CN111346089A - 一种药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物制剂及其制备方法，所述药物制剂含有3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮、3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮和莰醇，以及药学上可接受的辅料，其剂型为注射液或冻干剂。本发明提供的注射剂能够明显降低3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮给药剂量，并且3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮采用注射的形式给药，与口服相比，能够显著降低给药剂量，减少肝脏代谢负担，具有给药剂量小、性质稳定、肝脏不良反应发生率低等优点。

Description

一种药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属抗脑血管疾病技术领域，涉及一种药物制剂及其制备方法。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一种脑保护剂(自由基清除剂)，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。其结构如下所示：
Figure RE-RE-GDA0001985421330000011
临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮是芹菜油中的化学成分之一，其主要负责芹菜的香味和味道，研究表明，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮可用于治疗高血压，可能具有神经保护作用。其结构如下：
Figure RE-RE-GDA0001985421330000012
在常温条件下，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮不易降解，性质较为稳定，为油状液体。它同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。由于其以上优点，引起了人们普遍关注。但是在临床使用过程中可引起肝功能异常和消化道反应等不良反应。
莰醇，又名片脑、龙脑香、冰片脑、梅冰等，是由菊科艾纳香茎叶或樟科植物龙脑樟枝叶经水蒸汽蒸馏并重结晶而得。亦有用松节油经一系列化学方法工艺而得。其可用于闭证神昏、用于目赤肿痛，喉痹口疮、用于疮疡肿痛，溃后不敛等。
中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、合成冰片。天然冰片(又称为梅片)为龙脑香科植物龙脑香Dryobalanops aromatica Gaertn.f树脂的加工品(称为梅片)，主要成分为右旋龙脑((+)-borneo1)，其右旋龙脑含量不少于96％；艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamiferd DC 叶提取物的结晶，主要为左旋龙脑((-)-borneo1)，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85％；合成冰片是以松节油或樟脑为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片)，为消旋体，含一定异龙脑 (isoborneo1)，其龙脑含量不少于55％。
莰醇味辛、苦，微寒；归心、肝、肺经；清香宣散，具有开窍醒神，清热散毒，明目退翳的功效，《本草经疏》：“凡中风非外来之风邪，乃因气血虚而病者忌之；小儿吐泻后成惊者为慢脾风，急惊属实热可用，慢惊属虚寒不可用；眼目昏暗属肝肾虚者不宜入点药。”
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有肝脏毒性，在药品说明书中提示，患者用药后肝脏不良反应超过5％的发生率；3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮软胶囊口服首过效应明显，绝对生物利用度约6-7％，最大不超过10％，剩下90％均被肝脏代谢，两周的疗程，每天600毫克给药剂量，约550毫克的主药都在肝脏处进行首过分解，无形中增加肝脏负担，引起肝脏损伤从而导致ALT或AST升高。治疗脑缺血及血栓等疾病的药物制剂应能够快速起效，为达到这一治疗目的应该首选注射剂。但是，由于丁苯酞是油性化合物，将其制备成注射剂必须解决其水不溶性问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种药物制剂。
本发明的另一个目的是提供所述药物制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明所述药物制剂，含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇，以及药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料选自环糊精。
所述环糊精是羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精中的一种或两者的混合物，优选为磺丁基倍他环糊精钠。
所述的药学上可接受的辅料选自抗氧化剂。
所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠。
所述的药学上可接受的辅料选自环糊精、丙二醇与抗氧化剂，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与环糊精、丙二醇、抗氧化剂的重量比为1:15-300:10-500:0.1-5，优选为1:30-200:20-350:0.3-2.5，进一步优选为1:40-120:30-270:0.5-1.5。
所述的药学上可接受的辅料选自环糊精、丙二醇与焦亚硫酸钠，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与环糊精、丙二醇、焦亚硫酸钠的重量比为1:15-300:10-500:0.1-5，优选为1:30-200:20-350:0.3-2.5，进一步优选为1:40-120:30-270:0.5-1.5。
所述的药学上可接受的辅料选自磺丁基倍他环糊精钠、丙二醇与焦亚硫酸钠，3-甲基-1-苯基-2- 吡唑啉-5-酮与磺丁基倍他环糊精钠、丙二醇、焦亚硫酸钠的重量比为1:15-300:10-500:0.1-5，优选为 1:30-200:20-350:0.3-2.5，进一步优选为1:40-120:30-270:0.5-1.5。
本发明所述的药物制剂，还含有水，优选3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与水的重量体积比为1g:1-50L，优选为1g:2-25L，进一步优选为1g:3-12L。
本发明所述的药物制剂，其pH值为4.5±1.0，优选为4.5±0.5，进一步优选为4.5±0.2。
所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:0.8-5:0.1-3，优选为1:1-3:0.3-1.5，进一步优选为1:1.2-2.5:0.3-1.2。
所述剂型为注射液或冻干剂。
所述的莰醇是消旋龙脑、左旋龙脑、右旋莰醇中的一种或多种，优选右旋莰醇。
所述的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮是左旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、消旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、右旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮中的一种或多种。
本发明所述含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的药物组合物注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将环糊精加入水中，制得环糊精溶液；
(2)在环糊精溶液中加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，制得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液；
(3)将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于丙二醇中，制得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
(4)在3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液中加入莰醇，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和莰醇的混合溶液；
(5)在混合溶液加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，制得“药液一”；
(6)焦亚硫酸钠溶于水，加入到“药液一”中，搅拌均匀，过滤，即得。
优选地，所述含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的药物组合物注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将磺丁基倍他环糊精钠加入水中，制得磺丁基倍他环糊精钠溶液；
(2)在磺丁基倍他环糊精钠溶液中加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，制得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液；
(3)将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于丙二醇中，制得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
(4)在3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液中加入莰醇，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和莰醇的混合溶液；
(5)在混合溶液加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，制得“药液一”；
(6)焦亚硫酸钠溶于水，加入到“药液一”中，搅拌均匀，过滤。
本发明所述的药物制剂为注射液，是含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的三联复方注射液，它在每50mL注射液中含有活性成分3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 7～30mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮5～25mg、莰醇1.5～9.5mg。
所述每50mL注射液中，包含原料药溶媒300-414.4g，抗氧化剂0-5g和pH调节剂。
所述原料药溶媒优选为丙二醇和水。
所述pH调节剂是盐酸或氢氧化钠，优选是0.5～1.5mol/L盐酸或氢氧化钠水溶液，进一步优选是 1mol/L盐酸或氢氧化钠水溶液。所述pH调节剂的用量是使所述注射液pH值为4.5±1.0，优选4.5。
所述注射液包含渗透压调节剂。所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，所述含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的药物组合物注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①将环糊精在25～35℃的注射用水中完全溶解，制得环糊精溶液；
②向环糊精溶液中加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与莰醇三联复方注射液的制备：
③将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在40-60℃的丙二醇中完全溶解，得到3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉 -5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入莰醇，搅拌至其完全溶解，制得含 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到“药液一”；
⑤将焦亚硫酸钠溶解于注射用水后，加入到“药液一”中，搅拌均匀，使用pH调节剂将药液的pH 值调节为4.5±1.0。
⑥补加注射用水，再过滤，灌封，灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮与莰醇的药物组合物注射液。
更优选地，所述含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的药物组合物注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①将磺丁基倍他环糊精钠在25～35℃的注射用水中完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精钠溶液；
②向磺丁基倍他环糊精钠溶液中加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，制得 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与莰醇三联复方注射液的制备：
③将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在40-60℃的丙二醇中完全溶解，得到3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉 -5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入莰醇，搅拌至其完全溶解，制得含 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤将焦亚硫酸钠溶解于注射用水后，加入到“药液一”中，搅拌均匀，通过盐酸或氢氧化钠水溶液将药液的pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水，再过滤，灌封，蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与莰醇的药物组合物注射液。
有益效果：
本发明提供的药物制剂，至少可以降低3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮给药剂量的18％；3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮采用注射的形式给药，生物利用度近达到100％，因此与口服相比，可以从全天给药量的600mg降至全天给药量的50-100mg，显著降低了给药剂量，减少肝脏代谢负担，降低肝脏不良反应发生率；复方注射液除了有较好的疗效外，因注射药物带来的肝脏不良反应反生率也显著降低。
在进行制剂的处方筛选过程中，选择合适的溶媒、助溶剂、抗氧化剂和pH调节剂等对于保证复方药物组合物制剂的稳定性，尤其是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的稳定性至关重要，经过筛选确定选用焦亚硫酸钠有利于保证复方药物组合物注射液的稳定性；复方药物组合物注射液在碱性条件下容易降解，采用酸性调节剂将pH控制在4.5±1范围内有利于保证注射液的稳定性特别是4.5±0.5范围内。
由于3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮为油性物质，优选出磺丁基倍他环糊精钠进行包合，可以增强其溶解性；同时经研究发现采用适量的丙二醇作为溶媒有利于改善3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的包合率和提高3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解度。
本发明进行了大量的探索性科学试验，通过以上措施，在保证疗效的同时通过降低药物剂量减少其带来的肝脏不良反应发生。
本发明创新性的提供一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的三联复方注射液，该注射液具有给药剂量小、性质稳定、肝脏不良反应发生率低等优点。本发明进一步提供了该三联复方注射液的制备方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述，但下例实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮10g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮12.5g，右旋莰醇3g，磺丁基倍他环糊精钠300g，丙二醇414.4g，焦亚硫酸钠5g，1mol/L盐酸适量。
制备方法：
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取10L注射用水，加热至30℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至50-60℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入处方量的右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)5L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的pH 值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测经装瓶后检测，规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8.33mg、 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮10.4mg、右旋莰醇2.5mg/50ml/瓶。
实施例2
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮12.5g，右旋莰醇3g，磺丁基倍他环糊精钠600g，丙二醇363.5g，焦亚硫酸钠7.5g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取12L注射用水，加热至25℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至55℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)3L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.3±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8.33mg、3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮20.8mg、右旋莰醇5.0mg/100ml/瓶。
实施例3
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25g，右旋莰醇6g，磺丁基倍他环糊精钠500g，丙二醇515.6g，焦亚硫酸钠6.3g、1mol/L盐酸适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取9L注射用水，加热至35℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至45℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)1L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的pH 值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25mg、右旋莰醇6.0mg/60ml/瓶。
实施例4
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮15g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮20g，右旋莰醇5g，磺丁基倍他环糊精钠800g，丙二醇466.5g，焦亚硫酸钠8g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取20L注射用水，加热至28℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至50℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)10L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮15mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮20mg、右旋莰醇5mg/60ml/瓶。
实施例5
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25g，右旋莰醇1.5g，磺丁基倍他环糊精钠500g，丙二醇500.9g，焦亚硫酸钠6g、1mol/L盐酸适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取23L注射用水，加热至35℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至40℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)2L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的 pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4.2mg、3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮5.2mg、右旋莰醇1.3mg/50ml/瓶。
实施例6
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮20g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮30g，右旋莰醇6g，磺丁基倍他环糊精钠800g，丙二醇532.5g，焦亚硫酸钠10g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取20L注射用水，加热至30℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至60℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)6L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮20mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮30mg、右旋莰醇6mg/60ml/瓶。
实施例7样品稳定性实验
对实施例1-6制备的样品在(40℃，RH75％)放置，进行稳定性实验考察，其中，有关物质的检测方法为：取三联复方注射液2mL，稀释到实验所需浓度，经高效液相色谱仪，得到含量和杂质峰；再根据与已知杂质的出峰时间和面积进行对比，最终得到各有关物质的所占百分比。结果见表1。
表1
Figure RE-RE-GDA0001985421330000101
Figure RE-RE-GDA0001985421330000111
结果表明，本发明三联复方注射液存放1年内性质稳定。
实施例8肌肉刺激性实验
1、实验设计
实施例1-6制备的样品，SD大鼠后腿肌肉内注射给药，给药量500μL。
2、给药方法和实验观察
每个样品对应取健康的SD大鼠2只，用无菌胰岛素针分别于SD大鼠左后腿肌肉内注射三联复方注射液，于SD大鼠右后腿肌肉内注射等体积的氯化钠注射液作为对照。每日1次，连续5天。每次给药前和给药后对动物和注射部位的反应进行观察并记录。最后一次给药72小时后，各取受试药物1只动物，放血处死，解剖暴露后腿肌肉，纵向切开，肉眼观察并记录注射部位的刺激反应情况，然后将注射部位肌肉作病理组织切片染色检查。各留下试药物的1只动物继续观察至末次给药后20 天，再进行注射部位病理检查。
3、结果判定
最后一次给药72小时后和20天后肉眼观察，给药侧和对照侧均无明显变化，注射部位表、深层肌肉组织质地富有弹性、光泽。
最后一次给药后72小时和20天后病理切片观察，给药侧和对照侧肌肉组织结构正常，肌纤维排列整齐。
肉眼观察和病理观察结果表明，本发明三联复方注射液对SD大鼠注射部位未见变性坏死等明显刺激性变化。
实施例9肝脏刺激性实验
1、实验设计：实施例1-6制备的样品，SD大鼠尾静脉注射给药，每次给药量3mL。
2、给药方法
选健康SD大鼠32只，取16只SD大鼠每天进行尾静脉注射三联复方注射液，每日一次，连续 5天；另取16只SD大鼠每天进行尾静脉注射等体积的氯化钠注射液作对照，每日1次，连续5天。每次给药前及最后一次给药后20天对SD大鼠进行称重。
3、一般观察和动物取材
每天对给药前后大鼠的反应进行观察并记录，末次给药后72小时，分别放血处死受试药物及对照组的1只动物，对其进行解剖，肉眼观察肝脏的状态并将其制作成切片进行检查，并且将肝脏送病理室对各项指标进行检测。
4、结果判定
根据肉眼观察、切片检查和病理指标检查的结果进行综合判断。受试给药组SD大鼠与注射生理盐水组SD大鼠的肝脏外观无明显差别，各种检测指标及切片组织观察结果也无明显变化，肝脏内的血管检查均未见有变性或坏死等显著刺激性反应。
实施例10血管刺激性实验
1、实验设计
实施例1-6制备的样品，SD大鼠耳静脉注射给药，给药量3mL。
2、给药方法
选健康SD大鼠32只，分别于大鼠左耳静脉注射三联复方注射液，于右耳静脉注射等体积的氯化钠注射液作对照。32只大鼠依次给予受试药物后，再分别给予0.9％氯化钠注射液3mL，每日1次，连续5天。给药前和末次给药后72小时和20天各称重1次。
3、一般观察和动物取材
每天给药前后对大鼠和血管注射部位的反应进行观察并记录，末次给药后72小时，分别放血处死受试药物的1只大鼠肉眼观察并记录血管组织的反应后，从耳根部减下双兔耳，然后分别剪取一段大鼠耳标本固定在10％多聚甲醛溶液中各留下受试药物的1只大鼠继续观察至末次给药后20天，进行病理检查。
制作冷冻切片，制片时血管横切，切片厚度约为5μm左右，然后进行病理组织学检查。
4、结果判定
根据肉眼观察和病理检查的结果进行综合判断。每天给药前肉眼观察并记录动物血管注射部位的反应，给药期间肉眼可见受试药物的部分动物给药侧和对照侧鼠耳进针部位血管表皮内测呈红色。在末次给药后72小时，受试药物的2只大鼠的双侧鼠耳血管轮廓较清晰，鼠耳厚薄均匀，未见明显改变。末次给药后20天剖检受试药物的16只鼠，双侧鼠耳血管轮廓较清晰，鼠耳厚薄均匀，未见明显改变。
受试药物的16只鼠于末次给药后72小时剖检和余下受试药物的16只鼠在20天恢复期结束后剖检，病理组织学检查均未见血管组织有变性或坏死等显著刺激性反应。
根据以上结果，本发明的三联复方注射液，制备工艺简单易操作，质量稳定，对血管和肌肉无刺激性，对肝脏的不良反应率低，安全性高，满足临床用药需求。
实施例11脑水肿/脑卒中药理活性实验
1动物实验材料
1.1药品受试药物：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮注射液组，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮注射液组，右旋莰醇注射液组，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮复方注射液组，3- 丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+右旋莰醇复方注射液组，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组，本发明3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组。所述3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮均为消旋体。
阴性对照：生理盐水。
1.2试剂TTC(2,3,5-一氯化三苯基四氮唑)由江苏先声药业有限公司南京研究院提供，20mM Hepes缓冲液配成2％溶液备用。盐酸、氢氧化钠由湖南尔康药业提供；磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，有国药化学集团提供。
1.3仪器电热恒温干燥箱，长沙医疗器械厂；BI2000医学图象系统，四川省成都泰盟科技有限公司。
1.4其它显微手术器械2套，微型动脉夹等。
1.5动物SPF级SD大鼠，动物在江苏先声药业有限公司南京研究院动物房饲养，订购60只SD 大鼠，随机分配至10个笼子中，每个笼子内饲养6只，动物房饲养一周后再进行实验操作，动物室灯光12小时照明，通风和空调设备良好，室温控制在26±3℃，相对湿度为35-65％，动物房定期更换饲料与水。
1.6剂量设置3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮注射液组的剂量为：200mg/kg，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮注射液组的剂量为：200mg/kg，右旋莰醇注射液组200mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3- 甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+右旋莰醇复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮+右旋莰醇复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3- 甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液剂量分别为60mg/kg、60mg/kg、60mg/kg。
1.7数据处理所有实验数据以a±b表示，数据由SPSS12.0统计软件进行方差分析及组间检验。实施例11对3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的包合率的检测
环糊精是一种毒性较小的水溶性药用辅料，本发明通过环糊精对3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮进行包合，其中所述环糊精优选磺丁基倍他环糊精，提高3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的水溶性，使3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮活性成分以包合物的形式应用于液体剂型，解决了其水溶性低的特性。包合率的检测方法具体如下：
①取注射用水，加热至30℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加水至处方量，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，滤膜过滤，考察每个处方药液中3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮含量和包合率。
表4
Figure RE-RE-GDA0001985421330000141
Figure RE-RE-GDA0001985421330000151
由包封率检测结果可知，当磺丁基倍他环糊精的重量是3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮的6倍以上时， 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮可以被完全包合进去。

Claims (12)

1.一种药物制剂，含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇，以及药学上可接受的辅料，所述的药学上可接受的辅料是环糊精。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述环糊精是羟丙基倍他环糊精或磺丁基倍他环糊精中的一种或两者的混合物，优选为磺丁基倍他环糊精钠。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料选自抗氧化剂。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠中的一种或多种，优选为焦亚硫酸钠。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料选自环糊精、丙二醇与抗氧化剂，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与环糊精、丙二醇、抗氧化剂的重量比为1:15-300:10-500:0.1-5，优选为1:30-200:20-350:0.3-2.5，进一步优选为1:40-120:30-270:0.5-1.5。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于还含有水，优选3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与水的重量体积比为1g:1-50L，优选为1g:2-25L，进一步优选为1g:3-12L。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于其pH值为4.5±1.5，优选为4.5±0.5，进一步优选为4.5±0.2。
8.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料选自磺丁基倍他环糊精钠、丙二醇与焦亚硫酸钠，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与磺丁基倍他环糊精钠、丙二醇、焦亚硫酸钠的重量比为1:15-300:10-500:0.1-5，优选为1:30-200:20-350:0.3-2.5，进一步优选为1:40-120:30-270:0.5-1.5。
9.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:0.8-5:0.1-3，优选为1:1-3:0.3-1.5，进一步优选为1:1.2-2.5:0.3-1.2。
10.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其剂型为注射液或冻干剂。
11.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于所述的莰醇是消旋龙脑、左旋龙脑、右旋莰醇中的一种或多种，优选右旋莰醇。
12.权利要求8所述药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将磺丁基倍他环糊精钠加入水中，制得磺丁基倍他环糊精钠溶液；
(2)在磺丁基倍他环糊精钠溶液中加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，制得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液；
(3)将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于丙二醇中，制得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
(4)在3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液中加入莰醇，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和莰醇的混合溶液；
(5)在混合溶液加入3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，制得“药液一”；
(6)焦亚硫酸钠溶于水，加入到“药液一”中，搅拌均匀，过滤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4176868A4 (en) * 2020-08-17 2023-05-10 Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102526036A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 石家庄中硕药业集团有限公司 一种含有丁苯酞和依达拉奉的复方注射液及制备方法
CN104224772A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其应用
CN107970208A (zh) * 2012-06-27 2018-05-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种丁苯酞注射液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102526036A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 石家庄中硕药业集团有限公司 一种含有丁苯酞和依达拉奉的复方注射液及制备方法
CN107970208A (zh) * 2012-06-27 2018-05-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种丁苯酞注射液及其制备方法
CN104224772A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
修宪等: "丁苯酞-磺丁基醚-β-环糊精包合物制备工艺优化", 《医药导报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4176868A4 (en) * 2020-08-17 2023-05-10 Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN116472035A (zh) * 2020-08-17 2023-07-21 先声药业有限公司 一种稳定的药物组合物

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