのような試薬でゲル化あるいは濃縮された薬剤／促
進剤／グリセリンが含まれている。貯蔵器は投与部位に
皮膚と接触するように当てられ、例えば米国特許第4568
343号明細書に記載されたような適切な接着剤を用いて
皮膚上に固定され、薬剤／促進剤／グリセリン組成物は
皮膚と接触する貯蔵床部を形成する膜を通して皮膚に投
与される。望ましい実施例ではグリセリンは薬剤／浸透
促進貯蔵器に挿入されるか、あるいは上記のように薬剤
伝達装置を用いる前にグリセリンを皮膚に前処理しても
良い。
本発明は特定の望ましい実施例によって説明している
が、前記の説明及びそれに続く例は説明のためのもので
あり、本発明を限定しようとするものではない。本発明
の範囲内の他の側面、利点及び変形は本発明に関連する
当業者には明かであろう。
実験 薬剤／促進組成物の調製： 表１−８には各々の薬剤／
促進剤組成物が示されている。まず極性相（すなわち各
表に記載された水、エタノール、グリセリン、DMSO、プ
ロピレングリコール）を十分な量のカルボポール1342と
混合して1.0％（W/V）容積のカルボポールを得た。次に
この混合物に各々の薬剤を最終組成物が32F（０℃）で
飽和するようなレベルまで添加した。混合物をウイルタ
ス組織ホモジナイザーで1000rpmにて２分間ホモジナイ
ズした。次に必要ならば非極性相（メチルラウレート、
グリセロールモノオリエート、グリセロールジオリエー
ト、オレイン酸等）を混合物に加え、1000rpmにて１分
間乳濁した。結果的にできた薬剤／促進組成物を皮膚流
率及び一次皮膚刺激研究に用いた。
皮膚流率研究： 非外皮浸透細胞を用いて生体外のヒト
死体皮膚流率を測定した。細胞の温度は、細胞を撹拌加
熱モジュール（ピアスケミカルカンパニー、ロックフォ
ード、イリノイ州）に設けられたアルミニウム加熱ブロ
ック内に置くことにより、32℃に維持した。クリグマン
及びクリストファの加熱分離法（Arch.Dermatol.88:702
（1963））を用いて皮膚の全厚を60℃に60秒加熱し表皮
をゆっくりと剥すことによって、ヒト死体の皮膚全体か
ら表皮を分離した。表皮は角質層をドナーコンパートメ
ントに向かうように浸透細胞の２つの半分の間に置き、
テスト組成物を角質層上に置いた。表皮の真皮側と接触
する受容コンパートメントに0.02％アジ化ナトリウムを
含むリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を置いた。次に予め
決められた時間に受容コンパートメントからサンプルを
抜き、HPLCによって分析した。
ヒトの皮膚の薬剤流率（mg/cm2/hr）は皮膚の薬剤累
積浸透量（mg/cm2）と時間（ｈ）の線状回帰分析によっ
て計算した。
一次皮膚刺激： ６つのアルビノウサギを用いて各組成
物の一次皮膚刺激を評価した。テストサンプルの投与の
24時間前に各ウサギの背部を剃った。0.1ccのテストサ
ンプルを含む1cm2のFinn（商標）チャンバを用いてウサ
ギの背部にゲル化テストサンプルを投与した。次にウサ
ギの復部全体を、Finnチャンバから外れないように外科
テープで包んだ。24時間経過後、Finnチャンバをウサギ
の背部から外した。ウサギの皮膚に付着している残りの
テストサンプルは外科ゲージ及び蒸留水を用いて緩やか
に除去した。テストサンプルを除去して１時間及び48時
間後に表Ｘに記載された採点表によって、テスト部位の
紅斑及び浮腫を採点した。次に各テストサンプルの刺激
指数（II）を、評価されたウサギの数（６）と採点され
たパラメータの数（浮腫＝紅斑＝２）で分割したすべて
のテスト動物における浮腫と紅斑スコアの合計として計
算した。
〔実施例〕
例１ 表Ｉに示されたようにいろいろな量のグリセリンを含
む塩基以外の組成物と共に促進システムとしてエタノー
ル及び水を用いてエストラジオール組成物を調製した。
上記のように流率及び刺激指数を評価し、その結果を表
Ｉに示した。すべての組成物は実質的に非刺激性であっ
た。10ないし40％の濃度のグリセリンでは流率には影響
を与えないため、グリセリンは促進剤としては機能しな
いことは重要である。市販されているエストラダームの
流率は促進システムで調製されたエストラジオールの流
率よりかなり小さいが、エストラダームではいくらか刺
激があることも重要である。
エストラダームはエストラジオール経皮システムのチ
バガイギ社の商標名であり、エストラジオールを含有す
るゲル化アルコール貯蔵部を保持するパッチから成り、
このエストラジオールはパッチ内の膜を限定する速度
で、生体内で皮膚を通して名目上１日あたり50μｇ伝達
される。
例２ カルシトリオールの流率とエタノール及びメチルラウ
レートから成る２元促進剤による皮膚刺激へのグリセリ
ンの効果を評価した。結果は表IIに示されている。
エタノール／水（75/25）は最小の刺激しか起こさな
いが、皮膚流率を示さない（実験はすべて促進剤に含ま
れるカルシトリオールの濃度を100μg/mlとして行なっ
た）。メチルラウレート（細胞エンビロープ阻害剤／液
体流動剤として）を導入するとカルシトリオールの流率
（0.55μg/cm2/hr vs.0）及び刺激性（3.5vs.0.1指数）
が上昇することは重要である。グリセリン（7.5％）を
導入すると刺激の指数（II）は3.5から2.3と34％低下す
るが、流率には影響はない。エタノールの濃度を75％か
ら67.5％に減少させると刺激性はさらに低下し指数は1.
6となるが、流率は低下しない。この結果から、グリセ
リンによって中程度の刺激性の皮下薬剤促進組成物の刺
激性は低下するが、皮膚の流率は低下しないことが実証
されている。
例３ ２元促進剤として40:10のエタノール：グリセロール
ジオリエートといろいろな量のグリセリンを含有するエ
ストラジオール組成物の皮膚流率及び刺激性を評価し
た。結果を表IIIに示す。エタノール（水に40％の濃
度）のみでは刺激は最小（表IIにおいて0.1）であり流
率は0.39μg/cm2/hrであった。細胞エンビロープ阻害
剤、グリセロールジオリエート（GDO）を導入すると流
率は約２倍（0.74μg/cm2/hr）となるが、刺激も増す
（表IIにおいて0.6）。グリセリンの導入では刺激性が
約50％（表IIにおいて0.3）低下する。刺激に与えるグ
リセリンの効果はグリセリンの濃度がいろいろであって
も（５ないし30％）おおよそ一定である。グリセリンは
その濃度に関係なく、流率を増したり低下させたりして
影響を与えることはない。これらのデータから、グリセ
リンはゆるやかな刺激性の皮下薬剤／促進組成物の刺激
反応を低下させることができ、皮膚の流率には影響は与
えないことが実証されている。
例４ ジオリエート（GDO）の代わりにグリセロールモノオ
リエート（GMO）を用いて例３の工程を反復した。結果
を表IVに示す。比較可能なレベルにおいてGMOはGDOより
刺激性が大きく、指数1.9の中程度の刺激反応を引き起
こすことは重要である。10％のグリセリンを導入しそれ
に従ってGMO容量を低下させると刺激性が約58％低下し
て指数0.8となり、皮膚の流率（グリセリンがある場合
ない場合それぞれ0.43及び0.40μg/cm2/hr）には影響を
与えないことも重要である。これらのデータから、グリ
セリンは中程度の刺激性の皮下薬剤／促進組成物の刺激
反応を低下させるが、皮膚流率には影響を与えないこと
が実証されている。
例５ 70％のプロピレングリコール及び５％のオレイン酸か
ら成る２元促進剤を用いて例３の工程を反復した。結果
を表Ｖに示す。プロピレングリコール／オレイン酸のみ
では指数1.4の中程度の刺激が起こされた。水の代わり
にグリセリンを導入すると（プロピレングリコール／オ
レイン酸レベルは一定）、刺激が指数1.4から0.1に93％
減少するが、皮膚の流率（グリセリンのある場合及びな
い場合それぞれ1.52及び1.61μg/cm2/hr）には影響がな
いことは重要である。これらの結果から、グリセリンは
中程度の刺激経皮薬剤／促進組成物の刺激反応を低下さ
せるが皮膚流率には影響は与えないことが実証される。
例６ 表VIに示されているようにDMSO及び水を用いてピンド
ロール組成物を調製し、上記の工程に従って流率及び刺
激指数を計測した。DMSO/水組成物に10％のグリセリン
を導入しそれに従って水の容量を低下させると、皮膚の
刺激指数が0.5から0.3に低下し、それに対応して皮膚の
流率は0.5及び0.7μg/cm2/hrとなった。上記の例に呼応
してこれらの結果により、グリセリンは緩やかな刺激性
の皮下薬剤／促進組成物の皮膚刺激反応を低下させるこ
とができるが、皮膚の流率には影響を与えないことが確
認される。
例７ 80％のプロピレングリコール及び20％のオレイルアル
コールから成る２元促進剤を用いて、ピンドロール皮膚
流率及び刺激性に与えるグリセリンの効果を評価した。
80/20プロピレングリコール／オレイルアルコール組成
物によって高いピンドロール流率（25μg/cm2/hr）と刺
激指数反応（6.7）が示された。10％のグリセリンを導
入しそれによってオレイルアルコールの容量を低下させ
ると、流率（26.6v25.0μg/cm2/hr）の刺激指数（6.3v:
6.7）に重要な影響が与えられ、グリセリンがすべての
薬剤／促進組成物に、特に刺激指数が激しい場合に影響
を与えないことが実証されている。
例８ 保湿剤がエストラジオールの皮膚流率及び刺激性に与
える影響を以下のように評価した。グリセリンは良く知
られた保湿剤である。グリセリンの抗刺激性が皮膚の水
和によるものであるかどうかを見るために、40％エタノ
ール及び10％GDOから成る２元促進剤を用いて一連の保
湿剤を評価した。結果を表VIIIに示す。保湿剤を用いな
い場合のエストラジオールの流率は0.48μg/cm2/hrであ
り、刺激指数は0.6であった。20％グリセリンを添加す
ると刺激指数は50％低下して0.3となったが、流率には
影響はなかった。別に２つの保湿剤、プロピレングリコ
ールと尿素もグリセリンと同じ濃度で評価した。プロピ
レングリコール（20％）では流率が0.79μg/cm2/hrに上
昇し、刺激指数も0.8に上昇した。尿素（20％wt/v）で
は流率は0.21μg/cm2/hrに低下し、刺激指数は1.3に上
昇した。これらの結果からグリセリンの抗刺激効果は保
湿性以上の機能であることが実証された。
例９ 表IXに示されているように、１−ｎ−ドデシル−シク
ロアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）を用いて薬
剤／促進剤によって起こる刺激にグリセリンが与える効
果を評価した。表IXからわかるように、エタノール/H2O
/プロピレングリコール／アゾンの55/20/20/5の混合物
の刺激指数は、水をグリセリンと代替することにより2.
3から1.5に約35％低下した。モデル薬剤化合物であるエ
ストラジオールの流率は大して影響を受けなかった。
表 Ｘ 皮膚反応の評価 値 紅斑及び焼痂形成： 紅斑なし ０ 非常にわずかな紅斑（やっと認識できる程度） １ わずかではあるがはっきりとわかる紅斑 ２ 中程度から重症の紅斑 ３ 重症の斑紅（ビートのような赤い紅斑からわずか に焼痂を形成するまで）（深く損傷している） ４ 浮腫形成： 浮腫なし ０ 非常にわずかな浮腫（やっと認識できる程度） １ わずかな浮腫（端部が盛り上がっているため浮腫 部分ははっきりとわかる） ２ 中程度の浮腫（約1mmの盛り上がり） ３ 重症の浮腫（1mm以上盛り上がり、露出部分を越 えて浮腫が広がっている状態） ４ 上記の例は本発明で用いることができる多数の活性薬
剤あるいは治療試薬の内代表的なものである。薬剤の要
約リストはその効果を実験的に決めなければならないも
のもあるため、有効ではない。またリストに示されてい
る促進組成物は本発明の範囲内の多数の組成物の代表に
過ぎない。本発明をいくつかの促進剤に適用することも
実験的に決めなければならないことである。要約する
と、本発明は任意の薬剤／促進組成物において、グリセ
リンを添加することにより皮膚の刺激指数が低下するよ
うになっている。この明細書で説明したように、当業者
は、グリセリンを添加することにより薬剤の活性成分の
流率に角質を通して大した影響を与えずに皮膚の刺激性
を効果的に低下させることができる組成物を十分に決め
ることができるであろう。

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】基本的に（ａ）経皮的に吸収可能な薬剤、
    （ｂ）C2あるいはC3のアルコール、C3あるいはC4のジオ
    ール、DMSO、DMF、DMA、１−ｎ−ドデシル−シクロアザ
    シクロヘプタン−２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン及びこれらの
    混合物からなるグループより選択される溶媒と、細胞エ
    ンビロープ阻害化合物の有効促進量とより成る促進組成
    物、及び（ｃ）刺激を低下する量のグリセリンから構成
    される皮膚刺激性の低下した薬剤を経皮的に投与するた
    めの薬剤／促進組成物。
  2. 【請求項２】細胞エンビロープ阻害化合物が、ラウリン
    酸メチル、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロ
    ールモノオリエート、グリセロールジオリエートとグリ
    セロールトリオリエート及びそれらの混合物から成るグ
    ループより選択されることを特徴とする特許請求の範囲
    第１項に記載の組成物。
  3. 【請求項３】促進組成物が溶媒としてエタノールを含有
    する特許請求の範囲第１項あるいは第２項に記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】促進組成物が溶媒としてDMSOを含有する特
    許請求の範囲第１項あるいは第２項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】促進組成物が溶媒としてプロピレングリコ
    ールを含有する特許請求の範囲第１項あるいは第２項に
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】促進組成物が溶媒として１−ドデシル−ア
    ザシクロヘプタン−２−オンを含有する特許請求の範囲
    第１項あるいは第２項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】促進組成物が溶媒としてプロピレングリコ
    ールを含有する特許請求の範囲第１項あるいは第２項に
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物
    としてメチルラウレートを含有する特許請求の範囲第３
    項ないし第７項の内いずれか１つに記載の組成物。
  9. 【請求項９】促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物
    としてグリセロールジオリエートを含有する特許請求の
    範囲第３項ないし第７項の内いずれか１つにに記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合
    物としてグリセロールモノオリエートを含有する特許請
    求の範囲第３項ないし第７項の内いずれか１つに記載の
    組成物。
  11. 【請求項１１】促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合
    物としてオレイン酸を含有する特許請求の範囲第３項な
    いし第７項の内いずれか１つに記載の組成物。
  12. 【請求項１２】グリセリンの含有量が約0.1ないし70.0w
    t.％の間にある特許請求の範囲第１項ないし第11項の内
    いずれか１つに記載の組成物。
  13. 【請求項１３】グリセリンの含有量が約1.0ないし50.0w
    t.％の間にある特許請求の範囲第１項ないし第11項の内
    いずれか１つに記載の組成物。
  14. 【請求項１４】グリセリンの含有量が約5.0ないし20.0w
    t.％の間にある特許請求の範囲第１項ないし第11項の内
    いずれか１つに記載の組成物。
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