WO2002007702A2 - Formulación liposómica de propionato de clobetasol - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a dermatological composition comprising clobetasol propionate encapsulated in liposomes, and it is within the scope of application of liposomal products for human clinic.
- Clobetasol propionate is known from the state of the art as a potent synthetic corticosteroid with anti-allergic, anti-exudative and anti-proliferative properties that inhibit the inflammatory response caused by mechanical, chemical or immunological agents. It is indicated as a cream (Clovate ® ) or ointment (DECLOBAN ® ) in the short-term treatment of dermatoses such as psoriasis, recurrent eczema, lichen planus and discoid lupus erythematosus, resistant to the usual topical corticosteroids.
- dermatoses such as psoriasis, recurrent eczema, lichen planus and discoid lupus erythematosus
- Patent applications WO 93/15740, EP 0391033, WO 98/36753, WO 96/27376 and JP 11130679, as well as US patent 5998395, describe formulations comprising spheroidal anti-inflammatory drugs which include clobetasol valerate and propionate.
- clobetasol propionate is dispersed and although they are aimed at increasing the therapeutic activity of the preparation, they do not reduce the adverse effects associated with the use of the drug.
- patents US 5192528, US 4427649, US 4693999 and US 5190936, as well as applications WO 97/13500 and WO 96/22764, refer to liposomal corticosteroid formulations but none of them comprise encapsulation in clobetasol propionate liposomes or Some other derivative of the aforementioned corticosteroid. Disclosure of the invention.
- the present invention relates to a liposomal formulation of clobetasol propionate for topical use, which is characterized in that it employs low concentrations of the active ingredient (between 0.01 and 0.03) and yields high concentrations of the drug in the skin, accentuating more This effect on the stratum corneum, from where the drug can be released in a controlled manner and decreases the diffusion of the active substance into the systemic circulation, thus minimizing its toxicity, that is, its side effects.
- the effectiveness of the formulation of the invention is similar to that of classic cream and ointment formulations where clobetasol propionate is dispersed, although surprisingly it was observed that by encapsulating said active ingredient in liposomes, its concentration can be reduced by half of the amount used in classical formulations of this active principle, maintaining its potent anti-inflammatory effect, since as a result of the high affinity of the components of the lipid bilayer of the liposomes with the biological membranes, maximum local action is achieved.
- the invention provides a topical application liposomal formulation, preferably in the form of jelly, comprising clobetasol propionate at low concentrations, phospholipids, a lipophilic additive, antioxidant agents, a solvent for clobetasol propionate, phospholipids, lipophilic additive and antioxidant agents; and also aqueous solution that are part of the liposomal suspension, as well as conventional auxiliary agents of the jelly formulation or of the topical formulations such as cream, ointment or lotion.
- the present composition preferably includes a liposomal suspension, in particular multilamellar double layer liposomes having a size ranging from 2000-5000 nm, preferably from 3500 to 4500 nm.
- compositions of the invention comprise, by weight based on the total weight of the composition, the following essential components: - Phospholipids suitable for use in the formulation, for example, phosphatidylcholines, phosphatyldylethanolamines and phosphatidylserines, and mixtures thereof, in particularly those that are soluble together with clobetasol propionate in organic and pharmaceutically acceptable and non-toxic solvent.
- phosphatidylcholine or lecithin for example soy lecithin.
- the amount of phospholipid used in the present formulation may vary between 0.5 and 4.0%, preferably between 1.0 and 1.5% and in particular is approximately 1.2%.
- Lipophilic additives to selectively modify the characteristics of liposomes.
- These additives include cholesterol, phosphatidic acid, stearylamine, with cholesterol being an additive of choice.
- the amount of lipophilic additive used can vary between 0.1 and 0.6%, preferably between 0.2 and 0.4% and in particular is approximately 0.3%. In general, the ratio of the amount of lipophilic additive to the amount of phospholipid varies between 1: 1 and 1: 3 and in particular is about 1: 2.5.
- BHT butylated hydroxytoluene
- said phospholipids, additives, antioxidants as well as the active ingredient clobetasol propionate are dissolved in an organic solvent, water soluble, non-toxic and pharmaceutically acceptable that can dissolve said ingredients.
- the organic solvent used in the liposomal suspensions of the present invention can be a glycol, especially propylene glycol, in an amount between 8 and 15%, in particular between 10.0 and 12.5% and preferably 11.8%.
- organic component used herein refers to mixtures comprising said phospholipids, lipophilic additives, antioxidants and organic solvents.
- the active ingredient clobetasol propionate is dissolved in the organic component.
- the amount of active ingredient in the final composition varies between 0.01 and 0.03% and is preferably between 0.02 - 0.025%.
- the aqueous component of the present formulation comprises mainly water and may contain various additives such as electrolytes or buffer systems, preferably buffer systems, in particular, for example Tris-HCI buffer. Said buffer system will maintain the pH of the aqueous component in the range of 5 to 7.5, preferably within the range of 6 to 7.2 and especially within the range of 6.5 to 7.
- the present invention includes the finished jelly-shaped product for topical use comprising preservatives, additional antioxidants, as well as conventional ingredients for obtaining said finished jelly form.
- preservatives that can be used in the composition to prevent their degradation by microorganisms are benzoic acid, methylparaben and propylparaben.
- methylparaben and propylparaben are used in an amount of about 0.2% and 0.02% respectively.
- EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
- sodium metabisulfite ethylenediaminetetraacetic acid
- EDTA and sodium metabisulfite which are used in an amount of about 0.01% and 0.2% respectively.
- composition of the invention also includes gelling agents suitable for obtaining the finished form of topical use, these agents can be, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, mixtures or carbopol 940, carbopol 940 being preferred, together with triethanolamine .
- the amount of the gelling agents depends on the other ingredients and generally ranges from about 0.5 to 1.0% and in particular is about 0.85
- an inert gas such as argon or nitrogen and perform all the stages under an inert atmosphere.
- compositions of the finished product comprise, by weight based on the total weight of the composition:
- compositions are those in which: the amount of clobetasol propionate is 0.02 to 0.025%; the amount of phospholipid is 1.0 to 1.5%; the amount of cholesterol is 0.2 to 0.4%; the amount of propylene glycol is 10 to 12.5%; The amount of gelling agent is 0.6-0.9%.
- the most preferred composition comprises approximately (by weight based on the total weight of the composition):
- the liposomal formulation of clobetasol propionate of the present invention can preferably be prepared as follows: (a) the lipophilic additive and a portion of the organic solvent are heated between 100 and 140 °
- the buffer solution is heated in a second beaker, preferably between 70 and 90 ° C, taking a portion of this solution and adding to the content of the first beaker, stirring maintaining the temperature of the first beaker, preferably between 70 and 90 ° C and obtaining a paste;
- step (d) the preservatives are dissolved in the organic solvent in a third beaker, stirring, preferably with a mixing apparatus until completely dissolved; (e) a part of the water is added to the content of the third beaker, preferably by stirring with a mixing apparatus, dissolving there the antioxidants and the gelling agent, adding triethanolamine dissolved in the rest of the water and the content obtained in the first beaker. , preferably maintaining stirring to homogenize.
- any mechanical mixing instrument or any homogenizer that employs high shear forces on the mixture can be used. In general, a mixer capable of achieving speeds of 2000 to 16000 rpm can be used, in particular from 2500 to 6000 rpm.
- any mixing means can be used, in particular using the propeller stirring rod.
- Liposomes prepared by the method described above generally contain most of the encapsulated active ingredient and separation of the liposomes from the non-encapsulated material is not required. Examples of realization. Example 1. Preparation of the formulation of clobetasol propionate encapsulated in liposomes.
- step 3 The rest of the solution of step 2 is incorporated into the paste obtained, at approximately 70-90 ° C. It is homogenized for 5 minutes at 3000 rpm with the aid of a high performance mixer. 4. The parabens are dissolved in the remaining propylene glycol in a separate beaker, with constant stirring, until completely dissolved.
- step 4 is added to approximately half of the total water with constant stirring. EDTA and sodium metabisulfite are added, stirring in each case until complete dissolution.
- the carbopol 940 is added gradually with strong and constant stirring, maintaining the stirring for approximately 30 minutes.
- the dissolved triethanolamine in the rest of the water is added and then the resultant of step 3 is incorporated.
- the homogenizer used is a POLYTRON ® high shear dispersion equipment, the mixer used in stages 4 and 5 is a mechanical stirrer
- the white liposomal jelly resulting from step 5 may conveniently be introduced into suitable containers, such as tubes, for example, PVC coated aluminum tubes.
- Example 2 Test of the edema formulation in the mouse ear induced by croton oil.
- Table 2 shows the average values of ear weight difference according to the treatment groups, it can be observed that all the experimental groups differ statistically (p ⁇ 0.05) from the control group, in the range of 4 to 6 hours of induced edema, which evidences the inhibitory effect of ointment, cream and liposomal preparation, at the dose tested.
- Example 3 Test of the formulation in granuloma induced by cotton pellet.
- Male Wistar rats with a body mass between 250 and 300 g were used, which were kept in a room at a controlled temperature of 20 ⁇ 2 ° C with a light / dark cycle of 12-12 hours.
- the animals were anesthetized by intraperitoneal injection of 30 mg / kg sodium pentobarbital.
- An incision was made in the dorsal part and 2 cotton pellets of 35 ⁇ 2 mg were introduced, prior to decorating the skin, being located approximately 2 cm from the wound. It was subsequently sutured and an antiseptic solution was added to the wound to prevent sepsis.
- the animals were administered topically (0.3 g sample / cotton pellet) for 7 days and at 8 V0 they were sacrificed under ether atmosphere and the granulomas were removed and weighed, these were carried at constant dry weight in a 65 ° C oven for approximately 24 hours to determine the aqueous content of the granuloma (wet weight - dry weight) and the fibrogranulose (dry weight - weight of the cotton pellet). 3 The following experimental groups were formed.
- Liposomal jelly from Table 1 75 Liposomal jelly from Table 1 75
- Figure 2 shows that, when evaluating the results found among the different formulations of clobetasol propionate, all groups differ, obtaining an inhibitory result in the following order: Cream> liposomal jelly from Table 1> Ointment. Based on the results presented, it is observed that all the experimental groups differ significantly (p ⁇ 0.05) in the aqueous content with respect to the control group, which evidences the inhibitory effect of ointment, cream and liposomal preparation, at the doses tested.
- Figure 3 shows that when evaluating the results found among the different formulations of clobetasol propionate, an inhibitory result was found in the following order: cream> liposomal jelly from Table 1> ointment. Based on the results presented, it is observed that all the experimental groups differ significantly (p ⁇ 0.05) in the fibrogranular content with respect to the control group, which evidences the inhibitory effect of ointment, cream and liposomal preparation, at the doses tested. In this sense, the encapsulation of clobetasol propionate in liposomes is advantageous since the dose can be reduced to half the conventional dose used in the other formulations and obtain the same therapeutic effect.
- liposomal jelly of clobetasol propionate 0.025% has a topical anti-inflammatory effect in the experimental model evaluated, being similar and in some cases superior to the effect observed with conventional cream and ointment.
- the liposomal formulation deposits higher concentrations of clobetasol propionate in the skin (about 50% of the applied dose), with this effect being more accentuated in the stratum corneum and less diffusion to the recipient compartment compared to conventional formulations, even when the concentration of clobetasol propionate was reduced by half.
- Figure 1 Presents the inhibitory response against edema induced by croton oil, in the time interval studied, by plotting the difference in ear weight in milligrams against time in hours.
- Figure 2. Presents the values of the aqueous content obtained after the treatment for 7 days with the different test substances.
- Figure 3. Presents the values of the fibrogranular content obtained after the treatment for 7 days with the different test substances. In that figure, equal letters do not differ significantly according to Duncan's test.
- Figure 4. The cumulative radioactivity percentages are presented in the analyzed samples and for each of the formulations evaluated in relation to the radioactivity applied.
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Abstract
En la presente invención se relaciona con una formulación liposómica de propionato de clobetasol para uso tópico para el tratamiento de enfermedades de la piel como dermatitits atópica y psoriasis con excelente aspecto organoléptico, muy buen efecto terapéutico y favorable distribución en el estrato córneo. Los liposomas incluyen el propionato de clobetasol como principio activo en bajas dosis. Estos liposomas son preferiblemente vesículas estables y multilamelares con un tamaño medio entre 2000-5000 nm. La cantidad de principio activo es preferiblemente entre 0.02 y 0.025 %. La forma farmacéutica del producto es preferiblemente jalea.
Description
FORMULACIÓN LIPOSÓMICA DE PROPIONATO DE CLOBETASOL.
Sector Técnico
La presente invención se refiere a una composición dermatológica que comprende propionato de clobetasol encapsulado en liposomas, y la misma se encuentra dentro del campo de aplicación de los productos liposómicos para clínica humana. Técnica anterior
El propionato de clobetasol es conocido del estado del arte como un potente corticosteroide sintético con propiedades antialérgicas, antiexudativas y antiproliferativas que inhiben la respuesta inflamatoria provocada por agentes de naturaleza mecánica, química o inmunológica. Se indica en forma de crema (Clovate®) o ungüento (DECLOBAN®) en el tratamiento a corto plazo de las dermatosis tales como psoriasis, eczemas recidivantes, liquen plano y lupus eritematoso discoide, resistentes a los corticosteroides tópicos usuales. Sin embargo, con frecuencia la utilización tópica de este medicamento se ha visto restringida como máximo hasta 14 días, debido a los efectos secundarios que produce, especialmente inhibición hipófiso - suprarrenal, riesgo que aumenta con la potencia del preparado así como con la superficie de aplicación y con la duración de la terapia. Las solicitudes de patentes WO 93/15740, EP 0391033, WO 98/36753, WO 96/27376 y JP 11130679, así como la patente US 5998395, describen formulaciones que comprenden fármacos antinflamatorios esferoidales donde se incluye valerato y propionato de clobetasol. En estas composiciones el propionato de clobetasol está disperso y aunque se encaminan a incrementar la actividad terapéutica del preparado, no logran disminuir los efectos adversos asociados al uso del medicamento.
Por otra parte las patentes US 5192528, US 4427649, US 4693999 y US 5190936, así como las solicitudes WO 97/13500 y WO 96/22764, refieren formulaciones liposómicas de corticosteroides pero ninguna de ellas comprende la encapsulación en liposomas de propionato de clobetasol o algún otro derivado del citado corticosteroide.
Divulgación de la invención.
La presente invención se relaciona con una formulación liposómica de propionato de clobetasol para uso tópico, la cual se caracteriza porque emplea bajas concentraciones del principio activo (entre 0,01 y 0,03) y rinde elevadas concentraciones del fármaco en la piel, acentuándose más este efecto en el estrato córneo, desde donde puede irse liberando controladamente el fármaco y disminuye la difusión del principio activo hacia la circulación sistémica, minimizando así la toxicidad del mismo, es decir sus efectos secundarios. La eficacia de la formulación de la invención es similar a la de formulaciones clásicas de crema y ungüento donde el propionato de clobetasol está disperso, aunque de forma sorprendente se observó que al encapsular dicho principio activo en liposomas, su concentración puede ser reducida a la mitad de la cantidad usada en formulaciones clásicas de este principio activo, manteniendo su potente efecto antinflamatorio, ya que como resultado de la gran afinidad de los componentes de la bicapa lipídica de los liposomas con las membranas biológicas, se logra una máxima acción local.
La invención proporciona una formulación liposómica de aplicación tópica, preferentemente en forma de jalea, que comprende propionato de clobetasol a concentraciones bajas, fosfolípidos, un aditivo lipófilo, agentes antioxidantes, un disolvente para el propionato de clobetasol, fosfolípidos, aditivo lipófilos y agentes antioxidante; y además solución acuosa que forman parte de la suspensión liposómica, así como agentes auxiliares convencionales de la formulación de jalea o de las formulaciones tópicas tipo crema, ungüento o loción. La presente composición incluye, preferiblemente, una suspensión liposómica, en particular liposomas de doble capa multilamelares que tienen un tamaño que varía entre 2000 - 5000 nm, preferiblemente de 3500 a 4500 nm.
Las composiciones de la invención, comprenden, en peso basado en el peso total de la composición, los siguientes componentes esenciales: - Fosfolípidos adecuados para su uso en la formulación, por ejemplo, fosfatidilcolinas, fosfatildiletanolaminas y fosfatidilserinas, y mezclas de los mismos, en particular los que son solubles junto con propionato de clobetasol en disolvente orgánico y farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Entre ellos son preferidos la
fosfatidilcolina o lecitina, por ejemplo lecitina de soja. La cantidad de fosfolípido utilizado en la presente formulación puede variar entre 0.5 y 4.0 %, preferiblemente entre 1.0 y 1.5 % y en particular es de aproximadamente 1.2 %.
- Aditivos lipófilos para modificar selectivamente las características de los liposomas. Entre estos aditivos, por ejemplo, se incluye colesterol, ácido fosfatídico, estearilamina, siendo el colesterol un aditivo de elección. La cantidad de aditivo lipófilo utilizado puede variar entre 0.1 y 0.6 %, preferiblemente entre 0.2 y 0.4 % y en particular es aproximadamente 0.3 %. En general, la relación de la cantidad de aditivo lipófilo a la cantidad de fosfolípido varía entre 1 :1 y 1 :3 y en particular es aproximadamente 1 :2.5.
- Agentes antioxidantes para la preparación de los liposomas, entre los que se pueden utilizar alfa-tocoferol o hidroxitolueno butilado (BHT), en particular, por ejemplo, BHT.
Para preparar la formulación, los citados fosfolípidos, aditivos, antioxidantes así como el ingrediente activo propionato de clobetasol se disuelven en un disolvente orgánico, soluble en agua, no tóxico y farmacéuticamente aceptable que pueda disolver dichos ingredientes.
- El disolvente orgánico utilizado en las suspensiones liposómicas de la presente invención puede ser un glicol, especialmente propilenglicol, en una cantidad entre 8 y 15 %, en particular entre 10.0 y 12.5 % y preferiblemente 11.8 %.
El término "componente orgánico" aquí utilizado se refiere a mezclas que comprenden los citados fosfolípidos, aditivos lipófilos, antioxidantes y disolventes orgánicos.
- El ingrediente activo propionato de clobetasol se disuelve en el componente orgánico. La cantidad de ingrediente activo en la composición final varía entre 0.01 y 0.03 % y preferiblemente es entre 0.02 - 0.025 %.
- El componente acuoso de la presente formulación comprende principalmente agua y puede contener diversos aditivos tales como electrolitos o sistemas tampón, preferiblemente sistemas tampón, en particular, por ejemplo tampón de Tris - HCI. Dicho sistema tampón mantendrá el pH de la componente acuosa en el intervalo de 5 a 7.5, preferiblemente dentro del intervalo de 6 a 7.2 y especialmente dentro del intervalo de 6.5 a 7.
La presente invención incluye el producto terminado en forma de jalea para uso tópico que comprende conservantes, antioxidantes adicionales, así como ingredientes convencionales para la obtención de dicha forma terminada de jalea.
- Entre los conservantes que se pueden utilizar en la composición para evitar su degradación por microorganismos están el ácido benzoico, metilparabeno y propilparabeno. Preferiblemente, el metilparabeno y el propilparabeno se utilizan en cantidad de aproximadamente 0.2 % y 0.02 % respectivamente.
- Entre los antioxidantes que se pueden utilizar para preservar la composición están el ácido etilendiaminotetracético (EDTA), el edetato disódico y el metabisulfito de sodio. Preferiblemente, el EDTA y el metabisulfito de sodio, que se utilizan en cantidad de aproximadamente 0.01 % y 0.2 % respectivamente.
- La composición de la invención también incluye agentes gelificantes adecuados para la obtención de la forma terminada de uso tópico, estos agentes pueden ser por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus mezclas o carbopol 940, siendo el preferido el carbopol 940, conjuntamente con la trietanolamina. La cantidad de los agente gelificantes depende de los otros ingredientes y en general varía desde aproximadamente 0.5 a 1.0 % y en particular es aproximadamente 0.85
% para el carbopol 940 y 0.65% para la trietanolamina.
Para evitar la degradación de los materiales utilizados durante la preparación de la formulación liposómica, es ventajoso purgar todas las soluciones con un gas inerte tal como argón o nitrógeno y realizar todas las etapas bajo atmósfera inerte.
Las composiciones preferidas del producto terminado comprenden, en peso basado en el peso total de la composición:
(a) 0.01 a 0.03 % de propionato de clobetasol; (b) 0.5 a 4.0 % de fosfolípido;
(c) 0.1 a 0.6 % de colesterol;
(d) 8 a 15 % de propilenglicol;
(e) 0.003 a 0.007 % de BHT;
(f) agente tampón para mantener el pH de la componente acuosa en el intervalo de 5 a 7.5;
(g) suficientes conservantes y antioxidantes dermatológicamente aceptables para evitar la degradación de la composición;
(h) agente de carácter básico para ajuste de pH en la jalea;
(i) 0.5 a 1.0 % de agentes gelificantes; y
0) agua. Las composiciones preferidas en particular son aquellas en las que: la cantidad de propionato de clobetasol es de 0.02 a 0.025 %; la cantidad de fosfolípido es de 1.0 a 1.5 %; la cantidad de colesterol es de 0.2 a 0.4 %; la cantidad de propilenglicol es de 10 a 12.5 %; la cantidad de gelificante es de 0.6 - 0.9 %. La composición más preferida comprende aproximadamente (en peso basado en el peso total de la composición):
(a) 0.025 % de propionato de clobetasol
(b) 1.2 % de fosfolípido;
(c) 0.3 % de colesterol;
(d) 11.8 % de propilenglicol;
(e) 0.005 % de BHT;
(f) 0.1 % de Tris (hidroximetil)- aminometano y 0.02 % de ácido clorhídrico;
(g) 0.2 % de metilparabeno y 0.02 % de propilparabeno; (h) 0.01 % de EDTA y 0.2 % de metabisulfito de sodio; (i) 0.65 % de trietanolamina;
(j) 0.85 % de Carbopol 940 y (k) agua
La formulación liposómica de propionato de clobetasol de la presente invención puede prepararse preferiblemente de la siguiente forma: (a) se calienta el aditivo lipófilo y una parte del disolvente orgánico entre 100 y 140°
C, preferiblemente entre 120 y 135° C en un primer vaso de precipitados, dejando que se enfríe la mezcla hasta 70 - 90° C, disolviendo allí el fosfolípido, el ingrediente activo y el antioxidante, preferiblemente entre 70 y 90° C y agitando la mezcla hasta obtener la disolución completa; (b) se calienta en un segundo vaso de precipitados la solución tampón, preferiblemente entre 70 y 90° C, tomando una parte de esta solución y añadiendo
al contenido del primer vaso de precipitados, agitando manteniendo la temperatura del primer vaso de precipitados, preferiblemente entre 70 y 90° C y obteniendo una pasta;
(c) se hace pasar el resto del segundo vaso de precipitados, preferiblemente entre 70 y 90° C, a la mezcla del primer vaso de precipitados y agitando la combinación así obtenida con un mezclador de alto rendimiento;
(d) se disuleven los conservantes en el disolvente orgánico en un tercer vaso de precipitados, agitando, preferiblemente con un aparato mezclador hasta disolución total; (e) se añade una parte del agua el contenido del tercer vaso de precipitados, preferiblemente agitando con un aparato mezclador, disolviendo allí los antioxidantes y el gelificante, añadiendo trietanolamina disuelta en el resto del agua y el contenido obtenido en el primer vaso de precipitados, preferiblemente manteniendo agitación para homogeneizar. En la etapa (c) se puede emplear cualquier instrumento mecánico de mezclado o cualquier homogeneizador que emplee fuerzas de cizalla elevadas sobre la mezcla. En general se puede emplear una mezcladora capaz de conseguir velocidades de 2000 a 16000 r.p.m., en particular de 2500 a 6000 r.p.m. En las etapas siguientes se puede emplear cualquier medio de mezclado, en particular que emplee la varilla de agitación tipo propela.
Los liposomas preparados por el método antes descrito contienen por lo general la mayor parte del ingrediente activo encapsulado y no se requiere la separación de los liposomas del material sin encapsular. Ejemplos de realización. Ejemplo 1. Preparación de la formulación de propionato de clobetasol encapsulado en liposomas.
Se emplearon los componentes de la formulación en las siguientes proporciones (Tabla 1 ):
Tabla 1.
Procedimiento: 1. Se calienta el colesterol en aproximadamente una sexta parte de propilenglicol a 120 -135° C. Se deja enfriar la disolución hasta aproximadamente 70 - 90° C. Se disuelve el propionato de clobetasol, la lecitina de soja y el hidroxitolueno butilado en la mezcla anterior a 70 - 90° C. Se agita hasta disolución completa.
2. Se disuelven 0.1 g de Tris (hidroximetil)-aminometano y 0.02 g de ácido clorhídrico en aproximadamente una cuarta parte de agua en un vaso de precipitados aparte y se mantiene aproximadamente a 70 - 90° C. Se toma una parte de esa solución, aproximadamente 5 mi y se añaden a la mezcla resultante de la etapa 1. Se agita hasta obtener una pasta.
3. Se incorpora el resto de la solución de la etapa 2 a la pasta obtenida, aproximadamente a 70 - 90° C. Se homogeneiza durante 5 minutos a 3000 r.p.m. con ayuda de una mezcladora de alto rendimiento.
4. Se disuelven los parabenos en el propilenglicol restante en un vaso de precipitados aparte, con agitación constante, hasta disolución total.
5. Se añade a aproximadamente la mitad del agua total la resultante de la etapa 4 con agitación constante. Se adicionan el EDTA y el metabisulfito de sodio agitando en cada caso hasta disolución total. Se añade poco a poco con agitación fuerte y constante el carbopol 940 manteniendo la agitación aproximadamente durante 30 minutos. Se añade la trietanolamina disuelta en el resto del agua y seguidamente se incorpora la resultante de la etapa 3.
El homogeneizador empleado es un equipo de dispersión POLYTRON ® de alto efecto de cizalla, el mezclador utilizado en las etapas 4 y 5 es un agitador mecánico
IKA con varilla de propela.
La jalea liposómica blanca resultante de la etapa 5 se puede introducir convenientemente en recipientes adecuados, tales como tubos, por ejemplo, tubos de aluminio recubiertos con PVC.
Ejemplo 2. Ensayo de la formulación en edema en la oreja del ratón inducido por aceite de crotón.
Se confeccionaron grupos de 10 animales (ratones machos con peso corporal de
28 - 32 g) a los cuales se le indujo el edema, en la oreja derecha, por la aplicación de 50 μl de aceite de crotón al 5 % en etanol al 95 % (v/v), el mismo volumen de etanol se aplicó en la oreja izquierda. Las formulaciones de ensayo fueron aplicadas tópicamente 30 minutos antes de inducido el edema, en todos los casos se aplicó
20 mg de muestra/oreja. El grupo control negativo recibió solamente el aceite de crotón. Se formaron los siguientes grupos experimentales:
Grupos Dosis (μg de clobetasol/ oreja)
Ungüento DECLOBAN® Ϊ0
Crema Clovate ® 10
Jalea liposómica de la Tabla 1 5
Control Sin tratamiento
Transcurridas 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 horas de inducido el edema fueron sacrificados todos los grupos de animales por dislocación cervical, ambas orejas fueron cortadas para la obtención y pesada de discos de 5 mm de diámetro.
En la Tabla 2 se muestran los valores promedios de diferencia de peso de la oreja según los grupos de tratamiento, se puede observar que todos los grupos experimentales difieren estadísticamente (p<0.05) del grupo control, en el intervalo de 4 a 6 horas de inducido el edema, lo que evidencia el efecto inhibidor del ungüento, la crema y la preparación liposómica, a la dosis ensayada.
TABLA 2
Tiempo (h) Control Ungüento Crema Jalea liposómica
X ± DS 10 μg/oreja 10 μg/oreja de la Tabla 1
X + DS X ± DS 5 μg/oreja X ± DS
1 0.77 + 0.7 1.70 + 1.1 2.74 ± 1.6 1.08 ± 0.6
2 3.17 + 2.0 2.65 ± 2.7 2.51 ± 0.9 1.86 ± 0.6
3 6.84 + 2.8 3.16 + 1.6 4.47 ± 2.1 5.03 ± 2.4
4 7.72 + 2.6 2.35 + 1.5 5.17 ± 2.4 4.41 ± 3.7
5 9.42 ± 1.9 3.47 ± 2.4 3.86 ± 2.2 4.26 ± 2.6
6 7.76 + 2.0 3.51 ± 2.8 2.88 ± 1.7 2.95 ± 2.7
El análisis estadístico demostró que no existen diferencias significativas, en ninguno de los tiempos estudiados, entre el ungüento, la crema y la jalea liposómica a la dosis de 5 (0.025 %) μg de propionato de clobetasol/oreja, encontrándose una mayor inhibición del edema para el grupo tratado con el ungüento en el intervalo de
4 y 5 horas, respectivamente.
La respuesta inhibitoria frente al edema inducido por el aceite de crotón, durante el tiempo estudiado, aparece en la Figura 1.
Como se puede apreciar dicha respuesta fue muy similar entre todos los grupos tratados con el clobetasol, siendo mayor en los grupos administrados con la crema y la jalea de liposomas a la dosis de 5 μg/oreja.
Al comparar el comportamiento encontrado entre los grupos tratados con la jalea de liposomas se pudo apreciar que en el momento de máxima de inflamación (5 horas), esta formulación mostró un mayor porciento de inhibición del edema.
Ejemplo 3. Ensayo de la formulación en granuloma inducido por pellet de algodón. Se utilizaron ratas Wistar machos con una masa corporal comprendida entre 250 y 300 g, las cuales fueron mantenidas en un cuarto a temperatura controlada de 20 ± 2 °C con un ciclo de luz /oscuridad de 12-12 horas. Los animales se anestesiaron por inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico 30 mg/kg. Se les practicó una incisión en la parte dorsal y se introdujeron 2 pellets de algodón de 35 ± 2 mg, previo decolamiento de la piel, quedando situados a 2 cm aproximadamente de la herida. Posteriormente se suturó y se añadió una solución antiséptica sobre la herida para evitar la sepsis. Los animales fueron administrados tópicamente (0.3 g muestra/pellet de algodón) durante 7 días y al 8V0 se sacrificaron bajo atmósfera de éter y se extrajeron los granulomas y se pesaron, éstos se llevaron a peso seco constante en un horno a 65°C durante 24 horas aproximadamente para determinar el contenido acuoso del granuloma (peso húmedo - peso seco) y el fibrogranuloso (peso seco - peso del pellet de algodón).3 Se formaron los siguientes grupos experimentales.
Grupos Dosis (μg de clobetasol/ pellet)
Ungüento DECLOBAN® 150
Crema Clovate ® 150
Jalea liposómica de la Tabla 1 75
Control Sin tratamiento
En este ensayo se observó un incremento en peso seco del pellet de algodón en cada grupo de tratamiento, comprobándose que la implantación subcutánea del pellet de algodón en ratas resulta en la formación de un granuloma en el sitio de implantación por la formación de una cápsula fibrosa, vascularizada, donde se plantea la presencia de células mononucleares.
Los valores del contenido acuoso y el fibrogranuloso obtenidos tras la administración de las sustancias de ensayo por 7 días aparecen en las Figuras 2 y 3.
En la Figura 2 se aprecia que, al evaluar los resultados encontrados entre las diferentes formulaciones de propionato de clobetasol, todos los grupos difieren, obteniendo un resultado inhibitorio en el siguiente orden: Crema > jalea liposómica de la Tabla 1> Ungüento. Atendiendo a los resultados presentados se observa que todos los grupos experimentales difieren significativamente (p<0.05) en el contenido acuoso con respecto al grupo control, lo que evidencia el efecto inhibidor del ungüento, la crema y la preparación liposómica, a las dosis ensayadas.
En la Figura 3 se observa que al evaluar los resultados encontrados entre las diferentes formulaciones de propionato de clobetasol, se encontró un resultado inhibitorio en el siguiente orden: crema > jalea liposómica de la Tabla 1 > ungüento. Atendiendo a los resultados presentados se observa que todos los grupos experimentales difieren significativamente (p<0.05) en el contenido fibrogranuloso con respecto al grupo control, lo que evidencia el efecto inhibidor del ungüento, la crema y la preparación liposómica, a las dosis ensayadas. En este sentido la encapsulación del propionato de clobetasol en liposomas resulta ventajosa puesto que se puede disminuir la dosis a la mitad de la dosis convencional empleada en las otras formulaciones y obtener igual efecto terapéutico.
Los resultados obtenidos en el estudio preclínico indican que la jalea liposómica de propionato de clobetasol 0.025 % tiene efecto antinflamatorio tópico en el modelo experimental evaluado, siendo similar y en algunos casos superior que el efecto observado con la crema y ungüento convencionales.
Ejemplo 4. Estudio de absorción percutánea "in vitro".
Primeramente se realizó el mareaje isotópico del propionato de clobetasol con tritio por el método de intercambio isotópico catalítico heterogéneo en fase sólida. Se obtuvo una actividad específica de 150 mCi/mmol y un 95 % de pureza radioquímica. El propionato de clobetasol marcado se incorporó en las diferentes formulaciones sujetas al estudio, estas fueron:
Jalea liposómica de propionato de clobetasol al 0.025 % Jalea de propionato de clobetasol al 0.05 % Crema de propionato de clobetasol al 0.05 % Ungüento de propionato de clobetasol al 0.05 % Para el estudio de absorción percutánea in vitro se utilizó piel humana proveniente de cirugías estéticas de mamas.
Se tomaron muestras del fluido del compartimiento receptor a las 24 horas de aplicadas las formulaciones sobre la piel. Posteriormente se realizó el "stripping" y se separaron el estrato córneo, la epidermis y la dermis. La medición de radiactividad en cada una de las muestras tomadas se realizó por centelleo líquido. El "stripping", de la forma realizada, representa fundamentalmente los residuos de aplicación aunque lleva junto con él parte de las capas más superficiales del estrato córneo. En la Figura 4 se muestran los porcientos de radiactividad acumulados en las muestras medidas con relación a la actividad aplicada en cada caso. Se demuestra que la formulación liposómica deposita mayores concentraciones del propionato de clobetasol en la piel (cerca del 50 % de la dosis aplicada), acentuándose más este efecto en el estrato córneo y una menor difusión hacia el compartimiento receptor en comparación con las formulaciones convencionales, aún cuando en ella se redujo la concentración de propionato de clobetasol a la mitad.
Por otra parte se observa la mayor cantidad de propionato de clobetasol en el compartimiento receptor en las formulaciones no liposómicas, destacándose el ungüento con más de un 70%. A partir de estos resultados se puede esperar una menor difusión del propionato de clobetasol incorporado en liposomas hacia la circulación sistémica después de su aplicación "in vivo". Breve descripción de las figuras.
Figura 1. Presenta la respuesta inhibitoria frente al edema inducido por el aceite de crotón, en el intervalo de tiempo estudiado, mediante el ploteo de la diferencia en peso de las orejas en miligramos contra el tiempo en horas. Figura 2. Presenta los valores del contenido acuoso obtenidos después del tratamiento por 7 días con las distintas sustancias de ensayo.
Figura 3. Presenta los valores del contenido fibrogranuloso obtenidos después del tratamiento por 7 días con las distintas sustancias de ensayo. En dicha figura, letras iguales no difieren significativamente según prueba de Duncan. Figura 4. Se presentan los porcientos de radiactividad acumulados en las muestras analizadas y para cada una de las formulaciones evaluadas con relación a la radiactividad aplicada.
Claims
1. Formulación liposómica de propionato de clobetasol para aplicación tópica la cual contiene: (a) propionato de clobetasol encapsulado en liposomas como principio activo;
(b) un fosfolípido;
(c) un aditivo lipófilo;
(d) agentes antioxidantes ;
(e) un disolvente orgánico; (f) un agente tampón para mantener el pH del componente acuoso en el intervalo de 5 a 7.5;
(g) sustancias preservantes; (h) agentes gelificantes; y
0) a9ua-
2. Formulación según la reivindicación 1 donde los liposomas son liposomas de doble capa multilamelares.
3. Formulación según la reivindicación 2 donde los liposomas tienen un tamaño que varía entre 2000 - 5000 nm, preferiblemente entre 3500 a 4500 nm.
4. Formulación según la reivindicación 1 donde el fosfolípido es seleccionado del grupo consistente en fosfatidilcolina, fostatidiletanolamina, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina y mezcla de los mismos,
5. Formulación según la reivindicación 4 donde el fosfolípido es lecitina, preferiblemente es lecitina de soja.
6. Formulación según la reivindicación 5 donde la cantidad de lecitina se encuentra entre 0.5 y 4.0 % (peso/peso), preferiblemente entre 1.0 y 1.5 % y en particular es aproximadamente 1.2 %.
7. Formulación según la reivindicación 1 donde el aditivo lipófilo es seleccionado del grupo consistente en colesterol, ácido fosfatídico y estearilamina, siendo preferiblemente colesterol.
8. Formulación según la reivindicación 7 donde la cantidad de aditivo se encuentra entre 0.1 y 0.6 % (peso/peso), preferiblemente entre 0.2 y 0.4 % y en particular es aproximadamente 0.3 %.
9. Formulación según la reivindicación 1 donde la relación entre cantidad de aditivo lipófilo y la cantidad de fosfolípido varía entre 1 :1 y 1 :3, y en particular es aproximadamente 1 :2.5.
10. Formulación según la reivindicación 1 donde el agente antioxidante empleado en la preparación de los liposomas es alfa-tocoferol o hidroxitolueno butilado, el cual se encuentra entre 0.003 a 0.007 % (peso/peso).
11. Formulación según la reivindicación 1 donde el agente antioxidante empleado para la preservación de la forma terminada es el ácido etilendiaminotetracético (EDTA), el edetato disódico y el metabisulfito de sodio, preferiblemente, el EDTA al 0.01 % (peso/peso) y el metabisulfito de sodio al 0.2 % peso/peso.
12. Formulación según la reivindicación 11 donde el disolvente orgánico es un glicol, y preferiblemente es propilenglicol.
13. Formulación según la reivindicación 12 donde el disolvente orgánico se encuentra entre 8 y 15 % (peso/peso), en particular entre 10.0 y 12.5 % y preferiblemente en un 11.8 %.
14. Formulación según la reivindicación 1 donde el agente tampón para mantener el pH del componente acuoso entre 5 a 7.5 es Tris (hidroximetil)- aminometano al 0.1 % (peso/peso) y ácido clorhídrico al 0.02 % (peso/peso).
15. Formulación según la reivindicación 1 donde las sustancias preservantes son metilparabeno al 0.2 % (peso/peso) y propilparabeno al 0.02 % (peso/peso).
16. Formulación según la reivindicación 1 donde el agente gelificante es seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sus mezclas o carbopol 940, siendo preferiblemente carbopol 940 al 0.85 %.
17. Formulación según las reivindicaciones de la 1 a la 16 en forma terminada de jalea.
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