ES2272508T3

ES2272508T3 - Formulacion liposomica de propionato de clobetasol.

Info

Publication number: ES2272508T3
Application number: ES01953764T
Authority: ES
Inventors: Xiomara Perez Gutierrez; Ladyth De La Caridad Garcia Leon; Nilia De La Paz Martin-Viana; Aymee Roche Gonzalez; Ignacio Hernandez Gonzalez; Natalia Albertovna Diduk; D. Granda Cortada
Original assignee: CT DE INVEST Y DESARROLLO DE M; Centro de Investigacion y Desarrollo de Medicamentos CIDEM
Current assignee: CT DE INVEST Y DESARROLLO DE M; Centro de Investigacion y Desarrollo de Medicamentos CIDEM
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-17
Publication date: 2007-05-01
Anticipated expiration: 2021-07-17
Also published as: CN100346773C; EP1360958B1; ATE339188T1; DE60123132T2; DE60123132D1; HK1071070A1; CN1547465A; EP1360958A2; AU7625401A; MXPA03000207A; WO2002007702A2; DK1360958T3; CA2416731A1; CA2416731C; WO2002007702A3; AU2001276254B2; BR0112553A; CU23175A1

Abstract

En la presente invención se relaciona con una formulación liposómica de propionato de clobetasol para uso tópico para el tratamiento de enfermedades de la piel como dermatitits atópica y psoriasis con excelente aspecto organoléptico, muy buen efecto terapéutico y favorable distribución en el estrato córneo. Los liposomas incluyen el propionato de clobetasol como principio activo en bajas dosis. Estos liposomas son preferiblemente vesículas estables y multilamelares con un tamaño medio entre 2000-5000 nm. La cantidad de principio activo es preferiblemente entre 0.02 y 0.025 %. La forma farmacéutica del producto es preferiblemente jalea.

Description

Formulación liposómica de propionato de clobetasol.

La presente invención se refiere a una composición dermatológica que comprende liposomas con propionato de clobetasol y pertenece al campo de los productos liposómicos usados en medicina humana.

Como ya se sabe, el propionato de clobetasol es un corticosteroide sintético poderoso con propiedades antialérgicas, anti-exudativas y antiproliferativas, que inhibe la respuesta inflamatoria producida por agentes mecánicos, químicos o inmunológicos. Se prescribe en forma de crema (CLOVATE®) o como un ungüento (DECLOBAN®) para el tratamiento a corto plazo de dermatosis tales como la psoriasis, eczemas reincidentes, lupus eritematoso discoide-liquen plano, que son resistentes a los corticosteroides externos comúnmente usados. Sin embargo, el uso de esta medicina se ha restringido hasta un máximo de 14 días debido a los efectos secundarios producidos, particularmente por la inhibición de la hipófisis-suprarrenal, el riesgo de que aumente con la potencia de la preparación, así como con el área de aplicación y con la duración de la terapia.

Las solicitudes de patente WO 93/15740, EP 0391033, WO 98/36753, WO 96/27376, JP11130679, así como la patente US 5998395 se refieren a formulaciones que comprenden fármacos antinflamatorios esteroideos incluyendo valerato y propionato de clobetasol. En estas composiciones el propionato de clobetasol está dispersado y aunque se sumistran para aumentar la actividad terapéutica de la preparación, no son capaces de disminuir los efectos adversos asociados al uso de la medicación.

Por otra parte, las patentes US. 5192528, US 4427649, WO 97/13500, US 4693999, WO 96/22764 y US 5190936 se refieren a formulaciones liposómicas de corticosteroides, pero ninguna comprende la encapsulación del propionato de clobetasol o cualquier otro derivado del corticosteroide anteriormente mencionado en liposomas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una formulación liposómica de propionato de clobetasol para uso tópico, que se caracteriza porque se usa bajas concentraciones del ingrediente activo (entre 0,01 y 0,03) y esto da altas concentraciones del producto en la piel, acentuándose más este efecto en la capa córnea, desde donde el producto puede ser liberado con control y esto disminuye la difusión del ingrediente activo hacia la circulación general, reduciéndose al mínimo de este modo la toxicidad del mismo y, por lo tanto, sus efectos adversos.

La eficacia de la composición de la invención es similar a las formulaciones de una crema clásica y de un ungüento, en las que el propionato de clobetasol está difundido, aunque sorprendentemente fuera observado que encapsular dicho ingrediente activo en liposomas puede reducir su concentración la mitad de la cantidad usada en las formulaciones clásicas de este ingrediente activo, manteniéndose su poderoso efecto antinflamatorio, debido a la alta afinidad de los compuestos que pertenecen a la doble capa lipídica de liposomas con las membranas biológicas, alcanzándose una acción local máxima.

La presente invención proporciona una formulación liposómica para uso externo, preferiblemente en forma de gel, que comprende propionato de clobetasol a concentraciones bajas, fosfolípidos, un aditivo lipófilo, agentes antioxidantes y un disolvente para el propionato de clobetasol, tales como fosfolípidos, aditivos lipófilos y agentes antioxidantes, y también una solución acuosa que forma parte de la suspensión liposómica, así como agentes auxiliares convencionales en geles o formulaciones externas apropiadas: cremas, ungüentos y lociones.

La presente composición preferiblemente incluye una suspensión liposómica, de vesículas multi-laminares con tamaños que varían entre 2000 y 5000 nm, preferiblemente entre 3500 y 4500 nm.

Las composiciones de la invención, comprenden, en peso del peso total de la composición, los siguientes componentes esenciales:

- Fosfolípidos adecuados para uso en la formulación son, por ejemplo, fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas y fosfatidilserinas, y sus mezclas, en particular, las solubles con propionato de clobetasol en un disolvente no tóxico, orgánico y farmacéuticamente aceptable. Entre ellos son preferidos la fosfatidilcolina o lecitina, semilla de soja-lecitina, por ejemplo. La cantidad de fosfolípido en la presente formulación puede variar entre 1,0 y 1,5%, y es preferiblemente 1,2%.

- Aditivos lipófilos para modificar selectivamente las características de los liposomas. Estos pueden incluir colesterol, ácido fosfatídico, estearilamina, siendo el colesterol el aditivo ideal. La cantidad de aditivo lipófilo puede variar entre 0,1 y 0,6%, preferiblemente entre 0,2 y 0,4% y es preferiblemente el 0,3%. En general, la relación de aditivo lipófilo a fosfolípido varía entre 1:1 y 1:3, y en este caso era de 1:2,5.

- Agentes antioxidantes para la preparación de liposomas, entre ellos \alpha-tocoferol e hidroxitolueno butilado (BHT) pueden usarse como agentes antioxidantes. BHT es el ideal.

\newpage

Para la preparación de la formulación, los fosfolípidos antedichos, aditivos, antioxidantes y el ingrediente activo (propionato de clobetasol) son disueltos en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable soluble en agua, no tóxico.

- El disolvente orgánico usado en las suspensiones liposómicas puede ser un glicol, particularmente propilenglicol, en cantidades en el intervalo de 8 y 15%, particularmente entre 10,0 y 12,5% y preferiblemente 11,8%.

La expresión "componente orgánico" usada en este documento se refiere a mezclas compuestas de fosfolípido, aditivo lipófilo, antioxidante y el disolvente orgánico.

- El ingrediente activo, el propionato de clobetasol, es disuelto en el componente orgánico. La cantidad de ingrediente activo en la composición final varía entre 0,01 - 0,06%, preferiblemente entre 0,02 - 0,055% y preferiblemente entre 0,02 - 0,05%.

- El componente líquido de la presente formulación es formado principalmente a partir de agua y puede contener varios aditivos tales como electrólitos o preferiblemente un sistema tampón, preferiblemente tampón Tris HCl. Tal sistema tampón mantendrá el pH del componente líquido en un intervalo de entre 5 y 7,5, preferiblemente entre 6 y 7,2 y preferiblemente entre 6,5 y 7.

La presente invención incluye el producto de gel terminado para uso externo que contiene conservantes, antioxidantes e ingredientes normales usados en la fabricación de gel.

- Entre los conservantes que pueden ser usados para evitar la degradación por microorganismos están ácido benzoico, metilparaben y propilparaben. Los dos conservantes últimos preferiblemente son usados en cantidades del 0,2% y del 0,02% respectivamente.

- Entre los antioxidantes que pueden ser usados para conservar la composición están el ácido etilendiamintetracético (EDTA), el edetato disódico y el metabisulfito de sodio. Siendo el óptimo del EDTA o del metabisulfito de sodio del 0,01% y 0,2% respectivamente.

- La composición de la invención también incluye agentes gelificantes adecuados para obtener la forma final para uso externo, estos agentes pueden ser, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxiropilcelulosa, sus mezclas o carbopol 940, siendo el preferido el carbopol 940, junto con la trietanolamina. La cantidad de estos agentes gelificantes dependerá de los ingredientes restantes y en general es de aproximadamente 0,5 a 1,0%, y, en particular, es de aproximadamente 0,85% para carbopol 940 y de 0,65% para trietanolamina.

Para prevenir la degradación de los materiales usados durante la preparación de la formulación liposómica, es ventajoso purgar todas las soluciones con un gas inerte tal como argón o nitrógeno, y llevar a cabo todas las etapas bajo una atmósfera inerte.

Las proporciones ideales en el producto final, basado en el peso total de la composición, son:

(a): de 0,01 a 0,03% de propionato de clobetasol;

(b): de 0,5 a 4,0% de fosfolípido;

(c): de 0,1 a 0,6% de colesterol;

(d): de 8 a 15% de propilenglicol;

(e): de 0,003 a 0,007% de BHT;

(f): agente tampón para mantener el pH del componente líquido en un intervalo de 5 a 7,5;

(g): suficientes conservantes dermatológicamente aceptables y antioxidantes para prevenir la degradación;

(h): un agente básico para regular el pH del gel;

(i): de 0,5 a 1,0% de agentes gelificantes;

(j): agua.

Las composiciones preferidas serían aquellas en las cuales:

: la cantidad de propionato de clobetasol fuera de 0,02 a 0,025%

: la cantidad de fosfolípido fuera de 1,0 a 1,5%

: la cantidad del colesterol fuera de 0,2 a 0,4%

: la cantidad de propilenglicol fuera de 10 a 12,5%

: la cantidad de agente gelificante fuera de 0,6 a 0,9%.

La composición óptima incluye aproximadamente (en la que los pesos están basados en el peso total de la composición):

(a): 0,025% de propionato de clobetasol

(b): 1,2% de fosfolípido

(c): 0,3% de colesterol

(d): 11,8% de propilenglicol

(e): 0,005% de BHT

(f): 0,1% de tris(hidroximetil)-aminometano y 0,02% de ácido hidroclorhídrico

(g): 0,2% de metilparaben y 0,02% de propilparaben

(h): 0,01% de EDTA y 0,2% de metabisulfito de sodio

(i): 0,65% de trietanolamina

(j): 0,85% de Carbopol 940

(k): agua.

La formulación liposómica de propionato de clobetasol en la presente invención preferiblemente se prepara de la manera siguiente:

(a) calentar el aditivo lipófilo y una parte del disolvente orgánico entre 100 y 140ºC, preferiblemente entre 120 y 135ºC en un vaso de precipitados inicial dejando la mezcla enfriarse entre 70 y 90ºC, disolviendo en esto el fosfolípido, el ingrediente activo y el antioxidante y agitando hasta disolver por completo;

(b) calentar en un segundo vaso de precipitados la solución tampón, preferiblemente entre 70 y 90ºC, y añadir una parte de esto al primer vaso de precipitados cuya temperatura debería ser mantenida entre la marca de 70 a 90ºC hasta que sea obtenida una pasta;

(c) transferir el resto del segundo vaso, todavía entre 70 y 90ºC, al primer vaso y mezclar la combinación en un mezclador de alta eficacia;

(d) disolver los conservantes en el disolvente orgánico en un tercer vaso de precipitados, preferiblemente en el mezclador, hasta la disolución completa;

(e) añadir a una parte del agua el contenido del tercer vaso de precipitados, preferiblemente en un mezclador, disolviendo los antioxidantes y el agente gelificante, añadiendo al resto de la trietanolamina disuelta en agua y el contenido del primer vaso de precipitados, preferiblemente manteniendo la acción de mezcla para homoge-
neizar.

En la etapa (c) cualquier tipo de máquina de mezcla u homogeneizador que emplee una acción de corte intensa sobre la mezcla puede ser usado. Generalmente, un mezclador capaz de alcanzar velocidades de 2000 a 16000 revoluciones por minuto, particularmente entre 2500 y 6000 revoluciones por minuto es ideal. En las etapas siguientes cualquier método de mezcla puede ser usado, particularmente los que usan un tipo de propulsor de mezcla con barra.

Los liposomas preparados de la manera descrita, generalmente contienen la cantidad más alta de ingrediente activo encapsulado y la separación de los liposomas no encapsulados no es necesaria.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de la formulación de propionato de clobetasol encapsulada

Las proporciones siguientes de componentes en la formulación fueron usadas (Tabla 1).

Ingrediente	Cantidad, g/100 g de gel
Propionato de clobetasol	0,025
Semilla de soja hidrogenada - lecitina	1,200
Colesterol	0,300
Propilenglicol	11,800
Hidroxitolueno butilado	0,005
Tris	0,100
Ácido hidroclorhídrico	0,020
Metilparaben	0,200
Propilparaben	0,020
Ácido etilendiaminotetracético	0,010
Metabisulfito de sodio	0,200
Carbopol 940	0,850
Trietanolamina	0,650
Agua	84,595

Procedimiento

1. El colesterol es calentado a aproximadamente una 6ª parte del propilenglicol a 120 - 135ºC. La mezcla es dejada enfriar a aproximadamente 70 - 90ºC. El propionato de clobetasol, semilla de soja - lecitina y el hidroxitolueno butilado son disueltos en esta mezcla a 70 - 90ºC. La disolución completa es alcanzada por agitación.

2. 0,1 g de Tris(hidroximetil)-aminometano y 0,02 g de ácido hidroclorhídrico son disueltos en aproximadamente una cuarta parte de agua en un vaso de precipitados separado que es mantenido a 70 - 90ºC. Aproximadamente 5 ml de esta solución son extraídos y añadidos a la mezcla obtenida en la etapa 1. Esto es mezclado hasta que una pasta sea formada.

3. El resto de la mezcla de la etapa dos es añadido a la pasta entre 70 y 90ºC. Esto es homogeneizado durante cinco minutos a 3000 revoluciones por minuto en un mezclador de alta eficacia.

4. Los paraben son disueltos en el propilenglicol restante en un vaso de precipitados separado y la disolución completa es obtenida por agitación constante.

5. Aproximadamente la mitad del agua es añadida al resultado de la etapa 4 y agitada constantemente. El EDTA y el metabisulfito de sodio son añadidos y constantemente agitados hasta su completa disolución. El Carbopol 940 es añadido gradualmente y agitado enérgicamente y constantemente durante 30 minutos. La trietanolamina disuelta es añadida al resto del agua y el resultado de la etapa 3 inmediatamente es incorporado.

El homogeneizador usado fue el dispersador POLYTRON® con su acción de corte eficiente y el mezclador usado para las etapas 4 y 5 fue un agitador mecánico IKA que tenía una barra propulsora.

El gel liposómico obtenido de la etapa 5 puede ser repartido en recipientes apropiados tales como tubos de aluminio revestidos en poli(cloruro de vinilo).

Ejemplo 2 Formulación de ensayo en edema en oídos de ratones inducido por aceite de croton

Grupos de diez animales fueron preparados (la pesada de los ratones macho fue de 28 a 32 g) y se les indujo un edema en el oído derecho por la aplicación de 50 \mul de aceite de croton (5%) y etanol (95%) (v/v). El mismo volumen de etanol fue aplicado en el oído izquierdo. La administración tópica de las formulaciones de ensayo fue aplicada 30 minutos antes de la inducción del edema. En cada caso, 20 mg de la muestra fueron aplicados a cada oído. El grupo de control negativo sólo recibió el aceite de croton.

Los siguientes grupos experimentales fueron formados:

Grupos	Dosis (\mug de clobetasol/oído)
ungüento de DECLOBAN®	10
crema de Clovate®	10
gel liposómico de la Tabla 1	5
Control	Ningún tratamiento

1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la inducción del edema todos los grupos de animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Ambos oídos fueron eliminados para obtener y pesar los discos de 5 mm en diámetro.

En la Tabla 2 se muestran los valores promedios de diferencia del peso del oído de acuerdo con los grupos de tratamiento. Puede ser visto que todos los grupos experimentales son estadísticamente diferentes (p < 0,05) al grupo de control en el intervalo de 4 a 6 horas después de la inducción, demostrando el efecto de inhibición del ungüento, crema y preparación liposómica en las dosis de ensayo.

TABLA 2

Tiempo	Control	Ungüento 10 \mug/oído	Crema 10 \mug/oído	Gel liposómico 5 \mug/oído
(h)	X \pm DS	X \pm DS	X \pm DS	X \pm DS
1	0,77 +/-0,7	1,70 +/-1,1	2,74 +/-1,6	1,08 +/-0,6
2	3,17 +/-2,0	2,65 +/-2,7	2,51 +/-0,9	1,86 +/-0,6
3	6,84 +/-2,8	3,16 +/-1,6	4,47 +/-2,1	5,03 +/-2,4
4	7,72 +/-2,6	2,35 +/-1,5	5,17 +/-2,4	4,41 +/-3,7
5	9,42 +/-1,9	3,47 +/-2,4	3,86 +/-2,2	4,26 +/-2,6
6	7,76 +/-2,0	3,51 +/-2,8	2,88 +/-1,7	2,95 +/-2,7

El análisis estadístico demostró que no había ninguna diferencia significativa en ninguno de los tiempos estudiados entre el ungüento, la crema y el gel liposómico con una dosis de 5 \mug (0,025%) de propionato de clobetasol por oído. Una mayor inhibición del edema fue encontrada en el grupo tratado con el ungüento en el intervalo de 4 y 5 horas respectivamente.

Se muestra el efecto inhibitorio sobre el edema inducido por aceite de croton en la Figura 1.

La respuesta inhibitoria era similar para los grupos tratados con propionato de clobetasol pero era más alta para los grupos tratados con crema y gel liposómico con una dosis de 5 \mug/oído.

Comparando los resultados obtenidos para grupos diferentes tratados con gel liposómico, en el tiempo de inflamación máximo (5 horas) fue observada la inhibición más alta del edema.

Ejemplo 3 Formulación de ensayo en granuloma inducido por pelet de algodón

Ratas macho Wistar con un peso corporal de entre 250 y 300 g fueron usadas. Éstas fueron mantenidas en un cuarto con una temperatura controlada a 2ºC +/-20ºC y un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.

Los animales fueron anestesiados intraperitonealmente (IP) con 30 mg/kg de fentobarbital sódico. Una incisión fue hecha en la zona dorsal y fueron insertados dos peletes de algodón de 35 +/-2 mg, fijando 2 cm a partir de la herida. Esto fue cosido y fue aplicada una solución antiséptica para evitar la sepsis. Los animales fueron tratados tópicamente (0,3 g de la muestra/pelet de algodón) durante 7 días y en el octavo fueron sacrificados en una atmósfera de éter y fueron extraídos los granulomas y fueron pesados. Los granulomas fueron secados en una estufa a 65ºC constantes aproximadamente durante 24 horas para determinar el contenido de agua del granuloma (peso en húmedo - peso en seco) y la granularidad en fibra (peso en seco - peso del pelet de algodón). Los siguientes grupos experimentales fueron formados:

Grupos	Dosis (\mug de clobetasol/oído)
ungüento de DECLOBAN®	150
crema de Clovate®	150
gel liposómico de la Tabla 1	75
Control	Ningún tratamiento

Un aumento del peso en seco del pelet de algodón fue observado en el total de grupos tratados durante el ensayo.

La inserción subcutánea de los peletes de algodón provocó una cápsula fibrosa vascular con presencia de células mononucleares; lo que causó un granuloma en el sitio de implantación.

El contenido de agua y de granularidad de la fibra obtenido después de la aplicación de las sustancias de ensayo durante siete días aparecen en las figuras 2 y 3.

La figura 2 muestra los resultados obtenidos para diferentes formulaciones que contienen propionato de clobetasol. Fue observado en todos los grupos un efecto inhibitorio con el orden siguiente: crema > gel liposómico de la tabla 1 > ungüento. Puede ser visto que todos los grupos experimentales son estadísticamente diferentes (p < 0,05) relacionado con el contenido acuoso frente al grupo de control. A partir de los resultados puede ser concluido que el ungüento, la crema y el gel ejercen un efecto inhibitorio en las dosis analizadas.

La figura 3 muestra los resultados obtenidos para diferentes formulaciones que contienen propionato de clobetasol. Fue observado en todos los grupos un efecto inhibitorio con el orden siguiente: crema > gel liposómico de la tabla 1 > ungüento. Puede ser visto que todos los grupos experimentales son estadísticamente diferentes (p < 0,05) relacionado con el contenido de granularidad de la fibra respecto al grupo de control. A partir de los resultados puede ser concluido que el ungüento, la crema y el gel liposómico ejercen un efecto inhibitorio en la dosis analizada.

La encapsulación de propionato de clobetasol en liposomas es una ventaja porque puede reducirse la dosis a la mitad de la dosis convencional usada para otras formulaciones y hasta es obtenido el mismo efecto terapéutico.

Los resultados obtenidos en el estudio preclínico indican que el gel liposómico de propionato de clobetasol del 0,025% tiene un efecto antinflamatorio tópico en el modelo experimental evaluado, similar y en algunos casos superior al efecto observado en la crema convencional y el ungüento.

Ejemplo 4 Estudio de absorción percutánea "in vitro"

Previamente fue llevado a cabo un radiomarcaje de propionato de clobetasol con tritio por un cambio isotópico, catalítico, heterogéneo en la fase sólida. Una actividad específica de 150 mCi/mmol en pureza radioquímica del 95% fue obtenida. El propionato de clobetasol marcado fue mezclado con diferentes formulaciones sustanciales, éstas eran:

: Gel liposómico de propionato de clobetasol del 0,025%

: Gel de propionato de clobetasol del 0,05%

: Crema de propionato de clobetasol del 0,05%

: Ungüento de propionato de clobetasol del 0,05%.

La piel humana usada en el estudio percutáneo de absorción "in vitro" fue obtenida a partir de cirugía estética de pecho.

Fueron tomadas muestras del compartimento receptor 24 horas después de que las formulaciones fueran aplicadas sobre la piel. Posteriormente, el procedimiento de "división" fue llevado a cabo y la capa córnea, la epidermis y las capas de la dermis fueron separadas. La medida de la radiactividad en cada una de las muestras tomadas fue por centelleo líquido. La división de esta manera representa fundamentalmente el resto de la aplicación, aunque las capas más superficiales de la capa córnea estén también presentes.

Se muestran los porcentajes de radiactividad acumulada en las muestras, medidas en relación con la actividad aplicada en cada caso, en la Figura 4. Se demuestra que la formulación liposómica deposita concentraciones más grandes del propionato de clobetasol sobre la piel (aproximadamente el 50% de la dosis aplicada), siendo ésta más pronunciada sobre la capa córnea con una difusión inferior hacia el compartimento receptor comparado con las formulaciones convencionales, incluso cuando se redujo la dosis de propionato de clobetasol a la mitad.

Por otra parte, fue observado que en las formulaciones no liposómicas la mayor cantidad de propionato de clobetasol fue encontrada en el compartimento receptor, particularmente con el ungüento al 70%. A partir de estos resultados se puede esperar una difusión inferior del propionato de clobetasol incorporado a los liposomas hacia la circulación general después de la aplicación "in vivo".

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el efecto inhibitorio de la formulación frente al edema inducido por el aceite de croton durante el período de estudio, por la comparación de diferencias del peso de oído (miligramos) frente al tiempo en horas.

La figura 2 muestra los valores del contenido de agua obtenidos después de 7 días de tratamiento con varias sustancias de ensayo.

La figura 3 muestra el contenido de fibro-granularidad después de 7 días de tratamiento con varias sustancias de ensayo. En la figura, las letras iguales muestran que no hay ninguna diferencia significativa de acuerdo con la prueba de Duncan.

La figura 4 muestra el recuento de radiactividad acumulada en las muestras analizadas y para cada una de las formulaciones evaluadas en relación con la radiactividad aplicada.

Claims

1. Una formulación liposómica para uso tópico, que contiene;

(a): propionato de clobetasol encapsulado en liposomas;

(b): un fosfolípido;

(c): un aditivo lipófilo;

(d): agentes antioxidantes;

(e): un disolvente orgánico;

(f): un agente tampón para mantener el nivel de pH del componente acuoso en el intervalo de 5 a 7,5;

(g): sustancias conservantes;

(h): agentes gelificantes;

(i): agua.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los liposomas son vesículas multi-laminares.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que los tamaños de los liposomas varían entre 2000 y 5000 nm, preferiblemente entre 3500 y 4500 nm.

4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste en fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina y sus mezclas.

5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el fosfolípido es lecitina, preferiblemente semilla de soja - lecitina.

6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la lecitina está entre 0,5 y 4,0% (peso/peso), preferiblemente entre 1,0% y 1,5%, y en particular es de aproximadamente 1,2%.

7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el aditivo lipófilo se selecciona a partir del grupo que consiste en colesterol, ácido fosfatídico y estearilamina, siendo el colesterol el aditivo preferido.

8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la cantidad de aditivo lipófilo está entre 0,1 y 0,6% (peso/peso), preferiblemente entre 0,2 y 0,4% y en particular es aproximadamente 0,3%.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la relación entre la cantidad de conservante lipófilo y la cantidad de fosfolípido varía entre 1:1 y 1:3, y en particular es aproximadamente 1:2,5.

10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente antioxidante usado en la preparación del liposomas es la \alpha-tocoferol o hidroxitolueno butilado (BTH), estando preferiblemente el BHT entre 0,003 y 0,007% (peso/peso).

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente antioxidante usado para la conservación en la forma final es el ácido etilendiamintetracético (EDTA), edetato disódico y metabisulfito de sodio, estando el EDTA preferiblemente o el metabisulfito de sodio al 0,01% y 0,2%, respectivamente.

12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el disolvente orgánico es un glicol, y preferiblemente es propilenglicol.

13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el disolvente orgánico está entre 8 y 15% (peso/peso), en particular entre 10,0 y 12,5% y preferiblemente al 11,8%.

14. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente tampón que mantiene el pH del componente acuoso entre 5 en 7,5 es Tris(hidroximetil)-aminometano al 0,1% (peso/peso) y ácido hidroclorhídrico al 0,02% (peso/peso).

15. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las sustancias conservantes son metilparaben al 0,2% (peso/peso) y propilparaben al 0,02% (peso/peso).

\newpage

16. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente gelificante se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxiropilcelulosa, sus mezclas o carbopol 940, siendo preferido el carbopol 940 al 0,85%.

17. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la forma final de un gel.