CN111346090A - 一种药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，含有3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮、3‑丁基‑1(3H)‑异苯并呋喃酮和莰醇。本发明提供的药物组合物可有效降低给药剂量，从而降低药物的毒副作用，减少药物代谢给肝脏带来的负担，增强药物疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种三联复方药物组合物，特别涉及一种含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基 -1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇三联复方药物组合物，属医药技术领域。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是一种脑保护剂(自由基清除剂)，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。其结构如下：
临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(3-正丁基苯酞)是芹菜油中的化学成分之一，其主要负责芹菜的香味和味道，研究表明，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮可用于治疗高血压，可能具有神经保护作用。其结构如下：
常温条件下，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮不易降解，性质较为稳定，为油状液体。它同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。由于其以上优点，引起了人们普遍关注。但是在临床使用过程中可引起肝功能异常和消化道反应等不良反应。
莰醇，又名片脑、龙脑香、冰片脑、梅冰等，是由菊科艾纳香茎叶或樟科植物龙脑樟枝叶经水蒸汽蒸馏并重结晶而得。亦有用松节油经一系列化学方法工艺而得。其可用于闭证神昏、用于目赤肿痛，喉痹口疮、用于疮疡肿痛，溃后不敛等。
中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、合成冰片。天然冰片(又称为梅片)为龙脑香科植物龙脑香Dryobalanops aromatica Gaertn.f树脂的加工品(称为梅片)，主要成分为右旋龙脑((+)-borneo1)，其右旋龙脑含量不少于96％；艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamiferd DC 叶提取物的结晶，主要为左旋龙脑((-)-borneo1)，其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85％；合成冰片是以松节油或樟脑为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片)，为消旋体，含一定异龙脑 (isoborneo1)，其龙脑含量不少于55％。
莰醇味辛、苦，微寒；归心、肝、肺经；清香宣散，具有开窍醒神，清热散毒，明目退翳的功效，《本草经疏》：“凡中风非外来之风邪，乃因气血虚而病者忌之；小儿吐泻后成惊者为慢脾风，急惊属实热可用，慢惊属虚寒不可用；眼目昏暗属肝肾虚者不宜入点药。”
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮具有肝脏毒性，在药品说明书中提示，患者用药后肝脏不良反应超过5％的发生率；3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮软胶囊口服首过效应明显，绝对生物利用度约6-7％，最大不超过10％，剩下90％均被肝脏代谢，两周的疗程，每天600毫克给药剂量，约550毫克的主药都在肝脏处进行首过分解，无形中增加肝脏负担，引起肝脏损伤从而导致ALT或AST升高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种药物组合物。
本发明的第二个目的是提供所述药物组合物制成的制剂。
本发明的第三个目的是提供所述制剂的制备方法。
本发明的最后一个目的是提供所述药物组合物的应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明所述药物组合物，含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇。
所述的莰醇是消旋龙脑、左旋龙脑、右旋莰醇中的一种或多种，优选右旋莰醇。
所述的3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮是左旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、消旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、右旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮中的一种或多种，优选消旋3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮。
所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:0.5-5:0.1-4，优选为1:0.8-3:0.2-2，进一步优选为1:1.2-2.5:0.3-1.2。
本发明所述药物组合物制成的制剂，所述制剂是颗粒剂、普通片剂、分散片或者胶囊剂。
所述制剂的制备方法，主要包括以下步骤：以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇为主要成分，添加常规辅料，按照常规制剂方法制成颗粒剂、普通片剂、分散片或者胶囊剂。
本发明所述药物组合物在预防或治疗脑血管疾病中的应用。
优选地，所述的脑血管疾病是缺血性脑血管疾病。
本发明提供的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的三联复方组合物，能够通过三者协同作用显著改善脑梗塞情况，配合使用时，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮二者产生协同作用，提高治疗缺血性脑血管病效果；同时加入莰醇使药物易于通过血脑屏障、促进药物吸收，提高了药物的生物利用度，并且可减少缺血引起的脑血管损伤。
有益效果：本发明提供的药物组合物，能够显著改善脑梗塞情况，治疗效果增加，明显降低3- 甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮给药剂量，同时也明显降低了药物给肝脏带来的不良反应的发生率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细描述，但下例实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方普通片剂
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6g，右旋莰醇1g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到普通片剂。
实施例2
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方分散片
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮5g，右旋莰醇0.5g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到分散片。
实施例3
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方颗粒剂
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮15g，右旋莰醇7.5g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到颗粒剂。
实施例4
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方胶囊剂
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮20g，右旋莰醇10g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到胶囊剂。
实施例5
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方普通片剂
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮12.5g，右旋莰醇3g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到普通片剂。
实施例6
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方分散片
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25g，右旋莰醇6g
制备方法：将3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇混合均匀，加入药用辅料，按照常规制备工艺制备得到分散片。
实施例7
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮10g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮12.5g，右旋莰醇3g，磺丁基倍他环糊精钠300g，丙二醇414.4g，焦亚硫酸钠5g，1mol/L盐酸适量。
制备方法：
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取10L注射用水，加热至30℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至50-60℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入处方量的右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)5L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的pH 值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测经装瓶后检测，规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8.33mg、 3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮10.4mg、右旋莰醇2.5mg/50ml/瓶。
实施例8
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮12.5g，右旋莰醇3g，磺丁基倍他环糊精钠600g，丙二醇363.5g，焦亚硫酸钠7.5g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取12L注射用水，加热至25℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至55℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)3L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.3±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8.33mg、3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮20.8mg、右旋莰醇5.0mg/100ml/瓶。
实施例9
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25g，右旋莰醇6g，磺丁基倍他环糊精钠500g，丙二醇515.6g，焦亚硫酸钠6.3g、1mol/L盐酸适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取9L注射用水，加热至35℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至45℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)1L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的pH 值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25mg、右旋莰醇6.0mg/60ml/瓶。
实施例10
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮15g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮20g，右旋莰醇5g，磺丁基倍他环糊精钠800g，丙二醇466.5g，焦亚硫酸钠8g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取20L注射用水，加热至28℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至50℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)10L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮15mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮20mg、右旋莰醇5mg/60ml/瓶。
实施例11
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮5g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮6.25g，右旋莰醇1.5g，磺丁基倍他环糊精钠500g，丙二醇500.9g，焦亚硫酸钠6g、1mol/L盐酸适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取23L注射用水，加热至35℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至40℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)2L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L盐酸，将药液的 pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4.2mg、3-丁基-1(3H)- 异苯并呋喃酮5.2mg、右旋莰醇1.3mg/50ml/瓶。
实施例12
3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、右旋莰醇三联复方注射液
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮20g，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮30g，右旋莰醇6g，磺丁基倍他环糊精钠800g，丙二醇532.5g，焦亚硫酸钠10g、1mol/L氢氧化钠水溶液适量。
制备方法
步骤一、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮药液的制备：
①取20L注射用水，加热至30℃，将处方量的磺丁基倍他环糊精钠缓慢加入其中，搅拌至完全溶解，制得磺丁基倍他环糊精溶液；
②边搅拌边缓慢加入处方量的原料药3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，搅拌至溶液澄清透明，加注射用水至30L，制备得到3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液，备用。
步骤二、含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液的制备：
③取处方量的丙二醇，水浴锅预热至60℃，边搅拌边加入处方量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮原料药，搅拌使之完全溶解，得3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液；
④将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮药液冷却至25℃以下，加入右旋莰醇，搅拌至其完全溶液，溶液澄清透明，制得含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和右旋莰醇的混合溶液，将制得的混合溶液加入至步骤(一)所得3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮溶液中，得到的药液称为“药液一”；
⑤取注射用水(25℃以下)6L，将处方量焦亚硫酸钠溶解后，缓慢加入到“药液一”中，搅拌均匀，补加注射用水(25℃以下)至近60L，检测药液的pH值，并通过适量的1mol/L氢氧化钠水溶液，将药液的pH值调节为4.5±0.2。
⑥向药液中补加注射用水(25℃以下)至处方量60L，再用0.22μm滤膜过滤，灌封，122℃、15min 蒸汽灭菌，得到含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮与右旋莰醇三联复方注射液。
所得三联复方注射液经装瓶后检测规格为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮20mg、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮30mg、右旋莰醇6mg/60ml/瓶。
实施例13脑水肿/脑卒中药理活性实验
1动物实验材料
1.1药品受试药物：3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮注射液组，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮注射液组，右旋莰醇注射液组，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮复方注射液组，3- 丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+右旋莰醇复方注射液组，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组，本发明3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组。所述3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮均为消旋体。
阴性对照：生理盐水。
1.2试剂TTC(2,3,5-一氯化三苯基四氮唑)由江苏先声药业有限公司南京研究院提供，20mM Hepes缓冲液配成2％溶液备用。盐酸、氢氧化钠由湖南尔康药业提供；磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，有国药化学集团提供。
1.3仪器电热恒温干燥箱，长沙医疗器械厂；BI2000医学图象系统，四川省成都泰盟科技有限公司。
1.4其它显微手术器械2套，微型动脉夹等。
1.5动物SPF级SD大鼠，动物在江苏先声药业有限公司南京研究院动物房饲养，订购60只SD 大鼠，随机分配至10个笼子中，每个笼子内饲养6只，动物房饲养一周后再进行实验操作，动物室灯光12小时照明，通风和空调设备良好，室温控制在26±3℃，相对湿度为35-65％，动物房定期更换饲料与水。
1.6剂量设置3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮注射液组的剂量为：200mg/kg，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮注射液组的剂量为：200mg/kg，右旋莰醇注射液组200mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3- 甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+右旋莰醇复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮+右旋莰醇复方注射液组二者的剂量分别为100mg/kg、100mg/kg，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3- 甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液剂量分别为60mg/kg、60mg/kg、60mg/kg。
1.7数据处理所有实验数据以a±b表示，数据由SPSS12.0统计软件进行方差分析及组间检验。
2对大鼠大脑中灶性脑缺血(MCAO)再灌注损伤模型的影响
2.1按照1.6中分组和剂量设置连续尾静脉注射给药7天，最后一次给药结束24h后开始造模。造模完成后，继续给药15天。
2.2造模方法用8％的水合氯醛溶液对大鼠腹腔注射进行麻醉，剂量为：2.8mL/kg。颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉、颈外动脉及其分支动脉。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入栓线，其深度为18±2mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎备线，伤口以碘伏消毒，最后缝合皮肤，缺血1.5h后拔出栓线一部分实行再灌注，手术完毕回笼饲养。假手术组除不插线外，其余步骤同上。其余各组大鼠按上述手术方法造模。
2.3造模成功的标准：动物手术后有明显手术侧(即左侧)Horner症(左侧眼睑下垂，眼球凹陷) 及手术侧(即左侧)偏瘫体症(不能完全伸展左前肢，行走时向左侧倾倒或转圈)；TTC染色有一定的白色梗死灶。
2.4脑梗塞范围的测定：给药结束后将各组大鼠迅速脱颈处死，迅速将取出的脑组织置于液氮中速冻，然后转移至-80℃冰箱中保存。将大脑连续切成6个均一切片。然后迅速将脑片置于2L含1％TTC (2,3,5-一氯化三苯基四氮唑)的溶液中，37℃恒温、避光孵育30min，期间每隔6min将脑片翻动一次。经TTC染色后，正常组织呈玫瑰红色，梗死组织未被染色而呈白色。拍照并用BI2000医学图象分析系统计算脑梗塞面积百分比。然后将脑片置10％的甲醛中固定，将白色组织仔细挖下称重，梗塞组织重量以所占大脑半球的百分率来表示，以消除脑水肿的影响。
2.5脑梗塞范围(％)＝手术侧半球梗塞部分的重量/(脑总重-手术对侧半球的重量)×100％。
2.6结果
表2
其中与模型组比较：**为P<0.01，*为P<0.05。
由表2看出，脑缺血再灌注后脑组织梗塞程度明显，梗塞面积占总脑面积的25.8±5.3％。右旋莰醇注射液组几乎无治疗效果；3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮注射液组、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮注射液组、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮复方注射液组、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+右旋莰醇复方注射液组、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组对比模型组，脑梗塞面积百分比具有明显下降；最后3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组对脑缺血再灌注后脑组织梗塞的改善能力相比其他组显著增强。
2.7SD大鼠肝脏中的ALT、AST指标的检测情况
对上述实验中的各组大鼠肝脏中的AST(谷草转氨酶)、ALT(谷丙转氨酶)指标进行检测，结果见表3：
表3
其中与模型组比较，**为P<0.01，*为P<0.05。
由表3看出3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇复方注射液组与其他给药组相比，ALT、AST明显低于其他给药组，具有显著性差异。
综上所述，在大鼠脑缺血再灌注模型实验中，3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮+3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮+右旋莰醇三联复方注射液通过三者协同作用可显著改善脑梗塞情况，相比其他给药组，给药剂量降低，治疗效果增加，同时也降低了药物给肝脏带来的不良反应的发生率。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，其含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的莰醇是消旋龙脑、左旋龙脑、右旋莰醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的莰醇是右旋莰醇。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:0.5-5:0.1-4。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:0.8-3:0.2-2。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇的重量比为1:1.2-2.5:0.3-1.2。
7.权利要求1～6任一项所述药物组合物制成的制剂，其特征在于，所述制剂是颗粒剂、普通片剂、分散片或者胶囊剂。
8.权利要求7所述制剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和莰醇为主要成分，添加常规辅料，按照常规制剂方法制成颗粒剂、普通片剂、分散片或者胶囊剂。
9.权利要求1～6任一项所述药物组合物在预防或治疗脑血管疾病中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的脑血管疾病是缺血性脑血管疾病。
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