JP3313892B2

JP3313892B2 - 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JP3313892B2
Application number: JP13906294A
Authority: JP
Inventors: 優一横溝; 広道鷺谷
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1994-06-21
Filing date: 1994-06-21
Publication date: 2002-08-12
Anticipated expiration: 2017-08-12
Also published as: JPH083071A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収促進剤及びこ
れを含有する皮膚外用剤に関し、詳しくはフォスファチ
ジン酸からなる経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚
外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚に近い部位における炎症や皮膚上の
疾病に対して、経皮投与経路を用いた薬物治療は、経口
投与等の消化管投与あるいは静脈注射等の血管内投与に
比べて生体による代謝を受けにくいこと、あるいは副作
用の発現が少ないことなどの数々の利点を有しているた
め、古来より広くより頻繁に用いられてきた。この様な
経皮投与経路を用いた薬物治療の成功例としては、経皮
投与することにより、経口投与時に多発した胃潰瘍等の
副作用を著しく軽減したインドメタシンの皮膚外用剤等
を挙げることができる。

【０００３】しかしながら、皮膚は外界より生体を守る
防御機構であるので、経皮投与によって、薬剤を生体内
に輸送せしめることは困難な場合が多く、実用的に用い
られている経皮投与剤は現在のところ極めて少ない。

【０００４】更に、エイゾン等の経皮吸収促進剤を用い
て、経皮吸収を向上させる試みも行われているが、これ
ら経皮吸収促進剤については、炎症の原因になるなどの
安全性上の問題が大きく、従って実使用に用いられるに
至っていない。

【０００５】一方、一般式（Ｉ）で表されるようなフォ
スファチジン酸が生体内に広く分布していることは知ら
れているが、この化合物が経皮吸収促進作用を有するこ
とは知られておらず、また、これを皮膚外用剤に含有さ
せて薬効を高めようとする試みもなされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、安全性が高く、更に経皮吸収促
進作用に優れた経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚
外用剤を提供することを課題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために、経皮吸収促進作用と安全性を指標に種
々の物質についてスクリーニングを重ねた結果、一般式
（Ｉ）で表されるフォスファチジン酸に強い経皮吸収促
進作用と高い安全性を見出し本発明を完成させた。

【０００８】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）に表
されるフォスファチジン酸からなる経皮吸収促進剤及び
これを含有する皮膚外用剤である。

【０００９】

【化２】

【００１０】ただし、（Ｉ）式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ
独立して炭素数１３〜２１のアシル基を表し、且つ、Ｒ
₁、Ｒ₂の少なくとも一方は不飽和結合を有する。以下、
本発明を詳細に説明する。

【００１１】＜１＞本発明の経皮吸収促進剤本発明の経皮吸収促進剤は、上記一般式（Ｉ）に示され
るフォスファチジン酸からなる。ここで、（Ｉ）式中、
Ｒ₁、Ｒ₂は、上記フォスファチジン酸のエステル部分を
構成するアシル基であり、それぞれ独立して炭素数１３
〜２１の飽和あるいは不飽和の脂肪酸の残基からなるア
シル基であって、且つ、Ｒ₁、Ｒ₂の少なくとも一方は、
不飽和脂肪酸の残基からなるアシル基である。

【００１２】エステル化により上述のような炭素数１３
〜２１のアシル基となる飽和脂肪酸としては、例えば、
トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、ベヘン酸等が挙げられる。また、エステル化によ
り炭素数１３〜２１のアシル基となる不飽和脂肪酸とし
ては、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレイン
酸、アスクレイン酸、ペトロセリン酸、リチノレイン酸
等が挙げられるが、本発明において好ましくは、オレイ
ン酸、リノール酸、リノレイン酸等を挙げることができ
る。

【００１３】上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチ
ジン酸は、生体内に広く分布する化合物であり、例え
ば、牛脳や鶏卵をエーテル、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム等の有機溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーやオクタデシルシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等の通常の手段で精製することにより容易
に得られる。

【００１４】牛脳から一般式（Ｉ）で表されるフォスフ
ァチジン酸を抽出精製する方法としては、例えば、牛脳
に水を加えホモジナイズして得られたホモジネートにク
ロロホルムを加えてソニケートした後、分液し、これか
らクロロホルム層だけを取り出してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー、ＯＤＳカラムを装着した高速液体ク
ロマトグラフィーで精製する方法を挙げることができ
る。

【００１５】この様にして得られる上記一般式（Ｉ）に
表されるフォスファチジン酸のうち、牛脳中の含有率が
高く、入手し易いフォスファチジン酸としては、一般式
（Ｉ）のＲ₁、Ｒ₂が共に、オレイン酸の残基からなるア
シル基つまりオレイル基である化合物ジオレイルフォス
ファチジン酸、及び一般式（Ｉ）のＲ₁、Ｒ₂のどちらか
一方が上記オレイル基であり、もう一方がパルミチン酸
の残基からなるアシル基つまりパルミトイル基である化
合物パルミトオレイルフォスファチジン酸を挙げること
ができる。

【００１６】この様な、上記一般式（Ｉ）に表されるフ
ォスファチジン酸を経皮吸収促進剤として、薬効成分と
ともに皮膚外用剤に配合すれば、薬効成分の経皮吸収性
を高めることが可能となる。また、上記一般式（Ｉ）に
表されるフォスファチジン酸からなる本発明の経皮吸収
促進剤は、経皮吸収されることにより大きな効果を上げ
ることができるが単独では経皮吸収されにくい成分を薬
効成分として配合する皮膚外用剤において、特に効果を
発揮することができる。

【００１７】更に、上述のように、本発明の経皮吸収促
進剤となる上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチジ
ン酸は生体内に広く分布する化合物であるので、安全性
が高いことは言うまでもない。

【００１８】＜２＞本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、薬効成分と共に、経皮吸収促進
剤として、上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチジ
ン酸を配合したものである。本発明の皮膚外用剤におけ
る経皮吸収促進剤の配合量は、皮膚外用剤全量に対して
０．０１〜１０重量％であることが好ましく、更に１〜
５重量％であることがより好ましい。経皮吸収促進剤の
配合量が０．０１重量％未満であると経皮吸収促進作用
が十分得られない場合があり、また１０重量％を越えて
配合すると薬効成分及び他の任意成分の配合量が制限さ
れ、皮膚外用剤としての機能、安定性、使用感等が損な
われる場合がある。

【００１９】本発明の皮膚外用剤に配合される薬効成分
であるが、皮膚外用剤に薬効成分として用いられる成分
であれば特に限定はされないが、例えば、消炎鎮痛剤、
抗真菌剤、殺菌剤、抗ウィルス剤等を挙げることができ
る。これらの薬効成分のうち、本発明においては、消炎
鎮痛剤、抗真菌剤、殺菌剤等を好ましい薬効成分として
挙げることができ、これらの各種薬効成分は、単独で用
いることも、また、必要に応じて２種類以上の成分を組
み合わせて用いることも可能である。更に、消炎鎮痛剤
は、本発明において最も好ましい薬効成分ということが
できる。これは、上記薬効成分のうち、消炎鎮痛剤の作
用部位が最も深く、最も優れた経皮吸収性を要求される
からである。

【００２０】上記消炎鎮痛剤としては、例えば、インド
メタシン、サリチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウ
ム、フルフェナム酸、ブフェキサマック、イブプロフェ
ン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフ
ェン、フルルビプロフェンアキセチル、フェンブフェ
ン、メフェナム酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、
テノキシカム、フェルビナク、トコレチナート、ヒドロ
コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、
ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシロノン、ト
リアムシロノンアセトニド、フルメタゾン、フルオシノ
ニド、ベクロメタゾン、フルオシノロン、フルオキシコ
ルチド、モメタゾン、クロベタゾン、クロベタゾール等
のステロイド系あるいは非ステロイド系化合物、及びこ
れらの誘導体を好ましく挙げることができる。また、こ
れらのうちで最も好ましい消炎鎮痛剤は、経皮吸収以外
の投与経路で副作用が大きく、経皮吸収性が十分ではな
いインドメタシン及びその誘導体である。

【００２１】上記消炎鎮痛剤として挙げた各種化合物の
誘導体としては、本発明の効果を損なわない限りにおい
て、特に限定はされず、例えば、生理的に許容される、
酸あるいは塩基の塩、エステル類、ケタール類、アセタ
ール類、ヘミアセタール類を挙げることができる。これ
らの誘導体は、上記各種化合物を常法により処理するこ
とにより容易に得られる。

【００２２】本発明の皮膚外用剤には、消炎鎮痛剤とし
て、上記各種化合物及びこれら化合物の各種誘導体から
選ばれる１種を単独で用いてもよく、また２種以上を組
み合わせて用いることも可能である。また、本発明の皮
膚外用剤における上記消炎鎮痛剤の配合量は、配合する
消炎鎮痛剤の種類により大きく異なるが、概ね皮膚外用
剤全量に対して、０．０１〜１０重量％で、更に好まし
くは０．１〜５重量％である。

【００２３】上記抗真菌剤としては、例えば、トルナフ
テート、クロトリマゾール、ハロプロジン、トリコマイ
シン、ペシミロン、ピロールニトリン、ナイスタチン、
エキサラミド、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、
硝酸イソコナゾール、ビフォナゾール、テルビナフィン
等及びこれらの誘導体を好ましく挙げることができる。

【００２４】上記抗真菌剤として挙げた各種化合物の誘
導体としては、本発明の効果を損なわない限りにおい
て、特に限定はされず、例えば、生理的に許容される、
酸あるいは塩基の塩、エステル類、ケタール類、アセタ
ール類、ヘミアセタール類を挙げることができる。これ
らの誘導体は、上記各種化合物を常法により処理するこ
とにより容易に得られる。

【００２５】本発明の皮膚外用剤には、抗真菌剤とし
て、上記各種化合物及びこれら化合物の各種誘導体から
選ばれる１種を単独で用いてもよく、また２種以上を組
み合わせて用いることも可能である。また、本発明の皮
膚外用剤における上記抗真菌剤の配合量は、配合する抗
真菌剤の種類により大きく異なるが、概ね皮膚外用剤全
量に対して、０．０１〜１０重量％で、更に好ましくは
０．１〜５重量％である。

【００２６】上記殺菌剤としては、例えば、ヘキサクロ
ロフェン、レゾルシン、クリスタルバイオレット、塩化
ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジン等が挙げられ、これらの１種又は２種以
上を本発明の皮膚外用剤に配合することができる。配合
量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％
が好ましく、更に好ましくは０．１〜５重量％である。

【００２７】本発明の皮膚外用剤には、上記各成分の他
に、通常、皮膚外用剤に配合される任意成分を配合する
ことができる。この様な任意成分は、皮膚外用剤で用い
られている成分であれば特に限定はされないが、例え
ば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、増粘剤、油脂類、高級アルコール類、高級脂肪酸
類、界面活性剤類、防腐剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、
着色料、香料、水溶性高分子、粉体類、粘着剤等が挙げ
られる。

【００２８】本発明の皮膚外用剤の剤型は、特に限定さ
れず、例えば、ローション剤、水性ゲル剤、油性ゲル
剤、クリーム剤、乳液剤、スティック剤、粉剤等、通常
皮膚外用剤として用いられている剤型が挙げられる。ま
た、布、あるいは高分子シートに延展させた後、貼付す
る貼付剤として用いてもよい。

【００２９】本発明の皮膚外用剤の投与量であるが、適
当量を１日数回患部又は患部の近傍に投与すればよい。

【００３０】

【実施例】以下に本発明の実施例を説明する。はじめ
に、本発明の経皮吸収促進剤の実施例を説明する。

【００３１】

【実施例１】ジオレイルフォスファチジン酸及びパル
ミトオレイルフォスファチジン酸牛脳５ｋｇに精製水５Ｌを加えホモジナイザーにかけて
ホモジネートを作製した。得られたホモジネートに５Ｌ
のクロロホルムを加え、ソニケートした後、分液した。
これより、クロロホルム層だけを集めて取り出し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１：０→クロロホルム：メタノール＝１：１）
にかけ、次いで、ＯＤＳカラムを装着した高速液体クロ
マトグラフィー（４０％アセトニトリル水溶液）で精製
し、５．３ｇのジオレイルフォスファチジン酸と４．２
ｇのパルミトオレイルフォスファチジン酸を得た。これ
らをそれぞれ、そのまま経皮吸収促進剤１及び経皮吸収
促進剤２として、以下の皮膚外用剤の実施例に用いた。

【００３２】＜本発明の経皮吸収促進剤の評価＞本発明
の経皮吸収促進剤として、上記実施例１で得られたジオ
レイルフォスファチジン酸（経皮吸収促進剤１）とパル
ミトオレイルフォスファチジン酸（経皮吸収促進剤２）
を用いて、消炎鎮痛剤であるインドメタシンの経皮吸収
速度、量が促進される程度を調べ、経皮吸収促進作用を
評価した。

【００３３】セル中央部に膜が装着でき、膜を挟んで上
下にこの膜に接する状態で液体を投入することができる
構造の拡散セルを用いて経皮吸収試験を行った。上記拡
散セルに雄性モルモットの背部皮膚を装着し、この皮膚
を挟んでセル上部には試験液としてインドメタシンと実
施例１で得られた経皮吸収促進剤１とをそれぞれ１重量
％づつ含有するプロピレングリコール溶液１ｍＬを皮膚
上に塗布し、またセル下部にはレセプター液としてｐＨ
７．４のリン酸緩衝生理食塩水を上記モルモットの背部
皮膚に接する位置まで入れ、拡散セル全体を３７℃の恒
温水層に入れた。なお、レセプター液を投入したセル下
部にはレセプター液と一緒に回転子を入れておき、実験
の間マグネチックスターラーを用いてレセプター液を撹
拌し続けた。

【００３４】この拡散セルから一定時間毎にレセプター
液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーを用
いてレセプター液中のインドメタシンの濃度を測定し
た。また、これと同様にして実施例１で得られた経皮吸
収促進剤２についての実験も行った。

【００３５】得られたインドメタシン濃度測定値より、
インドメタシンの経皮吸収速度と、試験開始から２４時
間後までの経皮吸収量を求めた。なお、コントロールに
はインドメタシンの１重量％プロピレングリコール溶液
を用いた。結果を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】この結果から、実施例１で得られた経皮吸
収促進剤は共に、インドメタシンの経皮吸収速度を早
め、経皮吸収量を増大していることが明らかであり、経
皮吸収促進作用に優れているといえる。

【００３８】次に、上記実施例１で得られた経皮吸収促
進剤を配合した本発明の皮膚外用剤の実施例について説
明する。なお、以下に用いる配合量は全て重量部であ
る。

【００３９】

【実施例２〜１１】ローション剤表２に示す成分を加温溶解し冷却してローション剤を得
た。

【００４０】

【表２】

【００４１】

【実施例１２】スティック剤表３に示す成分を加温溶解し冷却成形してスティック剤
を得た。

【００４２】

【表３】

【００４３】

【実施例１３】クリーム表４に示すＡ成分、Ｂ成分を別々に８０℃で加熱溶解
し、Ａ成分にＢ成分を撹拌しながら徐々に加え冷却して
クリームを得た。また、同様にして本発明の経皮吸収促
進剤を含有しない比較例のクリームを製造した。

【００４４】

【表４】

【００４５】＜本発明の皮膚外用剤の評価＞上記実施例
１３及び比較例１で得られたクリームについて実使用試
験を行い、薬効成分であるインドメタシンが経皮吸収さ
れ抗炎症作用を発現する程度について評価した。

【００４６】関節炎患者から選ばれたパネラー８名を任
意に４名づつＡ、Ｂの２群に分け、Ａ群には、最初の１
週間は実施例１３のクリームを、次の１週間は比較例１
のクリームを使ってもらい、Ｂ群には最初の１週間は比
較例１のクリームを、次の１週間は実施例１３のクリー
ムを使ってもらい、その後アンケートにてどちらのクリ
ームの方が痛みをやわらげたかを聞いた。結果を、表５
に示す。

【００４７】

【表５】

【００４８】これより、使用した順番に係わらず、実施
例１３のクリームの方が痛みをやわらげる作用が高いこ
とがわかる。これは、実施例１３のクリームの方が本発
明の経皮吸収促進剤の作用により、消炎鎮痛剤をより多
く経皮吸収させているためである。更に、上記実使用試
験において、湿疹やかぶれ等の好ましくない症状は見ら
れず、本発明の経皮吸収促進剤の安全性が優れているこ
とが裏付けられた。

【００４９】

【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤は、安全性が高
く、更に経皮吸収促進作用に優れる。また、本発明の経
皮吸収促進剤を含有する皮膚外用剤は、長期連用が可能
であると共に薬効成分がよく経皮吸収されるので優れた
薬効を現すことが可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/54 31/54 31/573 31/573 31/58 31/58 31/60 31/60 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 17/00 １０１Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ 29/00 29/00 31/10 31/10 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/24 A61K 9/107 A61K 31/19 A61K 31/40 A61K 31/405 A61K 31/415 A61K 31/54 A61K 31/573 A61K 31/58 A61K 31/60 A61K 45/00 A61P 17/00 101 A61P 29/00 A61P 31/10

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】フォスファチジン酸を含有する経皮吸収
促進剤であって、該経皮吸収促進剤に含有されるフォス
ファチジン酸はすべて下記一般式（Ｉ）で表されること
を特徴とする、経皮吸収促進剤。【化１】ただし、（Ｉ）式中、Ｒ₁、Ｒ₂はそれぞれ独立して炭素
数１３〜２１のアシル基を表し、且つ、Ｒ₁、Ｒ₂の少な
くとも一方は不飽和結合を有する。
【請求項２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ₁及びＲ₂
とも不飽和結合を有することを特徴とする、請求項１に
記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】前記不飽和結合を有するアシル基が、オ
レイン酸、リノール酸、リノレイン酸の残基から選ばれ
ることを特徴とする請求項１又は２記載の経皮吸収促進
剤。
【請求項４】請求項１〜３の何れかに記載の経皮吸収
促進剤を含有する皮膚外用剤（但し、前記一般式（Ｉ）
で表されるフォスファチジン酸以外のフォスファチジン
酸を皮膚外用剤に含むものを除く）。
【請求項５】請求項４記載の皮膚外用剤において、薬
効成分として消炎鎮痛剤を含有することを特徴とする皮
膚外用剤。
【請求項６】前記消炎鎮痛剤が、インドメタシン、サ
リチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウム、フルフェ
ナム酸、ブフェキサマック、イブプロフェン、ザルトプ
ロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルル
ビプロフェンアキセチル、フェンブフェン、メフェナム
酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、
フェルビナク、トコレチナート、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、
デキサメタゾン、トリアムシロノン、トリアムシロノン
アセトニド、フルメタゾン、フルオシノニド、ベクロメ
タゾン、フルオシノロン、フルオキシコルチド、モメタ
ゾン、クロベタゾン、クロベタゾール及びこれらの誘導
体から選ばれることを特徴とする請求項５記載の皮膚外
用剤。
【請求項７】前記誘導体が、塩、エステル、ケター
ル、アセタール及びヘミアセタールから選ばれることを
特徴とする請求項６記載の皮膚外用剤。
【請求項８】前記消炎鎮痛剤の含有量が、皮膚外用剤
全量に対して、０．０１〜１０重量％であることを特徴
とする請求項５〜７のいずれか１項に記載の皮膚外用
剤。
【請求項９】請求項４記載の皮膚外用剤において、薬
効成分として抗真菌剤を含有することを特徴とする皮膚
外用剤。
【請求項１０】前記抗真菌剤がトルナフテート、クロ
トリマゾール、ハロプロジン、トリコマイシン、ペシミ
ロン、ピロールニトリン、ナイスタチン、エキサラミ
ド、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコ
ナゾール、ビフォナゾール、テルビナフィンから選ばれ
ることを特徴とする請求項９記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】前記抗真菌剤の含有量が、皮膚外用剤
全量に対して、０．０１〜１０重量％であることを特徴
とする請求項９又は１０記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】請求項４記載の皮膚外用剤において、
薬効成分として殺菌剤を含有することを特徴とする皮膚
外用剤。
【請求項１３】前記殺菌剤が、ヘキサクロロフェン、
レゾルシン、クリスタルバイオレット、塩化ベンゼトニ
ウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシ
ジンから選ばれることを特徴とする請求項１２記載の皮
膚外用剤。
【請求項１４】前記殺菌剤の含有量が、皮膚外用剤全
量に対して０．０１〜１０重量％であることを特徴とす
る請求項１２又は１３記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】前記経皮吸収促進剤の含有量が、皮膚
外用剤全量に対して０．０１〜１０重量％であることを
特徴とする請求項４〜１４のいずれか１項に記載の皮膚
外用剤。