KR102634291B1 - 통증 저감 수술 앰플 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수술시 환자의 통증을 저감시켜줄 수 있는 주사제 조성물 등에 관한 것으로 상기 주사제 조성물은 수술시 통증 저감 효과가 뛰어날 뿐만 아니라. 장기 보관시에도 변질되지 않으며, 조성물에 진동이 가해져도 거품 발생이 억제되므로 관련 의료 산업 분야에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 수술시 환자의 통증을 저감시켜줄 수 있는 주사제 조성물 등에 관한 것이다.
수술을 위해 통증을 저감시키거나 마취시키는 약물은 필수적이다. 예를 들어, 트라마돌은 중추신경계에 작용하는 진통제로 중추신경계에서 통증 자극 전달에 관여하여 진통효과를 나타낸다. 케타민은 환각 증상을 유발하는 해리성 마취제(Dissociative anesthetic)로서, N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체와 Glutamate 수용체를 재빨리 억제하여 전신 마취제로서 작용한다. 또한 아편양 mu-수용체에 작용하여 진통 작용을 나타내기 때문에, 통증이 동반되는 의학적인 시술에서 유용하게 사용한다. 미다졸람은 벤조디아제핀계열에 속하는 약물로 뇌에서 억제성 신경전달물질의 작용을 강화시켜 진정효과를 나타내는 약물이다. 효과가 빠르게 나타나고 짧은 시간 동안 효과가 지속되므로 내시경검사나 수술 전에 진정 목적으로 사용된다.
이와 같은 약물은 환자의 상태, 처치 목적 등을 고려하여 최적의 비율로 혼합되어 사용될 수 있다. 다만, 복합 제제의 경우 약물간 상호 작용으로 인해 예상치 못한 문제가 있을 수 있으므로 장기 안정성 등이 확보되는 것이 중요하다.
본 발명의 목적은 덱사메타손, 트라마돌 및 자단향 추출물을 포함하는, 주사제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 주사제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 덱사메타손, 트라마돌 및 자단향 추출물을 포함하는, 주사제 조성물을 제공한다.
본 발명은 a) 덱사메타손, 트라마돌 및 자단향 추출물을 생리식염수에 섞어 조성물을 제조하는 단계;
b) 상기 a)단계에서 제조된 조성물을 차광, 상온 조건에서 300RPM으로 3시간 교반하는 단계;
c) 상기 b) 단계 처리된 조성물을 15,000psi에서 균질화 시키는 단계; 및
d) 상기 c) 단계 처리된 조성물을 0.2 μm필터로 여과시키는 단계를 포함하는, 주사제 조성물 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로 상기 주사제 조성물은 케타민 및 미다졸람을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 자단향 추출물은 주사제 조성물 중량 기준 5 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 주사제 조성물은 수술시 통증 저감 효과가 뛰어날 뿐만 아니라. 장기 보관시에도 변질되지 않으며, 조성물에 진동이 가해져도 거품 발생이 억제되므로 관련 의료 산업 분야에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 발명자는 수술시 통증 저감을 위한 조성물 연구 중 통증 저감 효과가 뛰어나면서도 장기간 보관 가능하고 거품 발생이 억제되어 편리하게 이용 가능한 조성물을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 덱사메타손, 트라마돌 및 자단향 추출물을 포함하는, 주사제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 구성 성분 각각 및 이의 조합된 효과를 통해 통증 저감 효과가 뛰어나다.
본 발명에서 덱사메타손은 염증억제작용이 있는 합성 부신피질호르몬제이다. 스테로이드제에 속하며, 항염증 및 면역억제 효과를 나타낸다. 주로 프로스타글란딘의 전구물질인 아라키돈산의 생성을 막거나 백혈구 등 면역관련 세포의 능력을 낮추어 염증을 완화시키고, 림프계의 활성을 감소시켜 면역반응을 억제한다.
본 발명에서 덱사메타손은 0.1ml 이상 포함될 수 있고 개체의 상태, 사용 목적에 따라 증량될 수 있다.
본 발명에서 트라마돌은 중추신경계에 작용하는 진통제이다. 아편에서 유래한 성분과 유사한 구조의 합성마약제에 속하지만, 다른 마약성 진통제에 비해 의존성과 부작용이 낮은 편이어서 국내에서는 마약류로 분류하지 않는다. 트라마돌은 체내의 아편유사제수용체에 약한 효능제로 작용하여 진통효과를 나타낸다. 또한 신경전달물질인 노르에피네프린과 세로토닌이 신경말단으로 다시 흡수되는 것을 막아 이 성분들의 부족으로 인한 통증을 감소시킨다.
본 발명에서 트라마돌은 0.1ml 이상 포함될 수 있고 개체의 상태, 사용 목적에 따라 증량될 수 있다.
본 발명에서 자단향은 콩과의 자단향나무(Pterocarpus indicus Willd)의 목질부를 말린 것으로 관련 연구를 살펴보면, 자단향의 잎 추출물이 항암 활성을 나타낸다는 보고, 자단향 잎의 에틸 아세테이트 추출물로부터 수득된 롤리오라이드(loliolide) 및 파니쿨라타디올(paniculatadiol) 등 테르페노이드 성분이 항균 효과를 나타냈다는 보고 등이 있다.
본 발명에서 추출물은 추출 대상을 용매에 침지한 다음, 상온 또는 가온상태에서 일정시간동안 추출하여 수득한 액상성분(추출액), 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미할 수 있다. 상기 용매는 물, C1내지 C4의 알코올, 헥산(Hexane) 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매이며 바람직하게는 에탄올 추출물일 수 있다.
본 발명에서 상기 주사제 조성물은 케타민 및 미다졸람을 더 포함할 수 있다.
상기 케타민 및 미다졸람이 더 포함된 조성물은 수면 마취용도로 이용될 수 있다. 다만, 당뇨 환자의 경우 상기 조성에서 덱사메타손을 제외한 조성물을 이용할 수 있다.
본 발명에서 케타민은 환각 증상을 유발하는 해리성 마취제(Dissociative anesthetic)로서, N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체와 Glutamate 수용체를 재빨리 억제하여 전신 마취제로서 작용한다. 또한 아편양 mu-수용체에 작용하여 진통 작용을 나타내기 때문에, 통증이 동반되는 의학적인 시술에서 유용하게 사용한다. 따라서 케타민은 전신 마취 유도에 단독 또는 다른 약물과 함께 사용하는 목적으로 사용되며, 특히 신경근차단이 필요하지 않은 짧은 진정에 특히 유용하다.
본 발명에서 케타민은 1~4.5 ug/kg으로 사용하는 것이 바람직하고 초기 0.3ml를 투여하고 개체의 상태, 사용 목적에 따라 0.5ml까지 증량될 수 있다.
본 발명에서 미다졸람은 벤조디아제핀계열에 속하는 약물로 뇌에서 억제성 신경전달물질의 작용을 강화시켜 진정효과를 나타내는 약물이다. 효과가 빠르게 나타나고 짧은 시간 동안 효과가 지속되므로 내시경검사나 수술 전에 진정 목적으로 사용된다.
본 발명에서 미다졸람은 초기 2ml를 투여하고 개체의 상태, 사용 목적에 따라 5ml까지 증량될 수 있다. 단, 당뇨 증상이 있는 개체의 경우 초기 3ml를 투여하고 개체의 상태, 사용 목적에 따라 5ml까지 증량될 수 있다.
본 발명에서 상기 자단향 추출물은 주사제 조성물 중량 기준 5 중량%로 포함될 수 있다. 본 발명자는 자단향 추출물이 상기 중량%로 함유된 경우 고온 및 상온에서 장기간 보관 가능하며, 거품 발생도 현저히 억제됨을 확인하였다.
다른 양태로서, 본 발명은 a) 덱사메타손, 트라마돌 및 자단향 추출물을 생리식염수에 섞어 조성물을 제조하는 단계;
b) 상기 a)단계에서 제조된 조성물을 차광, 상온 조건에서 300RPM으로 3시간 교반하는 단계;
c) 상기 b) 단계 처리된 조성물을 15,000psi에서 균질화 시키는 단계; 및
d) 상기 c) 단계 처리된 조성물을 0.2 μm필터로 여과시키는 단계를 포함하는, 주사제 조성물 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법을 통해 본 발명의 주사제 조성물을 효과적으로 생산 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<제조예>
재료 및 준비
덱사메타손, 트라마돌, 케타민 미다졸람 및 자단향은 상업적으로 구매 가능한 것을 이용하였다.
주사제 조성물 제조 후 침전현상으로 인한 층 분리 관찰은 사진기(Nikkon, D5200)로 촬영했으며, 투명도는 분광광도계 (CM-3600d, KONICA MINOLTA)를 이용하여 측정하였다.
자단향 추출물 제조
자단향(Pterocarpus indicus Willd)나무의 목질부를 건조시킨 후 분쇄하였다. 상기 분쇄된 자단향 시료 100 g에 1.0 L의 증류수를 가한 다음, 95℃의 열탕에서 5시간 동안 가열하여 추출하였으며 일정한 온도를 유지하고 증기로의 손실을 막기 위하여 냉각기를 설치하였다. 상기와 같이 수득된 자단향 추출물을 감압 여과한 후 동결 건조하여 본 실험의 시료로 사용하였다.
통증저감 수술앰플용 주사제 제조
원료로 덱사메타손 0.1ml, 트라마돌 0.1ml, 상기 자단향 추출물 0.5g에 생리식염수를 가하여 10g으로 맞춘 후, 세척, 멸균된 조제탱크에 투입하여 질소압, 차광, 상온조건에서 3시간 300RPM 교반하였다. 교반 종료 후 질소압으로 초고압 균질기(Nano Disperser NLM100, 일신오토클레이브)로 이송하였다. 15,000psi에서 7cycle로 초고압 균질(분산)을 시행하여 입자를 미세화하여 0.2 μm필터 여과 후 바이알에 충진 및 밀봉하였다.
통증저감 수면마취앰플용 주사제 제조
원료로 케타민 0.3ml, 미다졸람 2ml, 덱사메타손 0.1ml, 트라마돌 0.1ml 및 자단향 추출물 0.5g을 이용한 것을 제외하고는 상기 통증저감 수술앰플용 주사제 제조법과 동일한 방법으로 주사제를 제조하였다.
통증저감 수면마취앰플용 주사제(당뇨환자용) 제조
원료로 케타민 0.3ml, 미다졸람 3ml, 트라마돌 0.1ml 및 자단향 추출물 0.5g을 이용한 것을 제외하고는 상기 통증저감 수술앰플용 주사제 제조법과 동일한 방법으로 주사제를 제조하였다.
<실험예 1: 주사제의 세포독성 평가>
RBL-2H3 세포를 트립신에 의해 수거한 후, 24-웰 배양기에 웰당 200,000개의 세포를 500 ㎕씩 분주하였다. 이를 37℃, 5% CO2 조건의 배양기에서 배양한 후, 상기 제조예의 주사제 조성물을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 다음날, PBS 10 mL에 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 0.01 g을 녹인 용액을 웰당 50 ㎕씩 분주한 후 2시간 동안 배양하였다. 배양액을 제거하고 350 ㎕ DMSO(Dimethyl sulfoxide)을 분주한 후 595 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 세포독성을 확인하였다. 상기 제조예의 주사제 조성물을 첨가하지 않은 세포의 생존율을 100%로 볼 때, 주사제 조성물 첨가군은 모두 95% 이상의 생존율을 보였다. 따라서 본 실험에 사용한 주사제 조성물은 세포 독성이 나타나지 않음을 알 수 있었다.
<실험예 2: 자단향 추출물 함유량에 따른 변질 방지 효과 확인>
자단향 추출물 함유량에 따른 주사제 조성물의 변질 방지 효과 확인하기 위해 상기 제조예에 따르되 자단향 추출물의 함유량을 달리한 샘플을 아래 표와 같이 준비하였다.
| 성분명 | 통증저감 수술앰플용 주사제 | ||||
| 샘플 1 | 샘플 2 | 샘플 3 | 샘플 4 | 샘플 5 | |
| 덱사메타손 | 0.1m | ||||
| 트라마돌 | 0.1m | ||||
| 자단향 추출물 | - | 0.4g | 0.5g | 0.6g | 0.7g |
| 생리식염수 | 잔량 (샘플은 최종 10g에 맞춤) | ||||
| 성분명 | 통증저감 수면마취앰플용 주사제 | ||||
| 샘플 1 | 샘플 2 | 샘플 3 | 샘플 4 | 샘플 5 | |
| 덱사메타손 | 0.1m | ||||
| 트라마돌 | 0.1m | ||||
| 케타민 | 0.3ml | ||||
| 미다졸람 | 2ml | ||||
| 자단향 추출물 | - | 0.4g | 0.5g | 0.6g | 0.7g |
| 생리식염수 | 잔량 (샘플은 최종 10g에 맞춤) | ||||
상기 원료를 이용하여 제조예의 방법으로 주사용 조성물을 제조한 다음 밀봉하고 고온(70℃) 및 상온(20℃) 조건으로 보관하여 조제시, 1주 뒤, 3주 뒤 및 5주 뒤 육안으로 성상을 관찰하였고, 조제시 및 5주차에는 분광광도계(CM-3600d, KONICA MINOLTA, JAPAN)를 이용한 투명도를 관찰하였다. 성상은 투명, 약간 투명, 혼탁, 침전으로 구별하여 평가하였다.
| 통증저감 수술앰플용 주사제 고온 안정성 평가(성상) | ||||
| 조제시 | 1주 뒤 | 3주 뒤 | 5주 | |
| 샘플 1 | 투명 | 투명 | 혼탁 | 침전 |
| 샘플 2 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 3 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 4 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 5 | 투명 | 투명 | 혼탁 | 혼탁 |
| 통증저감 수면마취앰플용 주사제 고온 안정성 평가(성상) | ||||
| 조제시 | 1주 뒤 | 3주 뒤 | 5주 | |
| 샘플 1 | 투명 | 투명 | 혼탁 | 침전 |
| 샘플 2 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 3 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 4 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 5 | 투명 | 투명 | 혼탁 | 혼탁 |
| 통증저감 수술앰플용 주사제 고온 안정성 평가(투명도, 660nm) |
||
| 조제시 | 5주 | |
| 샘플 1 | 97.51 | 63.82 |
| 샘플 2 | 99.01 | 77.27 |
| 샘플 3 | 99.19 | 99.54 |
| 샘플 4 | 98.90 | 81.05 |
| 샘플 5 | 98.11 | 80.80 |
| 통증저감 수면마취앰플용 주사제 고온 안정성 평가(투명도, 660nm) |
||
| 조제시 | 5주 | |
| 샘플 1 | 98.02 | 64.51 |
| 샘플 2 | 99.20 | 77.57 |
| 샘플 3 | 99.22 | 98.47 |
| 샘플 4 | 98.01 | 83.45 |
| 샘플 5 | 98.87 | 81.99 |
| 통증저감 수술앰플용 주사제 상온 안정성 평가(성상) | ||||
| 조제시 | 1주 뒤 | 3주 뒤 | 5주 | |
| 샘플 1 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 2 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 3 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 4 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 5 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 통증저감 수면마취앰플용 주사제 상온 안정성 평가(성상) | ||||
| 조제시 | 1주 뒤 | 3주 뒤 | 5주 | |
| 샘플 1 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 2 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 3 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 |
| 샘플 4 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 샘플 5 | 투명 | 투명 | 투명 | 혼탁 |
| 통증저감 수술앰플용 주사제 상온 안정성 평가(투명도, 660nm) |
||
| 조제시 | 5주 | |
| 샘플 1 | 97.51 | 71.77 |
| 샘플 2 | 99.01 | 84.50 |
| 샘플 3 | 99.19 | 99.50 |
| 샘플 4 | 98.90 | 75.78 |
| 샘플 5 | 98.11 | 78.22 |
| 통증저감 수면마취앰플용 주사제 상온 안정성 평가(투명도, 660nm) |
||
| 조제시 | 5주 | |
| 샘플 1 | 96.33 | 70.79 |
| 샘플 2 | 98.97 | 84.45 |
| 샘플 3 | 99.09 | 98.98 |
| 샘플 4 | 99.01 | 82.77 |
| 샘플 5 | 98.11 | 79.82 |
상기 표 3 내지 10에서 확인한 바와 같이 자단향 추출물이 포함된 샘플의 경우, 비포함 샘플에 비해 고온 및 상온 조건에서 모두 장기간 안정성이 우수하였다. 특히 조성물에서 자단향 추출물 중량비가 5%인 경우 타 샘플에 비해 투명한 성상이 더 오래 유지되고 및 투명도가 높아 현저한 저장 안정성을 가짐을 알 수 있다.
<실험예 3: 자단향 추출물 함유량에 따른 거품 발생 억제 효과 확인>
자단향 추출물 함유량에 따른 거품 발생 억제 효과 확인하기 위해 상기 표 1 및 2의 샘플을 시험관에 넣고 진탕기를 이용하여 200rpm으로 1분간 흔든 뒤 발생한 거품이 모두 사라지는 시간을 3회 측정하여 평균을 구하였다.
| 통증저감 수술앰플용 주사제 | |
| 샘플 1 | 15.7초 |
| 샘플 2 | 5.4초 |
| 샘플 3 | 2.5초 |
| 샘플 4 | 4.9초 |
| 샘플 5 | 4.3초 |
| 통증저감 수면마취앰플용 주사제 | |
| 샘플 1 | 17.0초 |
| 샘플 2 | 5.4초 |
| 샘플 3 | 2.7초 |
| 샘플 4 | 5.0초 |
| 샘플 5 | 4.5초 |
상기 표 11 내지 12에서 확인한 바와 같이 자단향 추출물이 포함된 샘플의 경우, 비포함 샘플에 비해 거품 억제 효과가 우수하였다. 특히 조성물에서 자단향 추출물 중량비가 5%인 경우 타 샘플에 비해 발생한 거품이 현저히 빨리 제거되는 효과가 있음을 확인하였다.
Claims (5)
- (1) 덱사메타손(Dexamethasone) 0.1ml 및 트라마돌(Tramadol) 0.1ml로 이루어진 수술앰플용 주사제 조성물 또는
(2) 케타민(Ketamine) 0.3ml, 미다졸람(midazolam) 2ml, 덱사메타손(Dexamethasone) 0.1ml 및 트라마돌(Tramadol) 0.1ml로 이루어진 수면마취앰플용 주사제 조성물에,
자단향(Pterocarpus indicus Willd) 추출물 0.5g를 포함시켜 주사제 조성물을 제조하는 단계를 포함하는,
주사제 조성물의 고온 또는 상온에서의 저장 안정성을 높이는 방법에서,
상기 저장 안정성은 고온 또는 상온에서의 변질을 방지하여 투명도를 5주간 유지하는 것인,
주사제 조성물의 고온 또는 상온에서의 저장 안정성을 높이는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 주사제 조성물을 제조하는 단계는,
a-1) 덱사메타손(Dexamethasone) 0.1ml 및 트라마돌(Tramadol) 0.1ml
또는
a-2) 케타민(Ketamine) 0.3ml, 미다졸람(midazolam) 2ml, 덱사메타손(Dexamethasone) 0.1ml 및 트라마돌(Tramadol) 0.1ml에
자단향(Pterocarpus indicus Willd) 추출물0.5g을 첨가하고, 생리식염수를 최종 10g으로 맞추어 첨가한 후 섞는 단계;
b) 섞은 후, 차광 및 상온 조건에서 300RPM으로 3시간 동안 교반시키는 단계;
c) 교반 후, 15,000psi에서 균질화 시키는 단계; 및
d) 균질화 후, 0.2 μm필터로 여과시키는 단계인 것을 특징으로 하는,
주사제 조성물의 고온 또는 상온에서의 저장 안정성을 높이는 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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|---|---|---|---|
| KR1020230029217A KR102634291B1 (ko) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 통증 저감 수술 앰플 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020230029217A KR102634291B1 (ko) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 통증 저감 수술 앰플 |
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|---|---|
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| KR1020230029217A KR102634291B1 (ko) | 2023-03-06 | 2023-03-06 | 통증 저감 수술 앰플 |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160082958A (ko) * | 2016-06-30 | 2016-07-11 | 연세대학교 원주산학협력단 | 자단향 추출물을 유효성분으로 함유하는 알레르기성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20170130312A (ko) * | 2016-05-18 | 2017-11-28 | 길버트 블레즈 | 통증 조절용 다중약물 주입 |
| KR20200136990A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-08 | 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 | 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법 |
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2023
- 2023-03-06 KR KR1020230029217A patent/KR102634291B1/ko active IP Right Grant
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| KR20200136990A (ko) | 2018-03-30 | 2020-12-08 | 티엘씨 바이오파머슈티컬즈 인코포레이티드 | 서방형 마취제 조성물 및 이의 제조 방법 |
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