JP2001513543A - 皮膚への局所適用のための非ステロイド性抗炎症薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実質的に中性の塩の形態のイブプロフェンもしくはナプロキセンのような他のＮＳＡＩＤを含有する局所のアルコール性もしくは水性アルコール性ゲルは、皮膚を通る高められた浸透性を有し、そして、皮膚浸透増強性化合物として２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、あるいは１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンまたはアセタールの他のヒドロカルビル誘導体を製剤中に包含することにより、迅速な痛み／炎症の軽減を提供しうる。プロピレングリコールの量が、とりわけイブプロフェン、ナプロキセンおよびケトロラックの皮膚を通るＮＳＡＩＤの初期流入を調節するよう変動されうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、患者の皮膚を通る非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の経皮投
与のための局所組成物、および当該局所組成物を使用する非ステロイド性抗炎症
薬を経皮的に投与する方法に関する。

【０００２】

【従来技術の検討】

全部の薬物は、それらが、適正な時間にかつ適切な時間の長さの間、所望の効
果を達成するのに至適の濃度（血液の単位体積あたりの薬物の量）で身体中の意
図された部位に達するような様式で投与されなければならない。通例は、薬物は
経口で摂取され、注入され、吸入され、もしくは局所的に適用される。これらの
慣習的投与経路は、しかしながら、しばしば、述べられた目的に合致しない。例
えば、薬物がどんな経路によっても血流中に吸収される場合には、薬物の血中濃
度のピークおよび谷が発生し、そして所望されない効果（例えばピークの濃度）
もしくは活性の喪失（例えば谷）を引き起こしうる。これらの問題に対抗するた
めに多様なアプローチが検討されてきた。これらは、例えば、薬物を他の物質と
組み合わせる特別の薬物のコーティング、懸濁液もしくは乳液、および圧縮錠剤
を包含する。これらの製剤はそれらの担体からの薬物の放出を制御することを試
みるとは言え、所望の効果はしばしば再現可能でなく、患者から患者への変動を
受けるかも知れず、そして数日もしくは数ヶ月までものような延長された送達期
間に適することができない。

【０００３】 経皮投与経路を介する血流への薬物および他の生物学的物質の投与は、近年、
多くの注目を受けてきた。平均的な成人の皮膚は２平方メートル以上の表面積を
覆い、また、身体中を循環する全血液の約１／３を受ける。それは、弾性であり
、起伏が多く、そして一般に自己発生的である。皮膚は三層、すなわち角質層（
Ｓ．Ｃ．）、表皮および真皮から成る。角質層は皮膚を通る化学物質の拡散に際
し律速段階を表わす。Ｓ．Ｃ．は、死んだ、角質化された、代謝的に不活性の細
胞から構成され、それらは一緒に緊密に詰められ、そして主に脂質および非線維
性タンパク質の無定形マトリックスから成り、その内にケラチンフィラメントが
分配されている。Ｓ．Ｃ．の細胞は一般に２０％の水を含有する一方、その下の
胚芽層中の細胞は７０％の水を含有する。Ｓ．Ｃ．は容易に水和されたようにな
らない。従って、経皮浸透は、主としてＳ．Ｃ．を通る拡散により制御される。

【０００４】 薬物の経皮送達のための装置への興味に対するいくつかの主要な理由が存在す
る。すなわち、 −薬物が経口で投与される場合に生じる消化管からの吸収の不確実性およびそ
れに対する刺激の排除。

【０００５】 −門脈循環を迂回し、それにより肝での初回通過代謝を排除し；これは短い半
減期、もしくは肝に対する潜在的な望ましくない作用をもつ薬物にとって極めて
重要である。

【０００６】 −一定速度での直接に全身循環への医薬の送達（静脈内注入に類似の）。

【０００７】 −ある薬物についてのまばらな投与（毎日、毎週もしくはより長い）。

【０００８】 −使用の容易さ；患者のコンプライアンスを助長する。

【０００９】 しかしながら、現在の経皮送達系は大きな欠点を有する。例えば、それらは低
分子量の薬物および適正な親油性／親水性バランスを有する構造をもつものに制
限される。高分子量の薬物、または高すぎるもしくは低すぎる親水性バランスを
もつ薬物は、しばしば、角質層を通してのそれらの不浸透性を克服するのに十分
高い濃度で現在の経皮系に組み込まれ得ない。

【００１０】 経皮送達は、一般に、10mg／日未満の送達速度を必要とする医薬に制限される
。より高い血液濃度を得るために、薬物送達の速度が増大されなければならない
。吸収促進剤の使用を介する、そしてより容易に吸収され得るプロドラッグの開
発による、より高速度の薬物送達を成し遂げるための多くの提案が存在している
。存在する吸収増強剤の例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレング
リコール、ヘキサノール、脂肪酸およびエステル、ならびにとりわけピロリドン
誘導体を包含する。多くの注目を受けている１個のこうした増強剤化合物は、ネ
ルソン リサーチ ラブス（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ．）、
カリフォルニア州アービンにより開発されたエイゾーン（Ａｚｏｎｅ）（Ｎ−ド
デシルアザシクロヘプタン−２−オン）である。

【００１１】 １，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソランのある誘導体は、以前に、皮
膚浸透を高める化合物として使用された。商標ＳＥＰＡ（商標）で商業的に入手
可能にされているこれらの化合物は、米国特許第４，８６１，７６４号に詳細に
記述される。ジオキソラン促進剤を用いる研究はいくつかの文献および特許刊行
物に記述されている。

【００１２】 本発明者は、イブプロフェンおよび他のＮＳＡＩＤの皮膚浸透増強剤化合物と
しての１，３−ジオキサンおよび１，３−ジオキソラン誘導体ならびに関連する
アセタールの効果を研究することを継続した。驚くべきことに、プロピレングリ
コールがイブプロフェン製剤のための（しかし、ジクロフェナック、ケトプロフ
ェン、ピロキシカムのような他のＮＳＡＩＤのためのでない）ベヒクル中で使用
される場合に、イブプロフェンの初期流入速度が、プロピレングリコール（ＰＧ
）の量が増大した際に減少することが見出された。ちょうど反対の効果が、他の
試験されたＮＳＡＩＤ化合物について観察された。しかしながら、双方の場合に
おいても、２４時間の期間にわたる総有効搭載量(payload)は実質的に同一であ る。すなわち、時間にわたる流入速度をプロットすることにより得られる曲線の
下の面積は２４時間で同一であるが、しかし、イブプロフェンの曲線の特徴は、
他の試験されたＮＳＡＩＤ化合物についてと劇的に異なる。

【００１３】 本発明者はまた、イブプロフェンの流入を高めるために最も有効なより低いｐ
Ｈで、１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサンの浸透を高める化合物が
不安定になることも発見した。この問題は、今や、イブプロフェンを、水酸化ナ
トリウムのような適切な塩基を使用して製剤を中和することによりその実質的に
中性の（例えば、ｐＨ＝約６ないし約８、好ましくは約６．５ないし７．５）塩
の形態で組み込むことにより克服された。中性のｐＨでの経皮薬物送達の増強の
この観察結果は予期されなかった。なぜなら、薬物の中和はそれをより小さく親
油性にしそして角質層を通るその拡散を阻害するであろうと、もともとは考えら
れたからである。

【００１４】 例えばジクロフェナックのようなＮＳＡＩＤの流入速度および／もしくは総送
達が、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンもしくは対応するアセタール
化合物の皮膚浸透増強性化合物を使用して実質的に向上されることがさらに発見
された。

【００１５】 本発明者による別の驚くべき発見は、ナプロキセンのようなＮＳＡＩＤの有効
成分のあるものについては、皮膚を通る浸透がグリコール、例えばプロピレング
リコールが製剤から省かれる場合にさらに高められることである。

【００１６】

【発明の要約】

本発明は、主要な一目的として、皮膚への組成物の適用によるイブプロフェン
もしくは他のＮＳＡＩＤ化合物の経皮適用に有効な安定な局所組成物を提供する
ことを有する。

【００１７】 以上、ならびに、以下のより詳述された記述および好ましい態様からより明ら
かになることができる本発明の他の目的は、本発明の第一の局面に従って、組成
物全体の重量を基礎として： 治療上有効な量の、薬理学的に許容できる塩の形態のイブプロフェン； 皮膚浸透増強する有効量の、Ｃ₇ないしＣ₁₄−ヒドロカルビル置換された１， ３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンもしくはアセタール； ０ないし約１８％の、３から６個までの炭素原子を有するグリコール； 最低４０％の、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合物から成る群か
ら選択される揮発性アルコール； ０ないし約４０％の水；ならびに 約６から約８までの範囲のｐＨを提供するための塩基；ならびに 場合によっては、皮膚に適用される場合の流出を回避するかもしくは最小にす
るように組成物を増粘するのに有効なゲル化剤、 を含んで成るイブプロフェン含有アルコール性もしくは水性アルコール性組成物
により、達成される。

【００１８】 本発明の本局面の好ましい一態様において、成分は、以下の範囲、すなわち 約２から１０％までのイブプロフェン； 約２から１５％までの増強剤であって、ここでヒドロカルビル基の置換基が約
７から１０個までの炭素原子を有し； 約０から１５％までのプロピレングリコール； 約５５から７０％までのエタノール、イソプロパノールもしくはそれらの混合
物； 約４から３５％までの水；および 約６．５から約７．５までの範囲のｐＨを提供するための塩基；ならびに ０ないし約２％のセルロース性増粘剤、 で製剤中に包含される。

【００１９】 本発明の別の局面により、組成物全体の重量を基礎として、 治療上有効な量の、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸（イブプロフ
ェン以外）、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、スリンダック(sulinda
c)およびエトドラック(etodolac)から成る群から選択される非ステロイド性抗炎
症薬； ０．５ないし約２５％の、皮膚浸透増強剤としての１，３−ジオキソラン、１
，３−ジオキサンもしくはアセタールのＣ₇ないしＣ₁₄−ヒドロカルビル誘導体 ； ０ないし約４０％の、３から６個までの炭素原子を有するグリコール； 最低約４０％の、エタノール、プロパノールおよびそれらの混合物から成る群
から選択される揮発性アルコール； ０ないし約４０％の水；ならびに 約６から約８までのｐＨを提供するための塩基；ならびに ０ないし約５％のゲル化剤、 を含んで成る非ステロイド性抗炎症薬の経皮送達に有効なアルコール性もしくは
水性アルコール性局所組成物が提供される。

【００２０】 本発明の本第二の局面の好ましい一態様によれば、当該組成物は、 約０．１から１０％までのジクロフェナック、ケトロラック、ナプロキセン、
フルルビプロフェン、ケトプロフェンもしくはピロキシカム； 約２から１５％までの皮膚浸透増強剤； ０ないし約３０％のプロピレングリコール； 約３５から７０％までのエタノールもしくはイソプロパノールまたはそれらの
混合物； ０ないし約２０％の水； 約６．５から約７．５までの範囲のｐＨを提供するための塩基；および 約３％までのゲル化剤、 を含んで成る。

【００２１】 本発明のさらになお別の局面において、ＮＳＡＩＤはナプロキセンであり、ま
た、グリコール成分が製剤から除外される。本発明の本第三の局面により、組成
物全体の重量を基礎として、 製薬学的に有効な量のナプロキセンの薬理学的に許容できる塩、 約２から２０％までの、２−ヒドロカルビル基で置換された１，３−ジオキソ
ラン、１，３−ジオキサンもしくはアセタールの皮膚浸透増強剤であって、ここ
で、ヒドロカルビル基は７から１４個までの炭素原子を有し； 約５０から８５％までのエタノールおよび／もしくはイソプロパノール； ０ないし約４０％の水；ならびに 約６から約８までの範囲のｐＨを提供するような量の塩基；ならびに 約５％までのゲル化剤、 を含んで成る、ナプロキセンの経皮投与に有効なグリコールを含まない局所組成
物が提供される。

【００２２】

【詳細な記述および好ましい態様】

本発明の組成物は、皮膚、とりわけ非ステロイド性の抗炎症性有効成分がその
薬理学的活性を発揮することを意図される領域、通常は筋肉もしくは関節に対す
る炎症、傷害もしくは痛み、または皮膚の炎症および／もしくは表皮における過
剰増殖活性を特徴とする他の形態の皮膚の障害もしくは崩壊状態の領域への局所
的な非侵襲的適用に意図される。

【００２３】 本発明の局所製剤により有利に投与される非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩ
Ｄ）の例は、例えばトルメチン、ジクロフェナック、ケトロラックのようなヘテ
ロアリール酢酸；例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、
ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジンのようなアリールプロピオ
ン酸；例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、フィレナム酸のようなアントラ
ニル酸（フェナメート）；例えばオキシカム（例えばピロキシカム、テノキシカ
ム）、ピラゾリジンジオン（例えばフェニルブタゾン、オキシフェンタトラゾン
）のようなエノール酸；例えばナブメトンのようなアルカノンを包含する。これ
らのなかでも、薬理学的技術の知識の現在の水準を基礎として、イブプロフェン
、ジクロフェナック、ケトロラック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケト
プロフェンおよびピロキシカムがとりわけ好ましい。しかしながら、より一般的
には、例えばザ メルク インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）の
最近の版に列挙されるような政府に承認されたＮＳＡＩＤのいずれかが有利に使
用されうる。

【００２４】 本発明に従えば、ＮＳＡＩＤはその薬理学的に許容できる実質的に中性の塩の
形態で投与される。当該製剤は、６．０から８．０まで、好ましくは６．５から
７．５まで、とりわけ好ましくは７．０のような６．８から７．４までの範囲の
ｐＨを提供するような量のｐＨ改変剤（塩基）の添加により実質的に中性にされ
る。公知のかつ薬理学的に安全な無機もしくは有機の塩基化合物のいずれかがこ
の目的上使用され得、そして、例は、 水酸化物のような、ナトリウムもしくは他のアルカリまたはアルカリ土類金属
の塩のような無機塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム；アンモ
ニウム塩；あるいは有機酸、とりわけ例えばジエチルアミン；ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン
、エタノールアミン、イソプロピルアミン、テトラヒドロキシプロピルエチレン
ジアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミンなどのようなアミン塩
を包含する。

【００２５】 いずれかの特定の製剤については、ＮＳＡＩＤおよび他の成分は、所望の薬物
送達の特徴および所望される浸透の量を達成するよう選択されうる。至適なｐＨ
は、その後決定されることができ、そして、例えばＮＳＡＩＤの性質、塩基、お
よび必要とされる流入の程度に依存することができる。

【００２６】 皮膚を通る有効成分の浸透は、当該組成物中に、皮膚浸透増強に有効量の、米
国４，８６１，７６４（その開示はそれに対する引用によりそっくりそのまま本
明細書に組み込まれる）に開示される置換１，３−ジオキサシクロペンタンおよ
び置換１，３−ジオキサシクロヘキサン型の増強剤化合物、もしくは対応する置
換アセタール化合物を包含することにより、許容できる水準まで高められる。

【００２７】 皮膚浸透増強性化合物の代表的例は、 式（Ｉ）の２−置換１，３−ジオキソラン：

【００２８】

【化１】

【００２９】 式（II）の２−置換１，３−ジオキサン：

【００３０】

【化２】

【００３１】 式（III）の置換アセタール

【００３２】

【化３】

【００３３】 を包含する。

【００３４】 上の式（Ｉ）、（II）および（III）において、Ｒは好ましくはＣ₇ないしＣ₁₄ ヒドロカルビル基を表わし、 Ｒ₀、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、それぞれ独立に水素もしくはＣ₁ ないしＣ₄アルキル基を表わす。

【００３５】 Ｒ’₁およびＲ’₂はそれぞれ独立にＣ₁ないしＣ₄アルキル基を表わす。

【００３６】 Ｒについてのヒドロカルビル基は、直鎖もしくは分枝状鎖のアルキル、アルケ
ニルもしくはアルキニル基、とりわけアルキルもしくはアルケニルでありうる。
好ましくは、ＲはＣ₇ないしＣ₁₂脂肪族基；とりわけＣ₇ないしＣ₁₀脂肪族基を表
わす。適するアルキル基の例は、例えば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−メチル
オクチル、４−エチルデシル、８−メチルデシルなどを包含する。ｎ−ヘプチル
、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルのような直鎖アルキル基がとりわ
け好ましい。アルケニル基の例は、例えば、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、
２−オクテニル、２−ノネニル、２’，６’−ジメチル−２’，６’−ヘプタジ
エニル、２’，６’−ジメチル−２’−ヘプタエニルなどを包含する。Ｒ基はま
た、例えば、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミドおよびカルボアル
コキシにより置換されうる。

【００３７】 Ｃ₁ないしＣ₄アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどでありうる。Ｒ₀およびＲ₁ないしＲ ₆ 、ならびにＲ’₁およびＲ’₂に好ましいアルキル基は、１もしくは２個の炭素 原子を有するアルキル、最も具体的にはエチルである。Ｒ₀およびＲ₁ないしＲ₆ はまた、好ましくは全部水素でもありうる。

【００３８】 特定の増強剤化合物は、例えば、２−ｎ−ペンチル−１，３−ジオキソラン、
２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソ
ラン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ノニル−１，３−
ジオキサン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ヘプチルアル
デヒドアセタール、２−ｎ−オクチルアルデヒドアセタール、２−ｎ−ノニルア
ルデヒドアセタール、２−ｎ−デシルアルデヒドアセタール、３，７−ジメチル
−２，６−オクタジエナール（シトラール），シトロナールなどを包含する。２
−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランがとりわけ好ましく、そして、商標ＳＥＰ
Ａ（商標）でマサチューセッツ州レキシントンのマクロケム コーポレーション
（ＭａｃｒｏＣｈｅｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から商業的に入手可能である
。

【００３９】 増強剤化合物の量は、有効成分について所望の送達速度を提供するように、し
かし、製品の安定性、副作用、担体系などのような付加的因子を考慮に入れて選
択される。一般には、特定のＮＳＡＩＤおよび他のベヒクルに依存して、組成物
の約０．５から２５％まで、好ましくは約２もしくは３から１２もしくは１５パ
ーセントまで、とりわけ約５から１０パーセントまでの範囲の量が、有効成分の
至適の流入速度および２４時間有効搭載量を提供することができる。通常、クリ
ーム製剤については、増強剤化合物の量は、製剤の約２から１０パーセントまで
のように、ゲル製剤についてより少なくてよい。

【００４０】 当該組成物は、一般に、ゲル、とりわけ水性−アルコール性ゲルとして処方さ
れる。しかしながら、例えば、ローション、クリーム、ムース、エアゾル、軟膏
、潤滑剤などのような他の形態も、皮膚の影響を受ける領域に適用される場合に
、当該製剤が、個体が影響を受ける領域にわたってかつ、その上に分布させそし
て組成物を保持させるのに十分な時間の間、所定の場所に、とどまる（すなわち
、流出しない）ことができる限りは、使用されうる。

【００４１】 本発明の組成物の形態のいずれかのためのベヒクルは、グリコール、例えばプ
ロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなど（上述さ
れた第三の態様の場合を除き）、低級アルコール、例えばエタノール、イソプロ
パノール、および通常水を包含することができる。増粘剤もしくはゲル化剤もま
た、通常、そして好ましくは皮膚への製剤の適用を助長するために包含される。
加えて、もちろん、皮膚浸透増強するジオキソラン、ジオキサンもしくはアセタ
ールが、角質層を包含する皮膚を通る有効なＮＳＡＩＤ成分の浸透増強に有効な
量で製剤に包含される。

【００４２】 従って、ＮＳＡＩＤおよび増強剤成分のためのベヒクルもしくは担体系は、好
ましくは、ＮＳＡＩＤを可溶化しそして増強剤と混合可能にするのに十分なアル
コール、とりわけエタノールおよび／もしくはイソプロパノール、ならびに、し
ばしば、グリコール、例えばプロピレングリコールを含有する水性もしくは非水
性のアルコール性担体である。しかしながら、一般に、製剤中の増強剤およびＮ
ＳＡＩＤの量に依存して、水性アルコール性の担体は、約３５％から約７０％ま
でのエチルアルコールおよび／もしくはイソプロピルアルコール、好ましくは約
５０から約７０パーセントまでのエタノールもしくは約４５から５５パーセント
までのイソプロパノールを含有し得る。ＮＳＡＩＤの所望の溶解性および増強剤
との適合性を提供する比率のエタノールおよびイソプロパノールの混合物もまた
使用され得る。しかしながら、より一般的には、本発明者は、増強剤（２−ｎ−
ノニル１，３−ジオキソラン）に対するアルコール（エタノールもしくはイソプ
ロパノール）、グリコール（プロピレングリコール）および水の組み合わせに関
する混合可能性データを開発した。このデータは、２重量％（●）および１０重
量％（■）の増強剤化合物で図１（エタノールについて）、ならびに２重量％（
○）および１０重量％（●）の増強剤化合物で図２（イソプロパノールについて
）のように提供される三相図によりグラフで表わされる。これらの相図のそれぞ
れにおいて、上部分（データ点を連結する線より上）は、ベヒクル成分が相互に
そして増強剤と混和しうる比率を表わし；逆に、データ点を連結する線より下の
領域は、ベヒクル成分が非混和性である比率を表わす。

【００４３】 再度、水性もしくは非水性のアルコール性担体の総量は、ＮＳＡＩＤの量、増
強剤の量および型、ならびに組成物の形態、例えばゲル、クリーム、軟膏、など
に依存することができる。通常、約７０％から約９５％までの範囲内の水性もし
くは非水性のアルコール性担体の量が使用されうる。

【００４４】 ゲルの形態にある好ましい組成物において、ヒドロキシプロピルセルロースの
ような増粘剤がゲル化剤として包含されることができる。しかしながら、いかな
る他の製薬学的に許容できる増粘剤／ゲル化剤も使用されうる。例えば、他のセ
ルロース性エーテル、ポリマー性増粘剤、例えば、アクリル酸ポリマー、カルボ
ポール［Ｃａｒｂｏｐｏｌ］（商標）増粘剤など、キサンタンガム、グアールガ
ムなど、ならびに無機増粘剤／ゲル化剤が挙げられうる。増粘剤の量はとりわけ
臨界的ではなく、そして、皮膚への容易な適用を見込むがしかしそれが適用され
た場所に留まることができるように水っぽすぎるかもしくはゆするぎることがで
きない、所望の製品の一貫性もしくは粘度を提供するよう選択され得る。一般に
は、その分子量に依存して、組成物の例えば０．１から約２％までのような約５
％までの増粘剤の量が、所望の効果を提供することができる。

【００４５】 本技術分野でまた公知のとおり、特定の麻酔および／もしくは機能的効果のた
めに当該製剤中に他の成分を包含することが可能である。例えば、当該製剤は、
場合によっては、皮膚を水和するための１種もしくはそれ以上の湿潤剤および皮
膚を軟化させかつ滑らかにするための皮膚軟化剤を包含しうる。グリセリンはこ
うした適する加湿添加物の一例である。存在する場合、当該添加物は、通常、組
成物の約５重量パーセントまで、例えば約０．１から５％までの量で組み込まれ
ることができる。

【００４６】 本発明の局所組成物の効果は以下の代表的実施例によってさらに具体的に説明
され、これらはいかなる方法でも本発明の範囲を制限することを意図されない。

【００４７】 実施例１ 本実施例は、７０：３０の混合比のエタノール／水担体を使用する、５重量％
のイブプロフェンおよび５％、１０％もしくは１５％のいずれかの２−ｎ−ノニ
ル−１，３−ジオキソランを含有する水性アルコール性ゲルからのイブプロフェ
ンのブタ皮膚を通る経皮吸収を比較する。当該製剤は、ｐＨを７．４に調節する
ためのＮａＯＨを包含するが、しかしグリコールを包含しない。ヒドロキシプロ
ピルセルロース（２重量％）をゲル化剤として使用する。試験組成物を、ブタ皮
膚の1平方センチメートル（cm²）あたり約３０ミリグラム（mg）の組成物を提供
するよう適用する。

【００４８】 試験を、受容体液としてリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）を用いて標準固定
セル(static cell)中で実施する（表面積０．６３５cm²、温度３２℃）。以下の
表１は、各製剤について皮膚に適用されたイブプロフェンの総量を示す。差異は
、試験処方が適用されるわずかに異なる厚さから生じる。各試験を、限定された
用量の試験製剤を用いて非閉塞(non-occluded)条件下で２４時間実施した。

【００４９】

【表１】

【００５０】 結果を得、そして表２に６個のセル（サンプル）についての平均値として報告
する。最初の２時間にわたる初期流入は、１，３−ジオキソランを含有する各製
剤について有意により高かったが、しかしとりわけより高レベル（１５％、最大
流入約８．５μg／cm²／ｈｒ；５％および１０％、最大流入約４μg／cm²／ｈｒ
）の増強剤でであった。流入は４ないし６時間後に平等になる傾向があり、そし
て最低約２４時間ほぼ同一水準で継続した。対時間のイブプロフェンの総量（流
入）；および２４時間でのイブプロフェンの回収（用量の合計およびパーセント
）についての結果を以下の表２に示す。すなわち

【００５１】

【表２】

【００５２】 実施例１の手順を反復したがしかし５％、１０％もしくは１５％のエイゾーン
［Ａｚｏｎｅ］（商標）を使用した場合、２時間および４時間での初期流入は約
１ないし１．５μg／cm²／ｈｒの間のみであった。

【００５３】 実施例２ 本実施例は、７０：３０の重量混合比のエタノール：水ベヒクルを使用する５
％のイブプロフェンおよび１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを含
有する水性アルコール性ゲル製剤中にプロピレングリコールを組み込むことの効
果を示す。これらの試験で使用された組成物を表３に示す（ＮａＯＨを、ｐＨを
７．４に調節するために添加する）。すなわち

【００５４】

【表３】

【００５５】 当該試験は実施例１に記述されたと同一の条件を使用して実施した。流入を２
、４および６時間に測定した。結果を図３にグラフで示す。この図から、２時間
での流入が、プロピレングリコール（ＰＧ）含量が０％から５％まで、１０％ま
で、１５％まで、２０％まで増大する際にほぼ直線的に減少することが見られる
。組成物を試験皮膚サンプルに適用した４時間後に、各濃度のＰＧについての流
入は増大したが、しかしより多量のＰＧを含有する組成物について、よりそうで
ある。最後に、６時間で、流入は平等になり始める。

【００５６】 本実施例は、従って、浸透増強剤として２−置換１，３−ジオキソラン、２−
置換１，３−ジオキサンもしくは置換アセタールを使用するイブプロフェン局所
組成物中に少ないプロピレングリコールのみが包含される、もしくはプロピレン
グリコールは包含されないべきであることを示し、そこでは、最終目標は、例え
ば日焼けもしくは他の火傷傷害の治療で、または炎症により引き起こされる筋肉
の痛みの軽減のために、痛みもしくは炎症からの解放が迅速に開始し得るように
可能な限り迅速に大量の有効成分を投与することである。しかしながら、時間の
より長い期間にわたっては、実質的に同一量のイブプロフェンが、各量のプロピ
レングリコールで経皮的に送達される。

【００５７】 実施例３ 本実施例は実施例１に類似であるが、しかし、本発明のイブプロフェンを含む
局所水性アルコール性ゲル製剤を、類似のしかし増強剤を含まないゲル、および
４種の他の商業的に入手可能な局所イブプロフェン製剤と比較する。また、ブタ
皮膚よりもむしろヒト皮膚を使用した。本発明の組成物および比較は以下のとお
りであった。すなわち

【００５８】

【表４】

【００５９】 商業的に入手可能な製品は、ゲルフェン［Ｇｅｌｕｆｅｎｅ］（商標）（イブ
プロフェン５％、イソプロピルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、水酸
化ナトリウム、ベンジルアルコールおよび精製水）、ドルジット［Ｄｏｌｇｉｔ
］（商標）クリーム（イブプロフェン５％、中鎖トリグリセリド、グリセロール
モノステアレートおよびポリオキシエチレンステアレートの混合物、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、キサンタンガム、ラベンダー油、ネロリ油、水、プロ
ピレングリコール、メチルソーダのパラヒドロキシベンゾエート）、イブトップ
［Ｉｂｕｔｏｐ］（商標）（イブプロフェン５％）（ラボラトワレ シェファロ
・アルデヴァル（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ Ｃｈｅｆａｒｏ−Ａｒｄｅｖａｌ）
、フランス・サンデニスセデ（Ｓａｉｎｔ−Ｄｅｎｉｓ Ｃｅｄｅｘ））ならび
にディープリリーフ［Ｄｅｅｐ Ｒｅｌｉｅｆ］（商標）ゲル（イブプロフェン
５％、メントール、カーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、プロピレングリコール、
ジイソプロパノールアミン、エタノール、精製水）であった。結果を、対時間の
流入について図４に、また、皮膚サンプルを通るイブプロフェンの累積拡散につ
いて図５に示す。イブプロフェンの初期流入および累積量は、双方とも、対照も
しくは商業的製品についてより本発明の製剤について有意により高い。

【００６０】 実施例４ 本実施例もまた実施例１に類似であるが、しかし、５％、１０％、１５％もし
くは２０％のプロピレングリコール（ＰＧ）または２０％のイソペンチルジオー
ル（ＩＰ）とともに１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを含有する
５％イブプロフェン製剤からのイブプロフェン（ナトリウム塩として）のブタ皮
膚を通る経皮吸収を比較するよう設計される。試験条件は、それ以外は実施例１
で使用されたと同一であった。試験された製剤を表４に示す。すなわち

【００６１】

【表５】

【００６２】 受容体セルにおけるイブプロフェンの流入を測定し、そしてその結果を図７に
示す。この場合、ピークの流入は、適用後４時間以内に実験番号１〜４の製剤に
ついて達せられ、そして約６０から７２μg／cm²／ｈｒまでの範囲の値に達した
。２０％ＰＧ製剤（実験番号５）については、ピークの流入は６時間で達せられ
、そして約５０μg／cm²／ｈｒであった。２０％ＩＰ製剤（実験番号６）につい
ては、ピークの流入は約１６μg／cm²／ｈｒにすぎず、そして適用後８時間まで
達せられなかった。

【００６３】 以下の表５は、２４時間後に受容体セルに達するイブプロフェンの累積量、お
よび２４時間後の適用された用量のパーセント（％）としての受容体セルに達す
る量について報告された結果を示す。

【００６４】

【表６】

【００６５】 実施例５ 本実施例は、プロピレングリコールを含むおよび含まない製剤についての流入
および総送達（２４ｈ）に対するイブプロフェン（ＩＢ）の濃度の影響を立証す
るよう設計される。この試験を、ヒト皮膚を使用し、ＰＢＳおよびエタノールの
８０／２０混合物を受容体液として使用し、また、ｐＨを水酸化ナトリウムで７
．７に調節したことを除いて実施例１でと同一の条件下で実施し；調製しかつ試
験した試験組成物（増強剤は２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランであった）
を以下の表６に示す。すなわち

【００６６】

【表７】

【００６７】 試験製剤のそれぞれについての時間の関数としての流入を図８に示す。実験番
号１および４、実験番号２および５ならびに実験番号３および６についての結果
を比較すれば、各場合において、最大（ピーク）流入およびピークの流入に達す
るまでの時間は、プロピレングリコールを含まない製剤についてより高くかつよ
り速かったことが見られる。

【００６８】 ２４時間でのイブプロフェンの累積用量および２４時間での皮膚を通過するも
との用量のパーセントについての結果を以下の表７に示す。すなわち

【００６９】

【表８】

【００７０】 これらの結果は、例えば、１０％イブプロフェンを含むがしかしプロピレング
リコールを含まない製剤（実験番号６）が最高の流入を与えることを示す。さら
に、実験番号４の製剤（１００ｇの製剤あたり２．５ｇのＩＢ＋０ＰＧ）は、１
００cm²の面積にわたって８０mgのイブプロフェンを送達することができる。

【００７１】 実施例６ 本実施例は、重篤な痛みを経験するヒト患者での臨床試験の結果を示す。実施
例3で示されたと同一の製剤（１０％の２−ノニル−１，３−ジオキソランおよ び５％のイブプロフェンおよび１７％のプロピレングリコール）をこれらの研究
で使用する。対照として、プールされたベヒクル（薬物および増強剤を含まない
第一の製剤ならびに薬物を含まないがしかし増強剤を含む第二の製剤の混合物）
を同様に試験した。結果を図６に示す。

【００７２】 実施例７ 本実施例は、プロピレングリコールを含みもしくは含まず、かつ、皮膚浸透増
強剤化合物（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン）を含むもしくは含まない
、５％（ｗ／ｗ）ナプロキセンゲルを含有する多様な製剤からのナプロキセンナ
トリウムのヒト皮膚を通る経皮吸収を比較する。この試験は、表８に示されるよ
うなゲル製剤を使用し、実施例５で記述された同一の条件下（ｐＨ＝７．７）で
実施した：

【００７３】

【表９】

【００７４】 これらのナプロキセンゲル製剤で、最高の流入および最高の総送達が実験番号
２の製剤（０％ＰＧ＋５％増強剤）で達成された。ピークの流入は、皮膚へのゲ
ルの適用後４時間観察された。

【００７５】 ２４時間でのナプロキセンの累積用量および２４時間での皮膚を通過するもと
の用量のパーセントについての結果を以下の表９に示す。すなわち

【００７６】

【表１０】

【００７７】 これらの結果は、プロピレングリコールは主題の製剤中で増強剤として機能し
ておらず（例えば実験番号１を実験番号４と比較せよ）、そしてさらに、プロピ
レングリコールがＮＳＡＩＤすなわちナプロキセンの送達に対する有害な影響を
有することを示すようである。

【００７８】 実施例８ 本実施例は、１０重量％の皮膚浸透増強剤２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソ
ランを含有する水性製剤からの多様なＮＳＡＩＤの送達に対するプロピレングリ
コール（ＰＧ）の影響を具体的に説明する。全部の試験された製剤は７０：３０
の重量比でエタノールおよび水を包含し、そして塩基で約７のｐＨに中和された
。試験を、実施例１で記述されたと実質的に同一の条件下で、しかしブタ皮膚よ
りむしろヒト皮膚を使用して、標準固定セル中で実施した。試験された組成物お
よび結果を以下の表１０に示す。

【００７９】

【表１１】

【００８０】 これらの結果から容易に確かめられうるとおり、プロピレングリコールの影響
は１個のＮＳＡＩＤから別のものまでで実質的に異なる。その影響は、ＮＳＡＩ
Ｄの総送達（２４時間でのもとの用量のパーセントとして報告される）に関して
、ケトプロフェンおよびジクロフェナックについて正；ピロキシカムおよびナプ
ロキセンについて実質的に中立；イブプロフェンについて負（とりわけ高濃度の
プロピレングリコールで）；そしてケトロラックについて中間である。

【００８１】 実施例９ 本実施例は、対照（０％増強剤、０％ＰＧ）、および１種の商業的製品すなわ
ちゲルディーン［Ｇｅｌｄｅｎｅ］（商標）（そのジイソプロパノールアミン（
ＤＩＰＡ）塩の形態の０．５％ピロキシカム；およそ２４％のエタノール；＞０
のＰＧ）に対する、２種の異なる濃度の増強剤２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキ
ソラン（５％もしくは１０％）での薬物送達（０．５％ピロキシカム）に対する
ＰＧの影響をさらに具体的に説明する。本発明の組成物および対照では、トリエ
タノールアミン（ＴＥＡ）を、ピロキシカムを中和するための塩基として使用し
、また、ベヒクルはエタノール：水（７０：３０）であった。製剤および試験手
順は、それ以外は実施例８に記述されたとおりであった。結果を表１１に下に示
す。

【００８２】

【表１２】

【００８３】 これらの結果から、ＰＧは、５％もしくは１０％のいずれかの増強剤で薬物送
達に対する影響をほとんどもしくは全く有しないことが観察される。しかしなが
ら、増強剤を含む全部の製剤は、対照もしくは商業的製品のいずれかよりも有意
により大きなピークおよび総薬物送達を提供する。対照と商業的製品との間の性
能に有意の差異は存在しない。

【００８４】 実施例１０ 本実施例は、ＮＳＡＩＤとしてジクロフェナックを含む本発明の効果をさらに
具体的に説明する。試験手順は、ヒト（Ｈ）もしくはブタ（Ｐ）のいずれかの皮
膚およびエタノール：水（７０：３０）ベヒクルを使用する、前述されたと実質
的に同一のものであった。２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを、本発明の
皮膚浸透増強剤化合物として使用した。結果を下の表１２に示す。実験番号１０
−Ａから１０−Ｇでは１重量％のジクロフェナックを（遊離酸として）使用した
。実験番号１０−Ｉおよび１−Ｊ（商業的製品）では０．９３重量％のジクロフ
ェナックを（遊離酸として）使用した。

【００８５】

【表１３】

【００８６】 表１２に報告された上の結果から、以下の観察結果および結論が引き出されう
る。第一の組の実験、すなわち実験番号１０Ａ−１０Ｃは、ＰＧがジクロフェナ
ックの補助増強剤として正の効果を発揮することを示す。第二の組の実験、すな
わち実験番号１０Ｄ−１０Ｆでは、ジオキソラン増強剤とのＰＧの組み合わせが
、ジオキソラン増強剤単独およびＰＧ単独での結果から期待されうるより良好な
性能を提供することが見られる。第三の組の実験、すなわち実験番号１０−Ｇお
よび１０−Ｈから、対イオン（塩基）としてのＤＥＡがナトリウム（Ｎａ）より
良好な性能を提供することが観察される。最後に、第四の組の実験、すなわち実
験番号１０−Ｉおよび１０−Ｊから、本発明の製剤が商業的ジクロフェナック局
所製剤に比較して有意に改良された性能を提供することが見られる。

【００８７】 実施例１１ 本実施例は、本発明の製剤（１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン
、２０％のＰＧ、７０：３０ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ）および商業的局所ＮＳＡＩＤ製 剤（エミュゲル（Ｅｍｕｇｅｌ））の１日複数回の適用の効果を示す。各製品を
、８時間間隔で後に続く第二および第三の適用を伴い、ヒト皮膚のサンプルに適
用した。結果を表１３に下に示す。

【００８８】

【表１４】

【００８９】 これらの結果は、本発明の局所ジクロフェナック製剤の単回適用が商業的ジク
ロフェナック局所製剤の３回適用に匹敵する性能を提供することを示す。一方、
本発明の局所ＮＳＡＩＤ製剤の１日３回の適用が商業的製品の３回適用よりほぼ
３倍より高い薬物の送達を提供する一方、薬物送達の２倍の改良が、商業的製品
の１日２回の適用に比較して、本発明の製品の１日２回の適用で得られる。

【００９０】 実施例１２ 実施例１で記述されたと同一の手順に従い、かつ、実施例１で記述されたよう
な標準固定セルを使用して、本発明の化合物のヒト皮膚を通る皮膚浸透を高める
効果を、代表的ＮＳＡＩＤ化合物ケトプロフェンについて、ジイソプロピルアジ
ペート（ＤＩＰＡ）、および安息香酸Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルエステル（ＡＢＥ）な
らびに本発明の化合物とのＡＢＥの混合物を包含する他の既知の皮膚浸透を高め
る（ＳＰＥ）化合物の皮膚浸透を高める効果と比較した。

【００９１】 具体的には、以下の組成物（溶液）を、以下の表１に示される量の試験化合物
を７０：２０：１０の重量比のエタノール／プロピレングリコール／水のベヒク
ルに添加すること、および２．５％ケトプロフェンを含有することにより試験し
た。各組成物は、ＤＩＰＡを含有する組成物を除いて６回試験し；ＤＩＰＡ溶液
は４回試験した。２４時間での薬物送達（μg/cm²）および24時間平均（μg／cm ² ／ｈｒ）に関する実験の結果もまた以下の表１４に示す。

【００９２】

【表１５】

【００９３】 さらなる明確のため、上の実験の結果を、２４時間にわたる時間の関数として
のケトプロフェンの流入（μg／cm²／ｈｒ）（図９）；時間の関数としての送達
されたケトプロフェンの累積量（μg／cm²）（図１０）；および対時間の送達さ
れたケトプロフェンの累積量（用量の％）（図１１）に関して、添付される図９
、１０および１１にグラフで表わす。

【００９４】 表１４および図９〜１１の結果から、本発明のジオキソラン、ジオキサンおよ
びアセタール化合物の高める効果は、増強剤を含まない対照に関して増強の有意
の改良を提供する一方、ジイソプロピルアジペートおよび安息香酸の高級脂肪ア
ルキルエステルを包含する引用される従来技術に開示された増強剤は、対照より
良好でないかもしくは対照より悪いことが見られる。ベンゾエート増強剤が本発
明の増強剤と共同して使用される場合でさえ、当該混合物は本発明の化合物単独
の使用より小さく有効である。

【００９５】 実施例１３ 実施例１２に記述されたと同一のベヒクル中の２．５％ケトプロフェン溶液を
用いるがしかしブタ皮膚を使用する別個の組の実験で、類似の結果が、１０％の
２−ノニル−１，３−ジオキソランの代わりに増強剤として１０％のデカナール
ジメチルアセタールを使用して得られたことが観察された。また、２．５％のケ
トプロフェンを含む１０％の２−ノニル−１，３−ジオキソラン含有溶液中で、
ベヒクルのプロピレングリコール成分を等しい重量のグリセロール（ＧＬ）もし
くはプロピレンカーボネート（ＰＣ）のいずれかで置き換えて、類似の結果が得
られた。これらの結果を、対時間の流入、対時間の累積量（μg／cm²）、および
対時間の累積量（用量の％）について、それぞれ、添付される図１２、１３およ
び１４にグラフで提示する。

【００９６】 実施例１４ これらの実験を、実施例１２と類似の様式で、しかしヒト皮膚の代わりにブタ
皮膚、および溶液よりむしろゲル化された組成物を使用して実施した。さらに、
これらの実験では、ＮＳＡＩＤは５％のイブプロフェンであった。この一連の実
験で使用された増強剤は、２−ノニル−１，３−ジオキソラン（本発明）、シネ
オール（ユーカリプトール）およびメントールを、それぞれ組成物全体の１０重
量％の量で包含した。ベヒクル（エタノール／プロピレングリコール／水 ７０
：２０：１０）に加えて、当該組成物はゲル化剤を包含した。

【００９７】 結果を、以下の表１５および添付される図１５、１６および１７に示す。

【００９８】

【表１６】

【００９９】 これらの結果は、シネオールおよびメントール化合物が皮膚浸透増強剤として
当該技術分野で開示されたとは言え、イブプロフェンの送達を高めることにおい
て等しく無効であることを立証する。対照的に、本発明のＳＰＥ化合物は、この
ＮＳＡＩＤ薬物の経皮送達を高めることにおいて予想外に有効である。

【０１００】 実施例１５ 実施例１２について上述されたと同一の手順に従い、ＮＳＡＩＤとしてジクロ
フェナックのナトリウム塩もしくは遊離のジクロフェナックのいずれかを含有す
る製剤を、５９：２０：２１の重量比でエタノール：プロピレングリコール：水
を含んで成る担体を含む（１００％まで）１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジ
オキソランを使用して試験した。結果を以下の表１６に示す。

【０１０１】

【表１７】

【０１０２】 このデータは、遊離酸を上回るジエチルアミン塩の高められた利益を示し、そ
して、ジクロフェナックのナトリウム塩とともに発明のＳＰＥ化合物を使用する
薬物送達における有意の改良を立証する。

【０１０３】 実施例１６ 商業的製品ボルタレン［Ｖｏｌｔａｒｅｎｅ］（商標）エミュゲル［Ｅｍｕｇ
ｅｌ］（商標）、すなわちジクロフェナックのジエチルアミン塩を基礎とする局
所製品を、上と同一の条件下で試験した。薬物送達の累積量は約７ないし１３μ
g／cm²／２４ｈのみであった。発明のＳＰＥを、エミュゲル（Ｅｍｕｇｅｌ）に
類似、しかしジエチルアミン塩の代わりにトリエタノールアミン塩を含み、かつ
、溶媒系として２０％イソプロピルアルコール、５％プロピレングリコール、６
５．６４％の水および１．２％カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル化剤を鉱
物油および他の乳化剤と共同して包含する組成物中で、５％もしくは１０％の量
で使用する場合、２４時間累積送達は約４ないし７μg／cm²のみである。

【０１０４】 いずれかの特定の理論により拘束されることを願わないとは言え、この場合の
劣った性能は、ただ高い水含量によるのでなく、しかし、ＳＰＥが乳化剤中に可
溶化されそして容易に放出されないという事実によることが考えられる。

【０１０５】 １０％のＳＰＥ、および７０：２０：１０の比のエタノール：プロピレングリ
コール：水担体を使用する、遊離酸としてジクロフェナックを用いる別個の実験
では、ヒト皮膚サンプルを通って拡散した遊離酸の累積量は、約９６μg／cm²／
２４ｈ程度であった。

【０１０６】 実施例１７ 実施例１で使用されたと同一の型の標準固定小室、ヒトもしくはブタのいずれ
かの皮膚を用いて、表１７に示されるベヒクルおよび製剤の型を使用する表１７
に示される量でいくつかの異なるＮＳＡＩＤ薬物を使用して、一連の試験を実施
して、増強剤を含まない、または５％もしくは１０％の発明の増強剤すなわち２
−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ（商標））を含む製剤の平均流
入を測定した。表１７からの結果を、発明の高める化合物を製剤に添加する場合
に得られる改良された薬物送達の程度(degree)もしくは程度(extent)を示す増強
因子（ＳＥＰＡ（商標）を含まない製剤についての流入に対するＳＥＰＡ（商標
）を含む製剤についての流入の比）として表１８に報告する。

【０１０７】 表１７および１８のデータは、多様な製剤の型中の幅広い範囲のＮＳＡＩＤ化
合物にわたる本発明のジオキソラン、ジオキサンおよびアセタール増強剤の有効
性をはっきりと立証する。

【０１０８】

【表１８】

【０１０９】

【表１９】

【図面の簡単な説明】

【図１】 この発明にかかる、エタノール−プロピレングリコール−水ベヒクル中の１０
重量％（■）もしくは２重量％（●）の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン
皮膚浸透増強剤の混合可能性を示す三相図である。

【図２】 この発明にかかる、イソプロパノール−プロピレングリコール−水ベヒクル中
の１０重量％（●）もしくは２重量％（○）の１，３−ジオキソラン皮膚浸透増
強剤の混合可能性を示す三相図である。

【図３】 この発明にかかる、水性−アルコール性（エタノール）ゲル製剤中に５％のイ
ブプロフェンおよび０％（棒Ａ）、５％（棒Ｂ）、１０％（棒Ｃ）、１５％（棒
Ｄ）もしくは２０％（棒Ｅ）のプロピレングリコールを含有する製剤についての
、局所適用後２、４もしくは６時間での時間の関数としての、インビトロ研究に
おけるイブプロフェンナトリウムの流入をプロットする棒グラフである。

【図４】 この発明にかかる、本発明の、および１０重量％の２−ｎ−ノニル−１，３−
ジオキソラン皮膚浸透増強剤（◇）を含有する水性アルコール性ゲル、もしくは
皮膚浸透増強剤を含まない類似のゲル（▽）、または４種の商業的局所イブプロ
フェン製剤、すなわちゲルフェン［Ｇｅｌｕｆｅｎｅ］（商標）（□）、ディー
プリリーフ［Ｄｅｅｐ Ｒｅｌｉｅｆ］（商標）（○）、イブトップ［Ｉｂｕｔ
ｏｐ］（△）およびドルジット［Ｄｏｌｇｉｔ］（商標）（◆）についてのイン
ビトロ研究（実施例３）における対時間のイブプロフェンナトリウムの流入をプ
ロットするグラフである。

【図５】 この発明にかかる、図４の研究において使用された同一のサンプルについての
対時間のイブプロフェンナトリウムの累積拡散をプロットするグラフである。

【図６】 この発明にかかる、本発明の製剤（○）もしくはプールされたベヒクル（□）
のいずれかを使用する実施例６に記述されたような臨床試験においての時間（分
）の関数としての痛みの緩和を報告する応答者の数（パーセント）をプロットす
るグラフである。

【図７】 この発明にかかる、５重量％のイブプロフェンナトリウム、１０重量％の２−
ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン皮膚浸透増強剤、および０％のプロピレング
リコール（ＰＧ）（■）、５重量％のＰＧ（●）、１０重量％のＰＧ（▲）、１
５重量％のＰＧ（◇）、２０重量％のＰＧ（◆）もしくは２０重量％のイソペン
チルジオール（ＩＰ）（○）を含有する水性アルコール性ゲルについての、実施
例４のインビトロ研究における対時間のイブプロフェンナトリウムの流入をプロ
ットするグラフである。

【図８】 この発明にかかる、１０重量％の浸透増強剤、ならびに、プロピレングリコー
ル（ＰＧ）を含む（■）もしくは含まない（◇）かのいずれかの２．５重量％の
イブプロフェンナトリウム；プロピレングリコールを含む（●）もしくは含まな
い（◆）かのいずれかの５重量％のＩＢ；およびプロピレングリコールを含む（
▲）もしくは含まない（○）かのいずれかの１０重量％のＩＢを含有する水性ア
ルコール性ゲルについての、実施例５のインビトロ研究における対時間のイブプ
ロフェンナトリウムの流入をプロットするグラフである。

【図９】 この発明にかかる、５％（●）もしくは１０％（▲）の２−ｎ−ノニル−１，
３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ（商標））；５％（◆）もしくは１０％（□）のジ
イソプロピルアジペート；または５％（○）もしくは１０％（△）の安息香酸エ
ステルのいずれかの皮膚浸透増強剤（ＳＰＥ）を使用する、あるいはＳＰＥを含
まない（■）、対時間のケトプロフェンの流入をプロットするグラフである。

【図１０】 この発明にかかる、図９に使用されたと同一のサンプルについての対時間のケ
トプロフェンの累積拡散（μg／cm²）をプロットするグラフである。

【図１１】 この発明にかかる、図９に使用されたと同一のサンプルについての対時間の用
量のパーセントとして累積拡散をプロットするグラフである。

【図１２】 この発明にかかる、エチレン（Ｅ）／プロピレングリコール（ＰＧ）／水（Ｗ
）を７０：２０：１０の重量比で含有するベヒクル（■）；もしくは（Ｅ）／グ
リセロール（ＧＬ）／（Ｗ）（７０：２０：１０）を含有するベヒクル（▲）；
もしくは（Ｅ）／プロピレンカーボネート（ＰＣ）／（Ｗ）（７０：２０：１０
）を含有するベヒクル（◇）とともにＳＰＥとして１０％の２−ｎ−ノニル−１
，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ（商標））を使用するか；または、（Ｅ）／（Ｐ
Ｇ）／（Ｗ）（７０：２０：１０）ベヒクル中でＳＰＥとして１０％デカナール
を使用する（●）かのいずれかの、対時間のケトプロフェンの流入をプロットす
るグラフである。

【図１３】 この発明にかかる、図１２に使用されたと同一のサンプルについての対時間の
累積拡散（μg／cm²）をプロットするグラフである。

【図１４】 この発明にかかる、図１２に使用されたと同一のサンプルについての対時間の
用量のパーセントとしての累積拡散をプロットするグラフである。

【図１５】 この発明にかかる、それぞれ組成物の１０重量％の量で、ＳＰＥとして本発明
の化合物（●）；またはシネオール（▲）もしくはメントール（■）を使用する
５％イブプロフェンの水性ゲルからのイブプロフェンの対時間の流入をプロット
するグラフである。

【図１６】 この発明にかかる、図１４に使用された同一のサンプルについての対時間の拡
散（それぞれμg／cm²もしくは用量パーセント）をプロットするグラフである。

【図１７】 この発明にかかる、図１４に使用された同一のサンプルについての対時間の拡
散（それぞれμg／cm²もしくは用量パーセント）をプロットするグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年２月２５日（２０００．２．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項９】 ０．１ないし１０％のジクロフェナック、ケトロラック、ナ
プロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンもしくはピロキシカム； ２ないし１５％の皮膚浸透増強剤； ０ないし３０％のプロピレングリコール； ４５ないし７０％のエタノール、イソプロパノールもしくはそれらの混合物；
０ないし２０％の水； ０．１ないし３％のゲル化剤、および ６．５から約７．５までの範囲のｐＨを提供するための塩基、 を含んで成る、請求項８に記載の組成物。

【請求項１０】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナックもしくはケト
プロフェンである、請求項９の組成物。

【請求項１１】 プロピレングリコールの量が約５から約２０％までの範囲
にある、請求項１０の組成物。

【請求項１２】 皮膚浸透増強剤の量が約５から約１０％までである、請求
項１１の組成物。

【請求項１４】 組成物全体の重量を基礎として、 製薬学的に有効な量のナプロキセン、 約２から約２０％までの、２−Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキ ソラン、１，３−ジオキサンもしくはアセタール皮膚浸透増強剤； 約３５から約８５％までのエタノール、イソプロパノールもしくはそれらの混
合物； ０ないし約４０％の水； 約６から約８までの範囲のｐＨを提供するような量の塩基、および 約５％までのゲル化剤、 を含んで成る、ナプロキセンの経皮投与に有効なグリコールを含まない局所組成
物。

【請求項１５】 増強剤の量が約５から約１０％までである、請求項１４の
グリコールを含まない組成物。

【請求項１９】 ４０〜８０：０〜２０：０〜４０のアルコール：グリコー
ル：水の混合比で、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成
る群から選択される低級アルコール、３から６個までの炭素原子を有するアルキ
ルグリコール、ならびに水を含んで成るベヒクル中に、約５から１５重量パーセ
ントまでのその薬理学的に許容できる塩の形態にあるイブプロフェンを含んで成
る実質的に中性の組成物を患者の皮膚に局所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者へのイブプロフェンの経皮投与方法であっ
て、前記ベヒクルが組成物の約７０から約９０重量パーセントまで、ならびに、
約５から約１５重量パーセントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラ
ン、２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセ
タール（ここで、ヒドロカルビル基が７から１４個までの炭素原子を有し）から
成る群から選択される皮膚浸透増強性化合物、ならびに６．５から約８までの範 囲のｐＨを提供するような量の塩基 を含んで成る方法。

【請求項２０】 ４０〜８０：０〜４０：０〜４０のアルコール：グリコー
ル：水の混合比で、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成
る群から選択される低級アルコール、３から６個までの炭素原子を有するアルキ
ルグリコール、ならびに水を含んで成るベヒクル中に、約０．１から１０重量パ
ーセントまでの非ステロイド性抗炎症薬を含んで成る実質的に中性の組成物を患
者の皮膚に局所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者への、トルメチン、ジクロフェナック、ケ
トロラック、アリールプロピオン酸（イブプロフェン以外）、アントラニル酸、
エノール酸、アルカノン、スリンダックおよびエトドラックから成る群から選択
される非ステロイド性抗炎症薬の経皮投与方法であって、前記ベヒクルが組成物
の約７０から９０重量パーセントまで、ならびに、約０．５から２５重量パーセ
ントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン、２−ヒドロカルビル−
１，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセタールから成る群から選択
される皮膚浸透増強性化合物を含んで成り、ここで、ヒドロカルビル基が７から
１４個までの炭素原子を有する方法。

【請求項２１】 ３５〜８５：１０〜４０のアルコール：水の混合比で、エ
タノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される低
級アルコール、ならびに水を含んで成るグリコールを含まないベヒクル中に、治
療上有効な量のナプロキセンを含んで成る実質的に中性の組成物を患者の皮膚に
局所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者へのナプロキセンの経皮投与方法であって
、前記ベヒクルが組成物の約７０から約９０重量パーセントまで、ならびに、約
２から約２０重量パーセントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン
、２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセタ
ール（ここで、ヒドロカルビルが７から１４個までの炭素原子を有し）から成る
群から選択される皮膚浸透増強性化合物、６．５から約８までの範囲のｐＨを提 供するような量の塩基を 含んで成る方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (72)発明者 ギユリク，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国ニユーハンプシヤー州 03833エクゼター・アツシユブルツクロー ド12 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA12 BB31 CC05 DD37 DD38 DD59 EE31 FF34 FF67 4C084 AA19 MA17 MA28 NA06 NA11 ZA891 ZB111 4C206 AA01 AA02 DA24 MA05 MA83 NA06 NA11 ZA89 ZB11

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組成物全体の重量を基礎として： 薬理学的に許容できる塩の形態にある治療上有効な量のイブプロフェン； 皮膚浸透増強に有効量のＣ₇ないしＣ₁₄−ヒドロカルビル置換１，３−ジオキ ソラン、１，３−ジオキサンもしくはアセタール； ３から６個までの炭素原子を有する０ないし約１８％のグリコール； エタノール、プロパノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される最
   低約４０％の揮発性アルコール； ０ないし約４０％の水； 約６から約８までの範囲のｐＨを提供するための塩基、ならびに 場合によっては、皮膚に適用した場合に流出を回避するかもしくは最小にする
   ように組成物を増粘するのに有効なゲル化剤、 を含んで成る、実質的に中性のイブプロフェン含有アルコール性もしくは水性ア
   ルコール性組成物。
2. 【請求項２】 約２から１０％までのイブプロフェン； 約４から１５％までの増強剤であって、ここでヒドロカルビル基の置換基が約
   ７から１０個までの炭素原子を有し； 約０から１５％までのプロピレングリコール； 約５５から７０％までのエタノール； 約４から３５％までの水； 約６．５から約７．５までの範囲に組成物のｐＨを調節するような量の塩基；
   および ０ないし約２％のセルロース性増粘剤、 を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 約２から１０％までのイブプロフェン； 約５から１０％までの増強剤； 約０％のプロピレングリコール； 約５５から７０％までのエタノール； 約４から３５％までの水； 約６．５から約７．５までに組成物のｐＨを調節するような量の塩基、および ０ないし２％のゲル化剤、 を含んで成る、請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 約２から１０％までのイブプロフェン； 約５から１０％までの増強剤； 約１から１５％までのプロピレングリコール； 約５５から７０％までのエタノール； 約４から３５％までの水； 約６．５から約７．５までに組成物のｐＨを調節するような量の塩基；および ０ないし２％のゲル化剤、 を含んで成る、請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】 約５％のイブプロフェン； 約５から１０％までの皮膚浸透増強剤であって、ここでヒドロカルビル基の置
   換基が約７から１０個までの炭素原子を有し； 約５％までのプロピレングリコール； 約５５から７０％までのエタノール； 約７０：３０のエタノール：水の重量比を提供するような量の水； イブプロフェンを本質的に中和するような量の塩基； および、組成物を濃くするのに有効な量のゲル化剤、 を含んで成る、請求項１の組成物。
6. 【請求項６】 プロピレングリコールを含まない、請求項？の組成物。
7. 【請求項７】 皮膚浸透増強性化合物として２−ｎ−ノニル−１，３−ジオ
   キソランを含んで成る、請求項１の組成物。
8. 【請求項８】 組成物全体の重量を基礎として、 治療上有効な量の、トルメチン、ジクロフェナック、ケトロラック、アリール
   プロピオン酸（イブプロフェン以外）、アントラニル酸、エノール酸、アルカノ
   ン、スリンダックおよびエトドラックから成る群から選択される非ステロイド性
   抗炎症薬の薬理学的に許容できる塩； 約０．５から２５％までの、皮膚浸透増強剤としての１，３−ジオキソラン、
   １，３−ジオキサンもしくはアセタールのＣ₇ないしＣ₁₄−ヒドロカルビル誘導 体； ３から６個までの炭素原子を有する０ないし約４０％のグリコール； エタノール、プロパノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される最
   低約４０％の揮発性アルコール； 約４０％までの水； 約６から約８までのｐＨを提供するような量の塩基、ならびに 約５％までのゲル化剤、 を含んで成る、非ステロイド性抗炎症薬の経皮送達に有効な実質的に中性のアル
   コール性もしくは水性アルコール性局所組成物。
9. 【請求項９】 皮膚浸透を高める化合物として２−ｎ−ノニル−１，３−ジ
   オキソランを含んで成る、請求項３の組成物。
10. 【請求項１０】 約０．１から１０％までのジクロフェナック、ケトロラッ
    ク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェンもしくはピロキシカム
    ； 約２から１５％までの皮膚浸透増強剤； ０ないし約３０％のプロピレングリコール； 約４５から７０％までのエタノール、イソプロパノールもしくはそれらの混合
    物； ０ないし約２０％の水； 約０．１から３％までのゲル化剤、および 約６．５から約７．５までの範囲のｐＨを提供するための塩基、 を含んで成る、請求項８に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナックもしくはケト
    プロフェンである、請求項４の組成物。
12. 【請求項１２】 プロピレングリコールの量が約５から２０％までの範囲に
    ある、請求項１１の組成物。
13. 【請求項１３】 皮膚浸透増強剤の量が約５から約１０％までである、請求
    項１２の組成物。
14. 【請求項１４】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナックのジエタノー
    ルアミン塩である、請求項４の組成物。
15. 【請求項１５】 組成物全体の重量を基礎として、 製薬学的に有効な量のナプロキセン、 約２から２０％までの、２−Ｃ₇−Ｃ₁₄ヒドロカルビル置換１，３−ジオキソ ラン、１，３−ジオキサンもしくはアセタール皮膚浸透増強剤； 約５０から８５％までのエタノール、イソプロパノールもしくはそれらの混合
    物； ０ないし約４０％の水； 約６から約８までの範囲のｐＨを提供するような量の塩基、および 約５％までのゲル化剤、 を含んで成る、ナプロキセンの経皮投与に有効なグリコールを含まない局所組成
    物。
16. 【請求項１６】 増強剤の量が約５から１０％までである、請求項５のグリ
    コールを含まない組成物。
17. 【請求項１７】 非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナックのジエタノー
    ルアミン塩である、請求項４の組成物。
18. 【請求項１８】 ４０〜８０：０〜２０：０〜４０のアルコール：グリコー
    ル：水の混合比で、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成
    る群から選択される低級アルコール、３から６個までの炭素原子を有するアルキ
    ルグリコール、ならびに水を含んで成るベヒクル中に、約５から１５重量パーセ
    ントまでのイブプロフェンを含んで成る実質的に中性の組成物を患者の皮膚に局
    所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者へのイブプロフェンの経皮投与方法であっ
    て、前記ベヒクルは組成物の約７０から９０重量パーセントまで、ならびに、約
    ５から１５重量パーセントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン、
    ２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセター
    ルから成る群から選択される皮膚浸透増強性化合物を含んで成り、ここで、ヒド
    ロカルビル基が７から１４個までの炭素原子を有する方法。
19. 【請求項１９】 ４０〜８０：０〜４０：０〜４０のアルコール：グリコー
    ル：水の混合比で、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成
    る群から選択される低級アルコール、３から６個までの炭素原子を有するアルキ
    ルグリコール、ならびに水を含んで成るベヒクル中に、約０．１から１０重量パ
    ーセントまでの非ステロイド性抗炎症薬を含んで成る実質的に中性の組成物を患
    者の皮膚に局所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者への、トルメチン、ジクロフェナック、ケ
    トロラック、アリールプロピオン酸（イブプロフェン以外）、アントラニル酸、
    エノール酸、アルカノン、スリンダックおよびエトドラックから成る群から選択
    される非ステロイド性抗炎症薬の経皮投与方法であって、前記ベヒクルが組成物
    の約７０から９０重量パーセントまで、ならびに、約０．５から２５重量パーセ
    ントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン、２−ヒドロカルビル−
    １，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセタールから成る群から選択
    される皮膚浸透増強性化合物を含んで成り、ここで、ヒドロカルビル基が７から
    １４個までの炭素原子を有する方法。
20. 【請求項２０】 ５０〜８５：１０〜４０のアルコール：水の混合比で、エ
    タノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物から成る群から選択される低
    級アルコール、ならびに水を含んで成るグリコールを含まないベヒクル中に、治
    療上有効な量のナプロキセンを含んで成る実質的に中性の組成物を患者の皮膚に
    局所的に適用すること、 を含んで成る、それを必要とする患者へのナプロキセンの経皮投与方法であって
    、前記ベヒクルが組成物の約７０から９０重量パーセントまで、ならびに、約２
    から２０重量パーセントまでの２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン、２
    −ヒドロカルビル−１，３−ジオキサン、およびヒドロカルビル置換アセタール
    から成る群から選択される皮膚浸透増強性化合物を含んで成り、ここで、ヒドロ
    カルビルが７から１４個までの炭素原子を有する方法。