PL214538B1

PL214538B1 - Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen

Info

Publication number: PL214538B1
Application number: PL388134A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Borowik; Marek Langner; Magdalena Przybyło
Original assignee: P P F Hasco Lek Spolka Akcyjna
Priority date: 2009-05-28
Filing date: 2009-05-28
Publication date: 2013-08-30
Also published as: EP2255790A1; EP2255790B1; PL388134A1

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214538 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 388134 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/127 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 28.05.2009

Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej naproksen (73) Uprawniony z patentu:

P. P. F. HASCO-LEK SPÓŁKA AKCYJNA, Wrocław, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:

06.12.2010 BUP 25/10 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.08.2013 WUP 08/13 (72) Twórca(y) wynalazku:

TOMASZ BOROWIK, Wrocław, PL MAREK LANGNER, Wrocław, PL MAGDALENA PRZYBYŁO, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik:

rzecz. pat. Magdalena Krekora

PL 214 538 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze przeznaczona do stosowania jako produkt leczniczy lub kosmetyk oraz sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej naproksen i substancje pomocnicze.

Naproksen jest znaną substancją czynną należącą do grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych o udokumentowanym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, polegającym na blokadzie cyklooksygenaz (COX 1, COX 2) uczestniczących w procesie syntezy prostaglandyn. W lecznictwie stosowany jest głównie w podaży doustnej oraz podaży miejscowej. Struktura chemiczna naproksenu sprawia, iż jest on związkiem trudno rozpuszczalnym w rozpuszczalnikach wodnych. Istnienie związku w formie rozpuszczonej (monomerycznej) jest niezbędne dla jego aktywności jak również skutecznej penetracji transdermalnej w przypadku podaży miejscowej.

Jednym ze sposobów zwiększenia rozpuszczalności naproksenu w rozpuszczalnikach wodnych, jest przeprowadzenie go do formy soli, przeważnie soli sodowej. Preparaty naskórne, oparte na soli sodowej naproksenu w roli substancji czynnej, obecne są na rynku farmaceutycznym, posiadają one jednak mniejszą skuteczność farmaceutyczną w stosunku do preparatów zawierających formę wolną naproksenu, ze względu na niższe stężenie substancji aktywnej w preparacie, podyktowane silnym działaniem powierzchniowoczynnym soli sodowej naproksenu.

Kolejnym sposobem zwiększenia ilości frakcji rozpuszczonej naproksenu w preparacie jest zastosowanie rozpuszczalników organicznych takich jak alkohole (etanol) czy diole (glikol propylenowy). Na przykład, zgłoszenie patentowe EP0872247 obejmuje żele zawierające naproksen, bufor, etanol i glikol propylenowy jako rozpuszczalnik, oraz substancje żelujące. Z kolei zgłoszenie patentowe EP1014942 obejmuje formulacje zawierające od 50-85% etanolu, izopropanolu bądź ich mieszaniny w roli rozpuszczalników. Stosowanie alkoholi w dużych stężeniach, w roli bazy dla formulacji naskórnych stanowi poważne ryzyko, ze względu na ich właściwości wysuszające i drażniące.

W celu zwiększenia rozpuszczalności naproksenu, stosowane są również formulacje mikroemulsyjne oparte o układy dwufazowe typu olej w wodzie. Przykładem takiego rozwiązania jest zgłoszenie patentowe EP1249231, gdzie naproksen występuje w układzie mikroemulsyjnym złożonym z mieszaniny triglicerydów i kwasów tłuszczowych oraz środka powierzchniowo czynnego.

Znane są także rozwiązania, polegające na zamykaniu trudnorozpuszczalnych związków w obrębie agregatów utworzonych ze związków polimerowych (np. WO9915165) lub agregatów lipidowych - liposomów (np.WO2004032900) w celu zwiększania ich dyfuzji transdermalnej, do których należy również proponowane rozwiązanie. Zgłoszenie nr WO2004032900 ujawnia wykorzystanie wysoce odkształcalnych pęcherzyków lipidowych do efektywnego dostarczania niesterydowych leków przeciwzapalnych, w tym naproksenu, przez skórę.

Wysoce odkształcalne pęcherzyki zbudowane są z co najmniej trzech substancji amfifilowych, wśród których znajduje się substancja czynna oraz detergent i mają zdolność do przenikania przez skórę bez utraty integralności agregatu.

Najbliższe zgłaszanemu wynalazkowi są dane doświadczalne opublikowane przez ValjakkaKoskela et al. (International Journal of Pharmaceuticals 175 (1998) 225-230). Autorzy donoszą, iż zastosowanie kombinacji glikolu propylenowego w roli kosolwenta wraz z fosfolipidami zwiększa tranasdermalną penetrację naproksenu w układzie in vitro. Autorzy obserwują wzrost transdermalnej penetracji naproksenu dla kompozycji, w których stosunek wagowy glikolu propylenowego do lipidu wynosi od 80:1 do 26,7:1. Autorzy zauważają, iż dalsze zwiększanie ilości fosfolipidu nie skutkuje zwiększeniem wartości transdermalnej penetracji naproksenu. Z opisu przygotowania próbek wynika, że badane formulacje stanowiły wielowarstwowe struktury o bliżej nieokreślonych rozmiarach (agregaty niekalibrowane). Podobnie dane literaturowe (Nishihata et al., Chem. Pharm. Bull. (1987) 35: 38073812) dla diklofenaku (niesterydowy lek przeciwzapalny) wskazują, iż wzrost zawartości fosfolipidów (uwodorniona lecytyna sojowa) powyżej 0,5% wagowego nie wpływają na wartość strumienia transdermalnego związku.

Z kolei w opisie patentowym WO2004032900 opisano kompozycje liposomowe zawierające naproksen, fosfolipid i diol. Według zastrzeżenia 125 proporcja fosfolipidu do naproksenu może wynosić od 1:10 do 1:1.

W zgłoszeniu patentowym US 2003/0235610 opisane są formulacje, które zawierają fosfolipidy i glikol propylenowy w stosunku od 1,88:1 do 2:1.

PL 214 538 B1

Zgłoszenie patentowe EP1815846 opisuje formulacje farmaceutyczne składające się z co najmniej trzech komponentów amfipatycznych: pierwszego tworzącego błonę - MFC, drugiego destabilizującego błonę - MDC oraz trzeciego również destabilizującego błonę - MDC. W zgłoszeniu tym opisane są również formulacje farmaceutyczne zawierające zawiesinę wypełnionych cieczą pęcherzyków w środowisku wodnym, które to pęcherzyki są otoczone błonami utworzonymi z co najmniej jednego komponentu lipidowego (fosfatydylocholina), zawierającymi co najmniej trzy komponenty destabilizujące błonę obejmują surfaktant, niesteroidowy lek przeciwzapalny (naproksen) lub niższy alkohol alifatyczny (glikol propylenowy).

Zgłoszenie patentowe WO0160336 opisuje formulacje z 20% zawartością fosfolipidów i 20% zawartością glikolu propylenowego, które mogą zawierać również naproksen. Opisane formulacje są emulsjami, gdyż oprócz wyżej wymienionych składników zawierają od 0,1% do 50% związków lipofilowych takich jak wazelina, parafina, palmitynian izopropylu itp. W takich warunkach fosfolipidy pełnią funkcję stabilizatora emulsji - emulgatora gromadząc się na powierzchni granicznej dwóch cieczy nie mieszających się ze sobą mocno zmniejszając ich napięcie powierzchniowe.

Celem wynalazku było opracowanie kompozycji liposomowej zawierającej naproksen, która charakteryzowałby się większą od znanych ze stanu techniki wartością dyfuzji transdermalnej substancji aktywnej przekładającą się na większą skuteczność kompozycji farmaceutycznej in vivo poprzez zastosowanie nośników lipidowych w kombinacji z kosolwentem z grupy alkoholi diolowych oraz odpowiednimi, farmaceutycznie akceptowalnymi, substancjami pomocniczymi. Dodatkowo, zastosowanie nośników lipidowych, pozwala na zwiększenie fotostabilności naproksenu w kompozycjach będących przedmiotem wynalazku.

Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera fosfolipidy w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z alkoholem dihydroksylowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1.

Korzystnie alkoholem dihydroksylowym stosowanym w kompozycji według wynalazku jest glikol propylenowy. Kompozycja liposomowa zawiera około 10% wagowych naproksenu w formie wolnego kwasu albo mieszaniny naproksenu w formie wolnego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnych soli naproksenu, korzystnie soli sodowej naproksenu. Jako fosfolipidy kompozycja liposomowa zawiera fosfatydylocholinę, na przykład sojową. Kalibrowane agregaty zawarte w kompozycji liposomowej mają średnicę hydrodynamiczną z przedziału 50 - 500 nm. Kompozycja liposomowa według wynalazku korzystnie zawiera substancje pomocnicze takie jak: przeciwutleniacz, substancję konserwującą, substancje buforujące, substancje zwiększające miejscowo ukrwienie oraz środek żelujący. Stosowane substancje pomocnicze to: jako przeciwutleniacz - edetynian disodu, jako substancję konserwującą - parahydroxybenzoesan metylu, jako substancje buforujące - sole fosforanowe, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie - wodzian chloralu, jako środek żelujący - kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Substancje pomocnicze zawarte w kompozycji liposomowej mogą występować w następujących ilościach: edetynian disodu w ilości 0 - 0,5% wagowych, parahydroxybenzoesan metylu w ilości 0 - 0,5% wagowych, sole fosforanowe w ilości 0 - 1,5% wagowych, wodzian chloralu w ilości 0 - 0,3% wagowych, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości 0-1% wagowych. Kompozycja liposomowa według wynalazku może dodatkowo zawierać kompozycję zapachową, na przykład lawendową. Korzystnie stosuje się kompozycję zapachową w ilości 0 - 2%. Wartość pH kompozycji liposomowej mieści się w przedziale 4 - 7,5, korzystnie 5 - 6,5. Kompozycja liposomowa według wynalazku ma postać żelu, gotowego do miejscowego użycia na skórę. Kompozycję w jednostkowych postaciach dawkowania otrzymuje się przez konfekcjonowanie produktu do jałowych tub.

Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej opisanej powyżej, charakteryzuje się tym, że w roztworze fosfolipidu, korzystnie z glikolem propylenowym w roli rozpuszczalnika, rozpuszcza się naproksen oraz substancje pomocnicze, przy czym ilość naproksenu oraz substancji pomocniczych powinna umożliwiać kalibrację wielowarstwowych struktur lipidowych uzyskiwanych po hydratacji.

Korzystnie wielowarstwowe struktury lipidowe uzyskiwane w wyniku dyspergowania roztworu lipidu w fazie wodnej, poddaje się kalibracji poprzez ekstruzję przez filtry poliwęglanowe o średnicy 100 - 400 nm.

Zastosowanie ekstruzji zapewnia zmniejszenie warstwowości uzyskiwanych struktur jak również zmniejszenie szerokości dystrybucji ich rozmiarów. Uzyskiwany żel liposomowy, w skład którego wchodzą kalibrowane liposomy zamykające substancję aktywną, uzupełniany jest o brakującą względem receptury ilość substancji aktywnej oraz substancje zwiększające lokalne ukrwienie. Dodatkowo, jeśli zachodzi taka potrzeba, w celu zwiększenia gęstości kompozycji w procesie wytwarzania

PL 214 538 B1 dodawany jest czynnik zagęszczający. Alternatywnie, całość substancji aktywnej dodawana jest po procesie kalibrowania wielowarstwowych liposomów.

Rozmiary uzyskiwanych w procesie wytwarzania struktur liposomowych określono na 50-500 nm metodą dynamicznego rozpraszania światła. Zakres pH uzyskiwanych formulacji określono na 4 - 7,5, korzystnie na 5 - 6,5.

Ze względu na niską rozpuszczalność naproksenu w rozpuszczalnikach wodnych oraz amfifilowy charakter cząsteczki, zastosowanie nośnika lipidowego w formie liposomowej, w kombinacji z odpowiednio dobranym kosolwentem oraz substancjami pomocniczymi, umożliwia uzyskanie preparatu charakteryzującego się zwiększoną ilością naproksenu w formie rozpuszczonej. Przeprowadzone badania rozpuszczalności naproksenu w złożonych układach makromolekół, wykazały drastyczny spadek rozpuszczalności naproksenu w wodnych roztworach glikolu propylenowego, względem rozpuszczalności w czystym glikolu. Ponadto pokazano, że obecność liposomów w wodnych roztworach glikolu propylenowego zwiększa jego rozpuszczalność. Nieoczekiwanie okazało się, że rozpuszczalność ta, w układzie opartym o równe ilości wagowe glikolu propylenowego i liposomów, wzrasta 4-krotnie, w stosunku do jej wartości w układzie zawierającym glikol propylenowy i liposomy w stosunku wagowym 10 do 1 i wyższych (Wykres 1).

Wykres 1. Rozpuszczalność naproksenu w złożonych mieszaninach makromolekół.

Jednocześnie w rozwiązaniu będącym przedmiotem wynalazku nieoczekiwanie zaobserwowano, iż zastosowanie fosfolipidów w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z glikolem propylenowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1 zwiększa około 2-krotnie strumień dyfuzji transdermalnej naproksenu w stosunku do formulacji zawierającej niewielkie ilości fosfolipidu (2% wagowych). Zestawienie danych doświadczalnych przedstawia Tabela nr 1. Testy dyfuzji transdermalnej in vitro w układzie komór Franz'a na skórach świńskich pokazały, iż zastosowanie nośnika liposomowego w kombinacji z odpowiednią ilością glikolu propylenowego 2-krotnie zwiększa % dyfuzji transdermalnej substancji czynnej w stosunku do placebo, niezawierającego w swoim składzie liposomów (Wykres 2).

PL 214 538 B1

Tabela 1

Skład	1	2	3	4
Naproksen	1% wag	1% wag	1% wag	1% wag
Fosfolipidy	0% wag	2% wag	20% wag	20% wag
Glikol propylenowy	20% wag	20% wag	10% wag	20% wag
Bufor fosforanowy	79% wag	77% wag	69% wag	59% wag
Wartość strumienia dyfuzji transdermalnej Epgs'cm'²]	1,32	1,54	1,43	2,80
Odchylenie standardowe [pg*s'¹⁺cm'²]	0,46	0,22	0,72	0,80

Tabela 1. Wartości strumienia dyfuzji transdermalnej naproksenu dla formulacji zawierających różne ilości glikolu propylenowego i fosfolipidów w formie liposomów.

Wykres 2.

bez liposomów)

Wykres 2. Porównanie wartości dyfuzji transdermalnej liposomowej kompozycji wg wynalazku względem placebo i naproksenu 10% żel Hacso-Lek.

Dodatkowo, zastosowanie liposomów w roli nośników substancji aktywnej, poprawia parametry organoleptyczne uzyskiwanych preparatów naskórnych, takie jak kąta przylegania formulacji czy łatwość rozsmarowywania.

Jak pokazały przeprowadzone badania, w wodnych roztworach naproksen i jego sole (sól sodowa) ulegają fotodegradacji. Niestabilność substancji aktywnej powodowana czynnikami zewnętrznymi stanowi poważne zagrożenie z punktu widzenia stabilności kompozycji farmaceutycznej. Aby uzyskać informacje na temat zjawiska, zebrane zostały czasowo-rozdzielcze widma emisyjne naproksenu w obszarze od 340 do 500 nm (interwał czasowy pomiędzy maksimami w widmie - 72 sekundy)

PL 214 538 B1 przy długości fali wzbudzenia 330 nm (najdalej położone maksium wzbudzenia w kierunku podczerwieni). Zebrane widma czasowo-rozdzielcze pokazują zmiany w cząsteczce naproksenu oświetlanej długością fali 330 nm w minutowej skali czasowej. Wyraźnemu spadkowi intensywności głównego maksimum emisyjnego przy 360 nm, odpowiadającemu spadkowi ilości cząsteczek naproksenu w roztworze, towarzyszy pojawienie się drugiego maksimum przy długości fali 440 nm, będące efektem emisji światła przez produkt fotorozpadu naproksenu (Wykres 3).

340 360 330 400 420 440 4Θ0 480 500

Dlugosc fali [nm]

Wyb-es 3. Widma czasowo-rozdzielcze wodnego roztworu naproksenu. Spadkowi intensywności fluorescencji naproksenu przy długości fali 360 nm towarzyszy wzrost intensywności fluorescencji powstającego produktu rozpadu przy długości fali 450 nm.

Nieoczekiwanie zaobserwowano, iż obecność lipidu w postaci kalibrowanych liposomów, w stosunku wagowym 2:1 względem naproksenu, 2-krotnie zwiększa fotostabilność naproksenu (Wykres 4).

PL 214 538 B1

Przedmiot wynalazku został przedstawiony na poniższych przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1.

Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano: edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w wodzie dejonizowanej do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.

Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvem Instruments).

Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno: naproksen, wodzian chloralu.

Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli. Porównanie dyfuzji transdermalnej produktu w stosunku do preparatu naproksen 10% żel, firmy Hasco-Lek przedstawia Wykres 5.

Nazwa substancji	Dawka [mg/lg]
Naproksen	100,0
Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa	180,0
Glikol propylenowy	180,0
Metylu parahydroksybenzoesan	1,5
Wodzian chloralu	2,0
Edetynian disodu	1,5
Kopolimer	5,0
akryloamidometylopropanosiarczanu
amonu
i winylopirolidonu
Woda oczyszczona	530,0
Σ	1000,0

Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 1

P r z y k ł a d 2.

Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano: naproksen, edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.

PL 214 538 B1

Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvem Instruments).

Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli. Porównanie dyfuzji transdermalnej produktu w stosunku do preparatu naproksen 10%, firmy Hasco-Lek przedstawia Wykres 5.

Nazwa substancji	Dawka [mg/lg]
Naproksen	100,0
Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa	180,0
Glikol propylenowy	180,0
Metylu parahydroksybenzoesan	1,5
Wodzian chloraiu	2,0
Edetynian disodu	1,5
Sodu diwodorofosforan dwuwodny	0,3
Disodu wodorofosforan bezwodny	0,4
Kopolimer	5,0
akryloamidometylopropanosiarczanu
amonu
i winylopirolidonu
Woda oczyszczona	529,3
Σ	1000,0

Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 2.

P r z y k ł a d 3.

Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano kolejno: naproksen oraz etanol. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.

Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvern Instruments).

PL 214 538 B1

Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno:

naproksen, wodzian chloralu.

Nazwa substancji	Dawka [mg/lg]
Naproksen	100,0
Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa	180,0
Glikol propylenowy	180,0
Etanol	50,0
Wodzian chloralu	2,0
Sodu diwodorofosforan dwuwodny	0,3
Disodu wodorofosforan bezwodny	0,4
Kopolimer	5,0
akryloamidometylopropanosiarczanu
amonu
i winylopirolidonu
Woda oczyszczona	482,3
Σ	1000,0

Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 3.

P r z y k ł a d 4.

Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodawano kolejno: kompozycję zapachową lawendową, naproksen, edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.

Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez filtr poliwęglanowy, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvern Instruments).

Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno: naproksen, wodzian chloralu. Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli.

PL 214 538 B1

Nazwa substancji	Dawka [mg/Ig]
Naproksen	100,0
Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa	180,0
Glikol propylenowy	180,0
Metylu parahydroksybenzoesan	1,5
Wodzian chloralu	2,0
Edetynian disodu	1,5
Sodu diwodorofosforan dwuwodny	0,3
Disodu wodorofosforan dwunastowodny	8,7
Kopolimer	5,0
akryloamidometylopropanosiarczanu
amonu
i winylopirolidonu
Kompozycja zapachowa lawendowa	11,8
Woda oczyszczona	509,2
Σ	1000,0

Strumień transdermalny naproxenu [ μ9·β'¹·«η·^ζ1

Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 4.

Wykres 5. Porównanie wartości strumieni transdermalnych naproksenu w proponowanych formulacjach liposomowych z preparatem naproksen 10%, firmy

Hasco-Lek,

PL 214 538 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera fosfolipidy w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z alkoholem dihydroksylowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1.
2. Kompozycja liposomowa według zastrz. 1, znamienna tym, że alkoholem dihydroksylowym jest glikol propylenowy.
3. Kompozycja liposomowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera około 10% wagowych naproksenu w formie wolnego kwasu albo mieszaniny naproksenu w formie wolnego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnych soli naproksenu.
4. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że jako fosfolipidy zawiera fosfatydylocholinę.
5. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, kalibrowane agregaty są o średnicy hydrodynamicznej z przedziału 50 - 500 nm.
6. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz, substancję konserwującą, substancje buforujące, substancje zwiększające miejscowo ukrwienie oraz środek żelujący.
7. Kompozycja liposomowa według zastrz. 6, znamienna tym, że jako przeciwutleniacz zawiera edetynian disodu, jako substancję konserwującą zawiera parahydroxybenzoesan metylu, jako substancje buforujące zawiera sole fosforanowe, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie zawiera wodzian chloralu, jako środek żelujący zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu.
8. Kompozycja liposomowa według zastrz. 7, znamienna tym, że jako przeciwutleniacz zawiera edetynian disodu w ilości 0,0 - 0,5% wagowych, jako substancję konserwującą zawiera parahydroxybenzoesan metylu w ilości 0,0 - 0,5% wagowych, jako substancje buforujące zawiera sole fosforanowe w ilości 0,0 - 1,5% wagowych, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie zawiera wodzian chloralu w ilości 0,0 - 0,3% wagowych, jako środek żelujący zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości 0,0 - 1,0% wagowych.
9. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-8, znamienna tym, że zawiera kompozycję zapachową.
10. Kompozycja liposomowa według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera kompozycję zapachową w ilości 0,0 - 2,0%.
11. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-10, znamienna tym, że jej pH mieści się w przedziale 4,0 - 7,5, korzystnie 5,0 - 6,5.
12. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-11, znamienna tym, że jest w formie żelu.
13. Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej według dowolnego z zastrz. 1-12, znamienny tym, że w roztworze fosfolipidu, korzystnie z glikolem propylenowym w roli rozpuszczalnika, rozpuszcza się naproksen oraz substancje pomocnicze, przy czym ilość naproksenu i substancji pomocniczych powinna umożliwiać kalibrację wielowarstwowych struktur lipidowych uzyskiwanych po hydratacji.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że wielowarstwowe struktury lipidowe uzyskiwane w wyniku dyspergowania roztworu lipidu w fazie wodnej, poddaje się kalibracji poprzez ekstruzję przez filtry poliwęglanowe o średnicy 100 - 400 nm.