KR20200136990A - 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20200136990A
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키룽 홍
윤-롱 쳉
춘-옌 라이
완-니 유
하오-웬 카오
이-유 린
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티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드
타이완 리포솜 캄퍼니 리미티드
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Abstract

국소 마취제를 이를 필요로 하는 대상체에 국소 투여하기 위한 마취제 조성물이 제공된다. 마취제 조성물은 국소 마취제와 지질 혼합물을 포함하는 지질 케이크를 pH 5.5 초과의 완충 수용액으로 수화시킴으로써 제조된 지질 기반 복합체를 갖는다. 또한 대규모 제조를 위해 더 간단하고 더 확실한 방법을 이용하고, 종래 기술과 비교하여 국소 마취제 대 인지질 함량의 높은 몰비를 제공하기 위한 마취제 조성물을 제공하는 방법이 제공된다. 이러한 마취제 조성물은 약물 전달에 적합화된 연장된 효능 지속기간을 갖는다.

Description

서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법
관련 출원
본 출원은 2018년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 제 62/650,912호의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경
기술 분야
본 개시 내용은 서방형 마취제 조성물의 전달을 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 본 개시 내용은 약물 전달 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 연장된 효능 지속기간을 갖는 약물 전달 시스템에 적합화된 서방형 약학적 조성물에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
서방향 국소 마취제를 개발하기 위한 여러 기술이 보고되었다. 예를 들어, 디부카인 유리 염기, 디부카인 HCl 및 부피바카인 HCl을 중합체 매트릭스와 공중합체 1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판-세바스산 무수물(1:4)에 혼입하여 약물의 지속적 방출을 달성하였다. 다른 한편으로, 복잡한 절차에 의해 제조된 다중소포 리포솜(MVL) 국소 마취제(미국 특허 번호 8,182,835)는 국소 마취제의 전달에 사용된다.
약물의 높은 포획, 즉 높은 약물-대-지질 비율로 지질 기반 전달 비히클을 통한 약물의 개선된 효능을 달성하기 위해, 원하는 높은 포획 약물을 갖는 지질-기반 제형의 통상적인 제조는 일반적으로 지루한 절차 및 높은 생산 비용을 포함한다. 따라서, 개선된 효능을 가지며, 단순화된 제조 공정으로 수득되는 서방형 국소 마취제에 대한 요구는 충족되지 않았다.
개요
본 개시 내용은 서방형 마취제 조성물, 또는 1-단계 동결건조를 이용하여 국소 마취제 및 지질 혼합물을 포함하는 지질 케이크를 수득한 다음, 지질 케이크를 pH 조절된 완충액으로 수화시켜 국소 마취제 및 지질 혼합물을 함유하는 지질 기반 복합체를 형성시킴으로써 서방형 마취제를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 서방형 마취제 조성물은 최소 독성을 가지며 마취의 빠른 개시 및 국소 마취의 연장된 지속기간을 제공한다. 일부 구현예에서, 국소 마취제는 아미드-타입 마취제이다.
일부 구현예에서, 국소 마취제는 로피바카인이다. 사용될 수 있는 다른 국소 마취제는 리도카인, 부피바카인 및 레보부피바카인을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 국소 마취제를 이를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여하기 위한 마취제 조성물을 제조하기 위한 간단하고 확실한 제조 공정을 제공하며, 여기서 공정 중 수화 단계는 주변 환경에서 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 지질 케이크는 인지질로 형성되어, 에너지에 대한 추가 비용 또는 임상 사용에서의 불편함을 초래하는 온도 상승 없이 주변 온도에서 국소 마취제의 높은 회합 효율을 갖는 요망되는 서방형 마취제 조성물을 수득하기 위해 완충액으로 재수화되게 한다.
본 개시 내용에 따르면, 지질 케이크는 국소 마취제 및 탄소수가 18개 이하인 긴 탄소 사슬을 갖는 포화 지방산을 포함하는 적어도 하나의 중성 포화 인지질을 포함하는 지질 혼합물을 포함하며, 이에 의해 지질 케이크는 용이하게 보존될 수 있으며, 마취제 조성물은 예를 들어, 주변 온도에서 소정의 제어된 조건 하에서 임상 전에 또는 제조 공장에서 지질 케이크를 완충액과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 긴 탄소 사슬을 갖는 포화 지방산은 14, 16 또는 18개의 탄소수를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따른 지질 케이크는 용매 시스템, 예를 들어 3차-부탄올 단독 또는 3차-부탄올/물 공용매에 무극성 로피바카인, 인지질 및 콜레스테롤을 용해시킨 후, 동결건조 기술을 이용하여 용매를 제거함으로써 제조된다.
그럼에도 불구하고 약학적으로 허용되는 완충액의 pH 값은 마취제 조성물 중 포획된 국소 마취제 대 포획되지 않은 국소 마취제의 비율을 조정하기 위해 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 마취제 조성물의 지질 기반 복합체에서 국소 마취제 대 인지질의 몰비(몰약물:몰인지질)는 적어도 0.5:1이며, 생체내 국소 투여 후 마취 지속기간을 연장시키기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 충분한 양의 국소 마취제를 제공할 수 있다. 또한, 포획되지 않은 국소 마취제의 양을 제한하는 것은 최대 혈장 농도(Cmax) 노출을 최소화하면서 빠른 마취 개시를 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 또한 진통 또는 통증 완화를 이를 필요로 하는 대상체에서 생성하는 방법으로서, 본 개시 내용에 따른 마취제 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 대상체에서 통증 관리 또는 통증의 예방적 치료를 위한 방법으로서, 본 개시 내용에 따른 마취제 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시 내용의 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 첨부 도면과 관련하여 고려될 때 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다.
도 1a는 Von Frey 테스트에 의한 50% 발 회피 역치를 나타내는 그래프이며; 여기서 본 개시 내용에 따른 마취제 조성물(로피바카인 조성물)은 본 발명자들의 시험 물품이고, 로피바카인 주사 용액(제형화되지 않은 로피바카인) 및 시중의 연장 방출 리포솜 부피바카인(ER 부피바카인)이 참조 물품으로 사용된다. 염수, 로피바카인 조성물, 로피바카인 주사 용액 및 ER 부피바카인은 발 절개 후 발바닥내 투여되었다; 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타내며; *: ER 부피바카인 군과 비교할 때 P ＜ 0.05; BBL = 수술전 기준선; ABL = 수술후 기준선.
도 1b는 공식 %MPE = (역치처리 후 - ABL)/(BBL - ABL) x 100%를 사용하여 50% 발 회피 역치로부터 계산된 최대 가능 효과의 백분율(% MPE)을 나타내는 그래프이며; 여기에서 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다; *: ER 부피바카인 군과 비교할 때 P <0.05. 30% 초과의 MPE는 효과적인 것으로 간주된다.
도 2a는 Von Frey 테스트에 의한 50% 발 회피 역치를 나타내는 그래프이며, 여기서 본 기재 내용에 따른 마취제 조성물(로피바카인 조성물)은 본 발명자들의 시험 물품이며 ER 부피바카인은 참조 물품으로서 사용된다. 염수, 로피바카인 조성물 및 ER 부피바카인은 좌골 신경 차단 기술을 통해 투여되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
도 2b는 최대 가능 효과의 백분율(% MPE)을 나타내는 그래프이며, 이는 공식 %MPE = (역치처리 후 - 투여전 기준선)/(역치컷-오프 - 투여전 기준선) x 100%에 의해 50% 발 회피 역치로부터 계산되었으며, 컷-오프 역치는 15g이다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타낸다. 30% 초과의 MPE는 효과적인 것으로 간주된다.
상세한 설명
상기 및 본 개시 내용 전체에 이용되는 바와 같이, 다음의 용어는 달리 지시되지 않는 한 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.
본원의 모든 숫자는 "약"에 의해 수식된 것으로 이해될 수 있는데, 이는 양, 시간 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 명시된 값으로부터 ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 이러한 변동은 달리 명시되지 않는 한 요망되는 양의 약물을 수득하기에 적절하기 때문이다.
"회합 효율"(AE)은 마취제 조성물에서 국소 마취제를 함유하는 형성된 지질 기반 복합체에 포획된 약물 물질의 양을 나타내며, 분리된 지질 기반 복합체 중 약물 물질의 양 대 마취제 조성물 중 약물 물질의 양의 비율에 의해 계산된다. 분리된 지질 기반 복합체는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 마취제 조성물로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 분리된 지질 기반 복합체는 원심분리 방법, 예를 들어 전통적인 원심분리, 밀도 구배 원심분리, 분별 원심분리 또는 여과 방법, 예를 들어 정용여과, 겔 여과, 막 여과에 의해 제조된 마취제 조성물로부터 수득된다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방(예를 들어, 예방적), 완화 및 치유 방법, 용도 또는 결과를 포함한다. 용어 "치료제" 또는 "치료제들"은 또한 조성물 또는 의약을 지칭할 수 있다. 용어 "치료하는"은 공지된 기법에 의해 검출되는 바와 같이 통증의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소 또는 지연시키거나 통증의 완전한 개선을 포함한다. 통증 스코어 및 50% 발 회피 역치와 같은 통증 및 통증 증상을 평가하기 위해 당업계 인정된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 서방형 마취제 조성물을 사용하는 개시된 방법은 처리 전 대상체 또는 대조군 대상체와 비교하여 대상체에서 통증의 하나 이상의 증상이 적어도 1% 감소하는 경우 표적 치료로서 간주된다. 따라서, 감소는 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 감소, 또는 이들 값 사이의 임의의 양의 감소일 수 있다.
국소 마취제
본원에 사용되는 "국소 마취제"는 신경 종말에서 흥분의 억제 또는 말초 신경에서 전도 과정의 억제에 의해 유발된 대상체의 국한된 영역에서 감각 상실을 유발하는 하나 이상의 물질 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 국소 마취제는 아미드-타입 마취제이다. 전형적인 아미드-타입 마취제 구조는 -NHCO- 결합에 의해 연결되는 친유성 부분 및 친수성 부분을 포함한다. 적합한 아미드-타입 마취제는 리도카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 피로카인, 아티카인, 및 프릴로카인을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 국소 마취제는 로피바카인 염기이다.
지질 케이크
지질 케이크는 지질 혼합물 및 하나 이상의 국소 마취제를 포함하며, 이는 제조되고, 조성물의 저장 수명을 연장하도록 하여 장기간 저장되고, 임상 사용 직전에 주변 환경에서 수화될 수 있다. 상기 기술된 지질 혼합물은 스테롤 없이 하나 이상의 인지질을 포함할 수 있거나 총 지질 혼합물의 양에 대해 50% 이하의 몰 백분율의 스테롤, 특히 콜레스테롤과 함께 하나 이상의 인지질을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 지질 혼합물을 기준으로 하는 콜레스테롤의 몰 백분율은 약 0% 내지 약 50%, 및 선택적으로 약 25% 내지 40%, 또는 33% 내지 약 35%이다. 일부 구현예에서, 인지질(들) 및 콜레스테롤은 1:1 내지 3:1의 몰비이다.
지질 케이크는 1) 지질 혼합물 및 하나 이상의 국소 마취제를 용매 시스템에 용해시켜 하나 이상의 용매를 포함하는 균질한 용액을 형성하고, 2) 용매(들)를 제거하여 지질 혼합물 및 국소 마취제(들)의 제형을 고화시킴으로써 제조될 수 있다. 동결 건조(동결건조)와 같은 공지된 기술을 사용하여 용매 제거를 수행할 수 있다. 동결 건조에 적합한 용매 시스템의 예는 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 디메틸 설폭사이드 및 카본 테트라클로라이드와 같은 다른 비수성 용매의 존재 또는 부재 하의 3차-부탄올 및 3차-부탄올/물 공용매 시스템을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
마취제 조성물
용어 "마취제 조성물"은 국소 투여에 적합한 생성물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 마취제 조성물은 지질 기반 복합체 및 포획되지 않은 국소 마취제를 포함한다. 일부 구현예에서, 지질 기반 복합체는 다층 소포 및 다층 소포에 포획된 국소 마취제를 포함한다. 용어 "포획하다" 또는 "포획"은 다층 소포의 이중층 막이 표적 약물 물질을 캡슐화, 포내 또는 회합시키는 것을 지칭한다.
본 개시 내용에 따른 지질 기반 복합체의 입자 크기 분포는 당업계의 다양한 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 마취제 조성물의 지질 기반 복합체의 평균 입자 크기는 1 μm 이상이고; 선택적으로 5 μm 초과, 예컨대, 5 μm 내지 50 μm, 또는 10 μm 내지 25 μm의 범위이다. 대안적으로, 마취제 조성물의 지질 기반 복합체의 부피 중간 입자 직경(D50)은 1 μm 이상이고; 선택적으로 5 μm 이상, 예컨대, 5 μm 내지 50 μm, 5 μm 내지 40 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 15 μm의 범위이다. 일부 구현예에서, 응집된 입자로 이루어진 지질 기반 복합체의 누적 백분율이 누적 입자 크기 분포에서 50%인 입자 직경을 지칭하는 중간 입자 직경(D50)은 5 μm 이상 또는 7 μm 이상이다. 일부 구현예에서, 응집된 입자로 이루어진 지질 기반 복합체의 누적 백분율이 누적 입자 크기 분포에서 50%인 입자 직경을 지칭하는 중간 입자 직경(D50)은 25 μm 이하, 20 μm 이하 또는 15 μm 이하이다.
일부 구현예에서, 마취제 조성물의 지질 기반 복합체의 누적 입자 크기 분포에서 90% 누적 백분율의 입자 직경(D90)은 10 μM 이상, 예컨대 10 μM 내지 300 μM, 20 μM 내지 200 μM 또는 20 μM 내지 100 μM의 범위이다. 또한, D90의 하한값은 25 μM 이상 또는 30 μM 이상으로 특별히 제한되지 않는다. 또한, 단위 투여량 당 회합 효율을 향상시키기 위한 지질 기반 복합체의 응집된 입자의 형상은 특별하게 제한되지 않는다.
사용할 마취제 조성물을 제조하기 위해, 지질 케이크는 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0 이상의 pH 값의 완충 수용액으로 수화된다. 일부 구현예에서, 완충 수용액은 5.5 내지 8.0, 및 임의적으로 6.0 내지 7.8, 6.0 내지 7.5, 6.3 내지 7.5, 6.5 내지 7.5, 6.7 내지 7.5 또는 6.8 내지 7.5의 pH 범위이다.
본 개시 내용에 따른 적합한 완충 수용액은 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 피페라진, 석시네이트, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 히스티딘, 비스-트리스, 포스페이트, 에탄올아민, N-(2-아세트아미도)이미노디아세트산(ADA), 카르보네이트, N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄설폰산(ACES), 1,4-피페라진디에탄설폰산(PIPES), 3-모르폴리노-2-하이드록시프로판설폰산(MOPSO), 이미다졸, N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산(BES), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산(HEPES), 트리에탄올아민, 리신, 트리스, 및 글리실글리신을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조성물 중 포획되지 않은 아미드-타입 마취제의 양은 임상 적응증 및 총 주사 투여량에 기반하여 완충 수용액에 대한 적절한 pH 값을 선택함으로써 마취제의 분포-계수에 기반하여 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 완충 수용액은 히스티딘을 1 mM 내지 200 mM, 10 mM 내지 150 mM 또는 40 mM 내지 120 mM 범위의 농도로 포함한다.
일부 구현예에서, 완충 수용액은 인산염을 1 mM 내지 200 mM, 10 mM 내지 180 mM 또는 40 mM 내지 160 mM 범위의 농도로 포함한다.
포획되지 않은 아미드-타입 마취제의 양은 마취제 조성물의 회합 효율(AE)의 함수이며, 이는 원심분리 방법에 의해 결정된다. 수학적으로, 포획되지 않은 아미드-타입 마취제의 양은 다음과 같이 표현된다:
A 포획되지 않음 = A 총 x (1 - AE)
여기서 A포획되지 않음은 포획되지 않은 아미드-타입 마취제의 양이고; A총은 마취 조성물 중 아미드-타입 마취제의 총 양이고; AE는 지질 기반 복합체에 포획된 아미드-타입 마취제의 양을 마취 조성물 중 아미드-타입 마취제의 총 양으로 나누어 얻어진다. 본 기재 내용 따른 AE는 적어도 60%, 및 선택적으로, 70% 내지 99%다.
특정 구현예에서, 지질 기반 복합체의 아미드-타입 마취제 대 인지질의 몰비(몰약물:몰인지질, D:PL)은 적어도 0.5:1이고, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1.0:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1 또는 1.5:1을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 지질 기반 복합체의 중간 직경(D50)은 1 μm 이상이며, 선택적으로 5 μm 이상, 예컨대 5 μm 내지 50 μm, 5 μm 내지 40 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm 또는 5 μm 내지 15 μm의 범위이며; 지질 기반 복합체의 D90은 10 μm 이상이며, 예컨대 10 μm 내지 300 μm, 20 μm 내지 200 μm 또는 20 μm 내지 100 μm의 범위이다.
마취제 조성물의 아미드-타입 마취제 농도는 임상 치료학적 이점을 달성하기 위해 2 mg/mL보다 높아야 한다. 적합한 아미드-타입 마취제 농도는 2 mg/mL 내지 30 mg/mL 및 10 mg/mL 내지 20 mg/mL를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시 내용의 마취제 조성물에서 제한된 양의 포획되지 않은 마취제는 (중추 신경계 및 심혈관계 독성을 유발하는 혈장 마취제 농도에 따라) 더 높은 최대 내성 용량을 달성하는 이점을 제공할 수 있고 신속-개시 효능을 제공하는데 사용될 수 있다.
임상 용도의 경우, 본 개시 내용의 특정 구현예에서 AE는 70% 내지 99.9%, 75% 내지 99.5%, 80% 내지 99.5%, 85% 내지 99.5%, 90% 내지 99.5% 또는 95% 내지 99.5%의 범위이다. 나머지 지질 기반 복합체는 아미드-타입 마취제를 국소 부위에서 치료적 유효량을 유지하는 방식으로 점진적으로 국소 환경으로 방출하기 위한 데포로서 작용한다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따른 로피바카인 조성물의 단일 피하 투여로부터 유래된 로피바카인의 반감기는 제형화되지 않은 로피바카인의 반감기에 비해 적어도 10배 연장된다. 본 개시 내용의 로피바카인 조성물의 투여 후 마취 효과의 지속시간은 제형화되지 않은 로피바카인의 지속시간을 초과하여 상당히 연장된다.
다층 소포
본원에서 사용되는 용어 "다층 소포"는 소포를 형성하는 하나 이상의 이중층의 막에 의해 외부 매질로부터 격리되는 수성 내부 공간을 가짐을 특징으로 하는 입자를 지칭한다. 다층 소포의 이중층 막은 전형적으로 지질, 즉, 공간적으로 분리된 소수성 및 친수성 도메인을 포함하는 합성 또는 천연 기원의 양친매성 분자에 의해 형성된다. 본 개시 내용의 특정 구현예에서, 다층 소포에서는 하나 초과의 지질 이중층이 막을 형성한다.
일반적으로, 다층 소포의 이중층 막은 이지방족(dialiphatic) 사슬 지질, 예를 들어, 인지질, 디글리세리드, 이지방족 당지질; 단일 지질, 예를 들어, 스핑고미엘린 및 글리코스핑고리피드; 스테로이드, 예를 들어, 콜레스테롤 및 이의 유도체; 및 이들의 조합물을 포함하는 지질 혼합물을 포함한다. 본 개시 내용에 따른 인지질의 예는 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(PSPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(POPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), 수소화된 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(소듐 염)(DMPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(소듐 염)(DPPG), 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(소듐 염)(PSPG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(소듐 염)(DSPG), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)(DOPG), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(소듐 염)(DMPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(소듐 염)(DPPS), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(소듐 염)(DSPS), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(DOPS), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트(소듐 염)(DMPA), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트(소듐 염)(DPPA), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트(소듐 염)(DSPA), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트(소듐 염)(DOPA), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(POPE), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DOPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-미오-이노시톨)(암모늄 염)(DPPI), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포이노시톨(암모늄 염)(DSPI), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-미오-이노시톨)(암모늄 염)(DOPI), 카르디올리핀, L-α-포스파티딜콜린(EPC) 및 L-α-포스파티딜에탄올아민(EPE)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
인지질의 예는 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디올렐포스파티딜글리세롤(DOPG), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린 (DOPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜세린 (DOPS), 디올렐포스파티드산(DOPA), 에그 포스파티딜콜린(에그 PC), 포스파티딜에탄올아민(에그 PE), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스파티딜에탄올아민(POPE), 카르디올리핀 및 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트(소듐 염)(DMPA)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시 내용에 따른 적합한 인지질은 2개의 포화 긴 탄소 사슬 지방산으로부터 유래된 포화 인지질이며, 각 지방산은 적어도 12개 및 20개 이하의 탄소의 긴 탄소 사슬을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따른 적합한 포화 인지질은 DLPC, DMPC, DPPC 및 이의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 지질 혼합물은 본 개시 내용에 따른 적합한 인지질, 예컨대 양으로 또는 음으로 하전된 인지질 및 결정된 양의 불포화 인지질을 포함하며, 여기에서 결정된 양은 인지질의 총 양을 기준으로 하여 10% 몰 백분율 미만, 예를 들어 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%이다.
국소 마취 및 통증 예방 치료
본 개시 내용에 따른 마취제 조성물은 국소 마취에 사용하기 위한 것이며, 통증을 치료하기 위해 신경주위에 또는 외과적 창상에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 통증은 수술 후 통증 또는 분만통이다. 일부 구현예에서, 마취제 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 통증 상태를 치료하기 위해 피하, 피내 또는 근육내 투여된다.
일부 구현예에서, 국소 마취제는 영역 마취 및 침윤 마취를 포함한다. 영역 마취는 특정 신경에 위치시키려는 시도 없이 마취될 영역 경계 주변에 국소 마취제를 주입하는 것이다. 침윤 마취는 국소 마취제를 말단 신경 종말 영역에 직접 주입하는 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 수술 후 통증의 치료를 위한 수술 전 투여와 같이 통증 상태의 예방적 치료로서 신경 차단으로 투여된다.
신경 차단은 통증을 감소시키거나 무감각을 제공하기 위해 말초 신경에 또는 그 근처에 제제를 도입하는 것을 포함한다.
신경 차단의 유형은 운동, 감각, 감별 및 자율 신경 차단을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 추가로 상완 신경총(겨드랑이, 목갈비근사이, 쇄골상, 쇄골하), 개별 상위 극도 신경 차단(중앙, 요골, 척골, 근피부, 겨드랑이), 좌골, 발목, 중족골, 구강, 대퇴, 슬와, 복재, 원위, 손가락, 심비골, 표재비골, 경골, 비복 및 복재 차단을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 개시 내용은 하기 특정한 비제한적 실시예를 참조로 하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시 내용의 특정 구현예의 제조 및 특성을 예시한다.
실시예 1
다양한 인지질을 갖는 로피바카인 조성물의 제조
DLPC, DMPC, DPPC, DOPG, DOPC, DOPS, DOPA, 에그 PC, 에그 PE, POPE, 카르디올리핀 및 DMPA를 포함한 인지질은 NOF Corporation(Tokyo, Japan) 또는 Lipoid GmbH(Ludwigshafen, Germany)에서 구입하였다. 콜레스테롤은 Sigma-Aldrich(Darmstadt, Germany) 또는 Dishman Pharmaceuticals and Chemicals(Gujarat, India)에서 구입하였으며, 로피바카인은 Apollo Scientific(Cheshire, UK) 또는 Dishman Pharmaceuticals and Chemicals에서 구입하였다. 다른 모든 화학물질은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
지질 케이크를 제조하기 위해 로피바카인을 표 1에 제시된 바와 같은 다양한 지질 혼합물과 1.458 μmol/μmol의 약물-대-인지질 비율(D:PL) 즉, 인지질:콜레스테롤:로피바카인 = 2:1:2.9로 조합하였다. 지질과 로피바카인을 혼합한 후, 3차-부탄올 또는 3차-부탄올/물 공용매 시스템(1/1, vol/vol)에 용해시켜 액체 구조를 형성시켰다. 각 액체 구조 샘플을 30 내지 60분 동안 동결시킨 후, 밤새 동결건조시켜 지질 케이크를 수득하였다.
비히클 대조군에 대한 지질 구조를 제조하기 위해, DMPC:콜레스테롤의 몰비 = 2:1인 지질 혼합물을 칭량한 다음 3차-부탄올에 용해시켰다. 생성된 샘플을 60분 동안 동결시킨 다음 밤새 동결건조시켜 비히클의 지질 케이크를 수득하였다.
지질 케이크를 25℃/주변 온도(AT) 이상의 온도에서 2 내지 10분 동안 pH 6.5에서 50 mM 히스티딘 완충액으로 수화시켜 각각 비히클 및 로피바카인 조성물을 형성한 후, 회합 효율 및 입자 크기 분포를 특성 규명하였다.
실시예 2
로피바카인 조성물의 특성 규명
실시예 1에 기재된 각 제조물 각각의 회합 효율(AE)을 다음과 같이 결정하였다. 각 로피바카인 조성물 200 마이크로리터를 원심분리기로 옮기고 4℃에서 3000 Х g으로 5분 동안 회전시켰다. 상청액을 경사분리한 후, 분리된 지질 기반 복합체를 수득하고, 200 μL의 최종 부피로 재현탁시켰다. 알려진 농도의 시험 약물 물질의 용액에 기반하여 각각의 약물 물질(예를 들어, 로피바카인)에 대한 기준 흡광도 표준을 확립하였다. 원래의 로피바카인 조성물 및 분리된 지질 기반 복합체 둘 모두의 약물 물질의 양을 자외선/가시광선(UV/Vis) 분광광도계를 사용하여 측정하였다. AE는 분리된 지질 기반 복합체 중의 약물 물질의 양 대 원래의 로피바카인 조성물 중의 약물 물질의 양의 비를 나타낸다. 분리된 지질 기반 복합체의 D:PL은 지질 케이크의 D:PL에 AE를 곱함으로써 계산되며, "생성물 D:PL"로서 표시하였다.
각각의 로피바카인 조성물의 입자 크기는 레이저 회절 입자 크기 분석기(LA-950V2, Horiba 또는 Mastersizer 3000, Malvern)를 사용하여 측정하였다. 50 mM 히스티딘 완충액(pH 6.5) 또는 인산염 완충액(pH 7.0)으로 지질 케이크를 수화시킴으로써 형성된 로피바카인을 함유하는 지질 기반 복합체의 부피 중간 직경(D50)을 검사하고, 표 1에서 비교하였다.
DMPC, DLPC 또는 DPPC를 포함하는 지질 케이크는 매우 유사한 AE(각각 90%, 90% 및 92%)를 입증하였다. 그러나, 로피바카인을 포함하는 지질 기반 복합체의 중간 직경(D50)은 상이하였다. DMPC, DLPC 및 DPPC로의 지질 케이크의 수화로부터의 로피바카인 조성물에서 로피바카인을 함유하는 생성된 지질 기반 복합체의 D50은 각각 6.6±0 내지 12.7 ± 0.4, 7.8 ± 0.1 및 14.9 ± 0.1 μm였다. 결과 요약은 표 1에 나와 있다.
표 1. 다양한 인지질을 갖는 선택된 로피바카인 조성물의 AE 및 중간 직경(D50).
Figure pct00001
*N.A. (해당 없음): 허용되지 않는 점도로 인해 조성물을 분석할 수 없어, 추가 원심분리 시간이 적용된 후에도 특성화 프로토콜의 원심 분리 단계에서 실패하였다.
a. 인산염 완충액에 의해 수화됨
b. 히스티딘 완충액에 의해 수화됨
실시예 3
다양한 인지질 조합물을 갖는 로피바카인 조성물의 제조
인지질, 콜레스테롤, 로피바카인 및 모든 다른 화학물질의 공급원은 실시예 1에 기재되어 있다.
지질 케이크를 제조하기 위해, 로피바카인을 인지질:콜레스테롤:로피바카인 = 2:1:2.9의 몰비로 다른 지질 혼합물과 조합하였으며, 여기서 인지질은 DMPC와 표 2에 설명된 다른 인지질 중 하나의 조합물이며, DMPC:다른 인지질의 몰비 = 1.8:0.2이다. 지질과 로피바카인을 혼합한 후, 3차-부탄올에 용해시켜 액체 구조를 형성시켰다. 각 액체 구조 샘플을 30 내지 60분 동안 동결시킨 후, 밤새 동결건조시켜 지질 케이크를 수득하였다.
지질 케이크를 주변 온도하에 pH6.5에서 50 mM 히스티딘 완충액으로 수화시켜 로피바카인 조성물을 형성시킨 후, 회합 효율 및 입자 크기 분포에 대해 특성 규명하였다.
DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/에그 PC, DMPC/에그 PE 또는 DMPC/POPE의 조합물로 구성된 지질 케이크의 수화로부터의 로피바카인 조성물 중 로피바카인을 함유하는 생성된 지질 기반 복합체는 매우 유사한 AE(각각 90%, 91%, 91%, 91%, 및 91%)를 입증하였다. 로피바카인 조성물 중 로피바카인을 함유하는 지질 기반 복합체의 중간 직경(D50) 또한 유사한 결과를 입증하였다. DMPC/DLPC, DMPC/DPPC, DMPC/에그 PC, DMPC/에그 PE, 또는 DMPC/POPE의 조합물로의 지질 케이크의 수화로부터의 로피바카인 조성물 중 생성된 지질 기반 복합체의 D50은 각각 11.4 ± 0.3, 14.3 ± 0.1, 11.6 ± 0.0, 11.5 ± 0.0, 및 11.0 ± 0.3 μm이었다. 결과 요약은 표 2에 나와 있다.
표 2. 다양한 인지질 조합물을 갖는 선택된 로피바카인 조성물의 AE 및 중간 직경(D50).
Figure pct00002
*N.A. (해당 없음): 허용되지 않는 점도로 인해 조성물을 분석할 수 없어, 추가 원심분리 시간이 적용된 후에도 특성화 프로토콜의 원심 분리 단계에서 실패하였다.
실시예 4
발 절개 래트 모델의 마취 효과
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 문헌 [Pain. 1996 Mar; 64(3):493-501]에 기술된 바와 같은 발 절개 후 마취 효능을 평가하는데 사용하였다. 래트 수용 시설은 12-시간 명/12-시간 암 주기로 운영하였고 실험은 주기의 낮 부분 동안에만 수행하였다. 본 개시 내용에 따른 마취제 조성물(로피바카인 조성물)의 일 구현예로서의 로피바카인 조성물은 실시예 1에 따라 제조하였으며, DMPC:콜레스테롤:로피바카인 = 2:1:2.9의 지질 케이크를 pH 6.8에서 50 mM 히스티딘 완충액으로 수화시켰다. 제형화되지 않은 로피바카인을 19.0 mg/mL의 주사용수에 로피바카인을 용해시켜 제조하였다. 시중의 FDA 승인된 연장 방출 리포솜 부피바카인 제형(ER 부피바카인)을 Pacira Pharmaceuticals, Inc.로부터 구입하였다. 로피바카인 조성물, 제형화되지 않은 로피바카인, 염수 및 ER 부피바카인의 생체내 효능을 절개 당 제형화되지 않은 로피바카인 및 로피바카인 조성물에 있어서 1.9 mg 및 ER 부피바카인(동등 투여량)에 있어서 1.33 mg의 투여량으로 발 절개 후 발바닥 주입 후 비교하였다.
27마리 래트의 수술전 기준선(BBL)을 수술 전 -1 내지 -3일에 측정하였으며; 27마리 래트의 수술후 기준선(ABL)은 수술 후 30분에 측정하였다. BBL의 9g 기준선 임계 값을 초과하고, ABL의 4 g 기준선 임계 값 미만을 나타내는 래트를 공식 연구에 사용하였다. 최종 총 20마리의 래트를 4개 군(군당 5마리 래트)으로 무작위로 분류하였다. 100% 산소 중 2 내지 3.5% 이소플루란으로 마취하는 동안 각 래트는 왼쪽 뒷발에 1cm 세로 발바닥 절개를 하였으며, 근막에 또 다른 3개의 절개를 하였다. 각 래트에 염수(100 μl), 로피바카인 조성물(100 μl, 19.0 mg/mL), ER 부피바카인(100 μl, 13.3 mg/mL) 또는 제형화되지 않은 로피바카인(100 μl, 19.0 mg/mL)의 단일의 발바닥내 주사로 투여하였다. 각 래트의 50% 발 회피 역치는 발바닥내 주사 후 BBL 시점(-1 내지 -3일), ABL 시점 및 지정된 시점(0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 24시간)에서 Dixon 업-다운 방법을 이용하여 수득하였다.
발 절개 후 로피바카인 조성물(마름모), 제형화되지 않은 로피바카인(삼각형), ER 부피바카인(사각형) 및 염수(원형)의 마취제 효능은 도 1a 및 도 1b에 도시되어 있다. 각 처리 군에 있어서 평균 50% 발 회피 역치를 그래프로 나타내었다; 50% 발 회피 역치(g)로서 제시된 데이터는 시간에 대해 플롯팅하였다(도 1a). 각 처리의 최대 가능 효과(%MPE)의 백분율은 공식 %MPE = (역치처리후 - ABL)/(BBL - ABL) x 100%를 사용하여 50% 발 회피 역치로부터 계산하였다. 각 처리에 대한 %MPE를 그래프로 표시하였다; %MPE로서 표시된 데이터는 시간에 대해 플롯팅하였다(도 1b). 로피바카인 조성물 및 제형화되지 않은 로피바카인의 개시 시간은 유사하였으며, 회피 역치는 T=0.5 시간 시점에서 각각 1.83 g에서 13.00 g로 및 1.74 g에서 11.47 g로 증가하였다. 로피바카인 조성물의 개시 시간은 ER 부피바카인보다 빠르며, T=0.5시간 시점에서 1.80 g에서 6.51 g으로 증가된 회피 역치를 나타내었다. 로피바카인 조성물은 ER 부피바카인(5시간 미만)과 비교하여 가장 긴 진통 작용(적어도 6시간 동안 지속)을 생성하였다.
실시예 5
커프-이식된 좌골 신경통 래트 모델의 마취 효과
스프라그-돌리 래트는 문헌 [Pain. 1999 Oct;83(1):37-46]에 기술된 바와 같이 좌골 신경에서 커프-이식 후 마취 효능을 평가하는데 사용하였다. 래트 수용 시설은 12-시간 명/12-시간 암 주기로 운영하였고 실험은 주기의 낮 부분 동안에만 수행하였다. 본 개시 내용에 따른 마취제 조성물(로피바카인 조성물)의 일 구현예로서의 로피바카인 조성물은 실시예 1에 따라 제조하였으며, DMPC:콜레스테롤:로피바카인 = 2:1:2.9의 지질 케이크를 pH 6.8에서 50 mM 히스티딘 완충액으로 수화시켰다. 시중의 FDA 승인된 연장 방출 리포솜 부피바카인 제형(ER 부피바카인)을 Pacira Pharmaceuticals, Inc.로부터 구입하였다. 로피바카인 조성물, ER 부피바카인 및 염수의 생체내 효능은 로피바카인 조성물에 있어서 25 mg/kg의 투여량 및 ER 부피바카인에 있어서 25 mg/kg 및 35 mg/kg의 투여량으로 래트의 좌골 신경에 커프-이식한 후 좌골 신경 주사 기법에 따라 비교하였다.
마취하는 동안, 3 mm 내지 4 mm PE 60 또는 PE 90 튜브를 왼쪽 다리의 좌골 신경에 배치하였다. 커핑(cuffing) 후 근육과 피부에 2 내지 3개의 봉합사를 가하였다. 커프-이식 후 기준선(커프-이식 후 2 내지 3주)을 수집하여 통증 유발을 확인하였다. 4 g 기준선 임계 값 미만을 나타내는 래트는 공식 연구에 사용하였다. 총 21마리 래트를 3개 군(각 7마리 래트)으로 무작위로 나누고, 좌골 신경 투여 차단 기법을 통해 로피바카인 조성물(25 mg/kg), ER 부피바카인(25 mg/kg), 또는 ER 부피바카인(35 mg/kg)을 투여하였다. 4마리 래트에 대조군으로서 염수 처리제를 투여하였다. 각 래트의 50% 발 회피 역치는 투여 전 Dixon 업-다운 방법을 이용하여 투여 후 지정된 시점(1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9 hr)에서 수득하였다.
투여 후 로피바카인 조성물(25 mg/kg, 백색 삼각형), ER 부피바카인(25 mg/kg, 백색 원형; 35 mg/kg, 검정색 역삼각형), 및 염수(검정색 원형)의 마취 효능은 도 2a 및 도 2b에 도시되어 있다. 각 처리 군에 있어서 평균 50% 발 회피 역치를 그래프로 나타내었다; 50% 발 회피 역치(g)로서 제시된 데이터는 시간에 대해 플롯팅하였다(도 2a). 각 처리의 최대 가능 효과(%MPE)의 백분율은 공식 %MPE = (역치처리 후 - 투여전 기준선)/(역치컷-오프 - 투여 전 기준선) x 100%를 사용하여 50% 발 회피 역치로부터 계산하였다. 컷-오프 역치는 본 연구에서 15 g이었다. 각 처리에 대한 %MPE를 그래프로 표시하였다; %MPE로서 표시된 데이터는 시간에 대해 플롯팅하였다(도 2b). 로피바카인 조성물은 25 mg/kg 및 35 mg/kg 군 둘 모두에 있어서 ER 부피바카인(8시간 미만)과 비교하여 가장 긴(>9시간) 마취 작용을 생성하였다. 30% 초과의 MPE 백분율은 효과적인 것으로 간주되었다.

Claims (26)

  1. 국소 마취제를 이를 필요로 하는 대상체에 국소 투여하기 위한 마취제 조성물로서,
    (a) 국소 마취제; 및
    적어도 하나의 중성 포화 인지질을 포함하는 지질 혼합물을
    포함하는 지질 케이크를 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 지질 케이크를 pH 5.5 내지 8.0의 완충 수용액으로 수화시켜 지질 기반 복합체를 형성하는 단계에 의해 형성된 지질 기반 복합체를 포함하며;
    상기 지질 기반 복합체의 중간 직경(median diameter)이 1 μm 이상인, 마취제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 수화시키는 단계가 지질 케이크를 주변 온도에서 완충 수용액으로 재현탁하는 것을 포함하는, 마취제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 중성 포화 인지질이 포화 지방산으로부터 유래되고, 각각의 지방산은 독립적으로 탄소수 18개 이하의 탄소 사슬을 포함하는, 마취제 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 중성 포화 인지질이 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC) 및 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 마취제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 지질 기반 복합체 중 국소 마취제 대 인지질의 몰비가 적어도 0.5:1인, 마취제 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 지질 혼합물이 총 인지질의 양을 기준으로 하여 10% 몰 백분율 미만의 양으로 존재하는 불포화 인지질을 추가로 포함하는, 마취제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 지질 혼합물이 중성 포화 인지질 및 스테롤을 필수적으로 포함하는, 마취제 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 지질 케이크를 제공하는 단계가
    (a) 지질 혼합물 및 적어도 하나의 국소 마취제를 용매 시스템에 용해시켜 액체 구조를 형성하고;
    (b) 액체 구조로부터 용매 시스템을 제거하는 것을 포함하는, 마취제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 지질 혼합물이 스테롤을 포함하는, 마취제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 지질 혼합물 중 스테롤의 몰 백분율이 50% 이하인, 마취제 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 중성 포화 인지질 및 스테롤이 1:0.01 내지 1:1의 몰비로 존재하는, 마취제 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 스테롤이 콜레스테롤인, 마취제 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 국소 마취제가 리도카인, 부피바카인, 레보부피바카인, 로피바카인, 메피바카인, 피로카인, 아르티카인 또는 프릴로카인인, 마취제 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 국소 마취제가 로피바카인 염기인, 마취제 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 기반 복합체의 중간 직경이 5 μm 이상, 선택적으로 5 μm 내지 50 μm, 5 μm 내지 40 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm 또는 5 μm 내지 15 μm의 범위인, 마취제 조성물.
  16. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 시스템을 제거하는 단계가 동결건조를 포함하는, 마취제 조성물.
  17. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 시스템이 3차-부탄올 또는 3차-부탄올/물 공용매를 포함하는, 마취제 조성물.
  18. 신경 차단, 침윤 마취 또는 영역 마취를 통해 마취가 필요한 대상체에서 통증 치료에 사용하기 위한 마취제 조성물로서,
    (a) 국소 마취제; 및
    적어도 하나의 중성 포화 인지질을 포함하는 지질 혼합물을
    포함하는 지질 케이크를 제공하는 단계로서, 상기 포화 인지질은 포화 지방산으로부터 유래되며, 각 지방산은 독립적으로 탄소수가 18개 이하인 탄소 사슬을 포함하는, 단계; 및
    (b) 상기 지질 케이크를 pH 5.5 내지 8.0의 완충 수용액으로 수화시켜 지질 기반 복합체를 형성하는 단계에 의해 형성된 지질 기반 복합체를 포함하며;
    상기 지질 기반 복합체의 중간 직경은 1 μm 내지 30 μm 범위이며, 상기 지질 기반 복합체 중 국소 마취제 대 인지질의 몰비는 적어도 0.5:1인, 마취제 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 지질 혼합물이 하나 이상의 중성 포화 인지질을 필수적으로 포함하는, 마취제 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 포화 인지질이 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC) 및 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 마취제 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 국소 마취제가 로피바카인 염기인, 마취제 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 마취제 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진통 또는 통증 완화를 이를 필요로 하는 대상체에서 생성하는 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 마취제 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 통증 관리 또는 통증의 예방적 치료를 위한 방법.
  24. 제23항에 있어서, 마취제 조성물이 신경주위에 또는 외과적 창상에 투여되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 통증이 수술후 통증 또는 분만통인, 방법.
  26. 제23항에 있어서, 마취제 조성물이 신경 차단 또는 말초 신경 차단으로서 투여되는, 방법.
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