CN105999279A - 一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含丁苯酞与助溶剂组成的药物组合物。本发明所解决的技术问题是采用新型助溶剂以提高丁苯酞的水溶性，开发丁苯酞临床所需的固体、半固体或液体制剂，以便更好地发挥丁苯酞的治疗作用。该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、输液、水针、粉针、口服液等多种剂型。该药物组合物在安全性方面及提高丁苯酞水溶性方面均优于现有技术。

Description

一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物。
背景技术
丁苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1 (H)-异苯并吠喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜及其籽中提取出来的活性成分，也可人工合成。丁苯酞为淡黄色的澄明油状液体，有芹菜香气，挥发性强，在甲醇中极易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，不溶于水。其分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其结构式如下：
药效学研究表明，丁苯酞可增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和脑缺血的微循环和血流量，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用，临床上主要用于缺血性脑血管病的治疗，可改善卒中发生后的神经功能缺损症状，促进患者功能恢复。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
目前，已上市丁苯酞的口服固体制剂为软胶囊，其相关处方及制备技术在中国专利CN200310119336.1中已经公开。其所制备的软胶囊为6-8号橄榄形胶囊，外形较大，且一次需口服两粒，一日服用3次，患者吞咽困难，生物利用度低，加之软胶囊放置过程中因囊皮中的明胶容易老化，导致其崩解变慢，使贮存过程中产品质量不易控制，影响体内吸收和药效。中国专利200710062273.9公开了一种丁苯酞片及其制备方法，其采用包合丁苯酞后的环糊精粉末与常见的片剂辅料一起制备成丁苯酞片，该方法虽然在一定程度上解决了油状丁苯酞原料药难以制成口服固体制剂以及现有丁苯酞软胶囊稳定性差的问题，但其载药量低，制剂工艺复杂，实际应用的可行性较差。中国专利201510905949.0公开了一种丁苯酞药物复合物及其制备方法和缓释制剂，其采用二氧化硅吸附丁苯酞，并包敷缓释衣，制成缓释制剂，该方法虽然降低了丁苯酞日服用次数，但其并未解决其水溶性差，在体内难以吸收和利用的问题。因此，亟待开发新的制剂技术提高丁苯酞的水溶性，以利于进一步开发优于现有口服固体制剂的新制剂。
目前，市售丁苯酞液体制剂为静脉滴注用丁苯酞氯化钠注射液，其采用辅料羟丙基-β-环糊精包合技术解决了丁苯酞的水不溶性问题，即将丁苯酞分子包埋于羟丙基-β-环糊精分子的桶状结构中，制成包合物，从而提高丁苯酞的水溶性。相关处方及制备技术在中国专利CN02123000.5中已经公开，所用羟丙基-β-环糊精的摩尔量为丁苯酞的1-10倍，即羟丙基-β-环糊精（分子量为1431）的最小用重量为丁苯酞（分子量为190）重量的7.5倍。可见，采用包合技术增溶丁苯酞需要额外添加大量的羟丙基-β-环糊精辅料；而羟丙基-β-环糊精作为静脉辅料使用时，已报道有肾毒性、溶血性、致畸和致癌性等不良反应，用其增加丁苯酞的水溶性存在一定的安全隐患。此外，中国专利CN02123000.5中公开的制备包合物的方法有研磨法、饱和水溶液法、溶剂法等，制备工艺较为复杂，不利于产品质量控制。
综上，迫切需要开发新的制剂技术提高丁苯酞的水溶性，以利于进一步开发优于现有丁苯酞氯化钠注射液的新型静脉用制剂。
为了提高丁苯酞的水溶性，已有研究工作者开展了相关试验且申请了相关发明专利。中国专利CN200510102355.2公开了丁苯酞静脉乳剂的处方和制法，可解决丁苯酞水中不溶的问题，但其处方中需使用乳化剂大豆卵磷脂，大豆卵磷脂极易氧化成溶血磷脂，存在严重的安全隐患；且乳剂的制备工艺也较为复杂，工业上产品质量难于控制。中国专利CN200410012533.8公开了一种丁苯酞的冻干粉针剂，也可解决丁苯酞水中不溶的问题，但其处方中需使用大量的乳化剂和助乳化剂，处方组成及制备工艺均较为复杂，也存在工业上产品质量难于控制的问题。中国专利CN200410075068.2公开了一种丁苯酞自乳化释药体系，也可解决丁苯酞水中不溶的问题，但自乳化释药体系需在胃肠道内或在体温37℃及温和搅拌情况下才能自发形成水包油乳剂，患者用药后个体变异较大，难于保证体内疗效的一致性或恒定。中国专利CN200610081440.X 公开了一种注射用丁苯酞浓溶液，处方中需同时使用非水溶剂、增溶剂和助溶剂才能解决丁苯酞的水不溶性问题，处方组成过于复杂，静脉使用存在较大安全隐患。基于以上研究现状，为了弥补现有技术的不足，发明人经过大量的试验，最终得到了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述组合物的应用。
本发明提供的一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物，其所含助溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与其他药学上可接受的表面活性剂或增溶剂的混合物。
具体地，本发明提供的药物组合物，丁苯酞与助溶剂的重量比为1:0.1-120。
优选地，丁苯酞与助溶剂的重量比为1:0.5-100。
最优选地，丁苯酞与助溶剂的重量比为1:1-80。
本发明所述的药学上可接受的表面活性剂或增溶剂，具体为磷脂类及其衍生物、聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物、聚氧乙烯类表面活性剂及其衍生物、聚乙二醇类、环糊精类及其衍生物、泊洛沙姆类及其衍生物、丙二醇或丙三醇等中的一种或几种。
具体地，所述磷脂类及其衍生物为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、PC（磷脂酰胆碱）、EPG（卵磷脂酰甘油）、SPG（大豆磷脂酰甘油）、DOPC（二油酰磷脂酰胆碱）、DOPG（二油酰磷脂酰甘油）、DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油）、DMPC（二肉豆寇酰磷脂酰胆碱）、DMPG（二肉豆寇酰磷脂酰甘油）、DLPC（二月桂酰磷脂酰胆碱）、DLPG（二月桂酰磷脂酰甘油）、二甲基双十八烷基溴化铵（DDAB）、1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（氯化物盐）（DOTAP）、1,2-二十八烷基-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE）等中的一种或多种。优选地，所述磷脂类及其衍生物为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种。
具体地，所述聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯等中的一种或多种。
具体地，所述聚氧乙烯类表面活性剂及其衍生物为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯（60)氢化蓖麻油等中的一种或多种。
具体地，所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
具体地，所述泊洛沙姆选自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一种或多种。
上述药物组合物中:
所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等；
所述丁苯酞为左旋丁苯酞、右旋丁苯酞或左旋丁苯酞与右旋丁苯酞的混合物。
本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。
其中:
所述制剂为片剂、胶囊剂、口服液等口服用常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由选自填充剂、吸附剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。
所述制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等局部用常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由选自油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质、水性凝胶基质中的一种或几种组成。
所述制剂为输液、水针、粉针等常见注射用常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由选自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、冻干保护剂、抗氧剂和稳定剂中的一种或几种组成。
优选地，所述制剂为注射剂。
本发明还进一步提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和其他药用活性成分组成。所述其他药用活性成分是指可与丁苯酞联合用药的一种或几种药用活性成分、中药有效部位或中药复方制剂，例如：依达拉奉、甲烯苯肽、乙烯苯肽、丙烯苯肽、丁烯苯肽、戊烯苯肽、苯肽、甲苯肽、乙苯肽、丙苯肽、戊苯肽、丹参提取物、降香提取物，等等。
本发明中所涉及的百分号“%”，若未特别说明，是指重量百分比。
本发明提供的含丁苯酞和N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与其他药学上可接受的表面活性剂或增溶剂的混合物的药物组合物具有以下优点：
1、在研究过程中，发明人惊奇的发现，使用N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与常见的表面活性剂或增溶剂的混合物作为助溶剂时，可显著提高对丁苯酞的助溶效果，降低助溶剂的用量。试验结果显示，助溶相同量的丁苯酞所需的N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与各表面活性剂和增溶剂的混合物的量远低于使用其他表面活性剂或增溶剂以及他们的混合物。本发明的丁苯酞药物组合物中助溶剂的用量显著低于现有丁苯酞相关制剂公开技术中助溶剂、增溶剂和表面活性剂的用量，大大提高了丁苯酞药物组合物的安全性，降低了临床用药的风险。
2、本发明提供的组合物中，用于改善丁苯酞水中溶解性的助溶剂N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与其他表面活性剂或增溶剂的混合物均为药学上常用辅料，不仅助溶效果好，而且具有良好的安全性。N,N-二甲基乙酰胺具有良好的安全性，热稳定性较好，可耐受湿热灭菌，是改善丁苯酞在水中溶解性的较佳助溶辅料，其已被多国药典收载作为注射药用辅料，目前在FDA批准的上市品种中已有使用。
3、本发明的丁苯酞药物组合物中，助溶剂的助溶效果优异，使丁苯酞在水中的溶解度大大提高。将其制备成注射剂时，可显著降低其单次给药体积，能同时满足肌肉注射和静脉注射的需求；将其制备成口服制剂时，可大大降低单次服用体积和制剂难度，增加口服后的生物利用度。
4、制剂学研究结果显示，组合物中丁苯酞与助溶剂的重量比大于1:0.1时，组合物在水中不能完全溶解，仍会有部分丁苯酞以油滴的形式存在，且制备成口服固体制剂后丁苯酞在水中溶出较慢，溶出度达不到要求，不能达到有效助溶丁苯酞的目的。
5、安全性实验研究结果显示，组合物中丁苯酞与助溶剂重量比小于1:120时，组合物存在一定的溶血现象，而且组合物中辅料用量太大，会导致生产成本以及患者单次使用剂量增加，加重患者经济负担，降低患者用药依从性。
6、综上所述，由丁苯酞与助溶剂在重量比为1:0.1-120范围内组成的药物组合物，易于制备贮存，稳定安全，易于实现产业化，可解决丁苯酞水不溶性问题，并易于根据需要将其进一步制成常用的固体、半固体和液体制剂，弥补现有丁苯酞上市制剂的不足，为临床患者提供更多更好的制剂选择。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1丁苯酞注射液及其制备方法（100支）
1、组成：
组分 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
丁苯酞 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g
N,N-二甲基乙酰胺 25g 50g 20g 50g 75g
大豆卵磷脂 — — 1g — —
聚氧乙烯蓖麻油 — — — 5g —
Poloxamer 188 — — — — 2g
注射用水 补水至100ml 补水至200ml 补水至500ml 补水至1000ml 补水至2000ml
2、制备工艺：按上述处方取各助溶剂，搅拌混匀，加入丁苯酞，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
实施例2丁苯酞注射液及其制备方法（100支）
1、组成：
组分 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
丁苯酞 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g
N,N-二甲基乙酰胺 5g 20g 40g 75g 75g
聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯 2.5g — — 1g 1g
聚乙二醇-VE琥珀酸酯 — 5g — 1g —
聚乙二醇400 — — 10g — 5g
甘露醇 — — — — 50g
葡萄糖 — — — — 15g
注射用水 补水至100ml 补水至200ml 补水至500ml 补水至1000ml 补水至1000ml
2、制备工艺：按上述处方2-1~2-4，取各助溶剂，搅拌混匀，加入丁苯酞，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
按处方2~5，取各助溶剂，搅拌混匀，加入丁苯酞、甘露醇和葡萄糖，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，除菌，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，除菌，分装，冻干，包装。
实施例3丁苯酞注射液及其制备方法（100支）
1、组成：
组分 3-1 3-2 3-3 3-4 3-5
丁苯酞 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g 2.5g
N,N-二甲基乙酰胺 70g 100g 80g 120g 200g
蛋黄卵磷脂 — 10g — — 2g
聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯 — — 10g — 2g
聚乙二醇600 — — — 10g 5g
注射用水 补水至10000ml 补水至10000ml 补水至10000ml 补水至10000ml 补水至10000ml
2、制备工艺：按上述处方取各助溶剂，搅拌混匀，加入丁苯酞，搅拌使溶解，补充注射用水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液；加入活性炭，搅拌30min，脱炭，过滤，加入渗透压调节剂，调节药液pH为4.0-9.0，灌装，121℃灭菌20min，包装。
实施例4丁苯酞口服液及其制备方法（100支）
1、组成：
组分 4-1 4-2 4-3 4-4 4-5
丁苯酞 10g 10g 10g 20g 20g
N,N-二甲基乙酰胺 200g 250g 300g 200g 400g
聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油 5g — — 2g 2g
聚乙二醇-VE碳酸酯 — 10g — 2g —
Poloxamer 122 — — 10g — 5g
纯化水 补水至1000ml 补水至1000ml 补水至1000ml 补水至1000ml 补水至1000ml
2、制备工艺：按上述处方取各助溶剂，搅拌混匀，加入丁苯酞，搅拌使溶解，补充纯化水至所需体积，继续搅拌20min，得混合溶液，调节pH为4.0-8.0，灌装，灭菌，包装。
实施例5丁苯酞片剂及其制备方法（100片）
1、组成：
组分 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5
丁苯酞 10g 10g 10g 20g 20g
N,N-二甲基乙酰胺 1g 5g 10g 5g 10g
二氧化硅（Syloid FP 244） 15g 20 15 20g 20g
甘露醇 10 10g — 5g —
微晶纤维素 14 5 15g 20 20g
羟丙甲纤维素溶液 适量 适量 适量 适量 适量
硬脂酸镁 0.25g 0.25g 0.25g 0.25g 0.25g
2、制备工艺：按上述处方取丁苯酞和N,N-二甲基乙酰胺搅拌混匀后，加入Syloid FP244，充分搅拌，得吸收丁苯酞和N,N-二甲基乙酰胺混合物后的Syloid FP 244，加入处方量的甘露醇和/或微晶纤维素，混合均匀，加入适量羟丙甲纤维素溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例6 丁苯酞胶囊剂及其制备方法（100粒）
1、组成：
组分 6-1 6-2 6-3
丁苯酞 10g 10g 10g
N,N-二甲基乙酰胺 2g 5g 8g
二氧化硅（Syloid FP 244） 8g 8 10
乳糖 15 — —
微晶纤维素 — 12g —
淀粉 — — 7g
聚维酮溶液 适量 适量 适量
硬脂酸镁 0.175g 0.175g 0.175g
2、制备工艺：按上述处方取丁苯酞和N,N-二甲基乙酰胺搅拌混匀后，加入Syloid FP244，充分搅拌，得吸收丁苯酞和N,N-二甲基乙酰胺混合物后的Syloid FP 244，加入处方量的乳糖、淀粉或微晶纤维素，混合均匀，加入适量聚维酮溶液，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后装胶囊。
实施例7 样品稳定性
对实施例1～6 制备的样品在（40°C， RH75% ）放置，进行稳定性实验考察，结果如下：
表1:丁苯酞注射液及口服液稳定性考察结果
表2：丁苯酞片剂及胶囊剂稳定性考察结果
上述实验结果表明，本发明丁苯酞药物组合物制成的制剂在加速条件下放置6个月质量稳定，能满足临床使用的需要。

Claims (14)

1.一种含丁苯酞和助溶剂的药物组合物，其特征在于，所述助溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与其他药学上可接受的表面活性剂或增溶剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为：1:0.1-120。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为：1:0.5-100。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丁苯酞与助溶剂的重量比为1:1-80。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的表面活性剂或增溶剂为磷脂类及其衍生物、聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物、聚氧乙烯类表面活性剂及其衍生物、聚乙二醇类、环糊精类及其衍生物、泊洛沙姆类及其衍生物、丙二醇或丙三醇等中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述磷脂类及其衍生物选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、PC（磷脂酰胆碱）、EPG（卵磷脂酰甘油）、SPG（大豆磷脂酰甘油）、DOPC（二油酰磷脂酰胆碱）、DOPG（二油酰磷脂酰甘油）、DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油）、DMPC（二肉豆寇酰磷脂酰胆碱）、DMPG（二肉豆寇酰磷脂酰甘油）、DLPC（二月桂酰磷脂酰胆碱）、DLPG（二月桂酰磷脂酰甘油）、二甲基双十八烷基溴化铵（DDAB）、1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷（氯化物盐）（DOTAP）、1,2–二十八烷基-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺（DSPE）等中的一种或多种，优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述聚乙二醇类表面活性剂及其衍生物选自聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇-胆固醇甲酯、聚乙二醇-胆固醇硫酸酯等中的一种或多种。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯类表面活性剂及其衍生物选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯（60)氢化蓖麻油等中的一种或多种。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
10.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆选自Poloxamer122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407中的一种或多种。
11.含权利要求1-10任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于，由药物组合物和药学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。
12.根据权利要求11所述的药物组合物的制剂，其特征在于，所述其他药用活性成分为可与丁苯酞联合用药的一种或几种药用活性成分、中药有效部位或中药复方制剂，选自：依达拉奉、甲烯苯肽、乙烯苯肽、丙烯苯肽、丁烯苯肽、戊烯苯肽、苯肽、甲苯肽、乙苯肽、丙苯肽、戊苯肽、丹参提取物、降香提取物中的一种或几种的混合物。
13.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
14.根据权利要求11所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、输液、水针、粉针或口服液。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108553412A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 田普森 一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物
CN110548004A (zh) * 2018-05-30 2019-12-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法
WO2020125403A1 (zh) * 2018-12-22 2020-06-25 江苏先声药业有限公司 一种药物组合物
CN112386571A (zh) * 2020-12-04 2021-02-23 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途
CN113662908A (zh) * 2021-08-23 2021-11-19 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途
WO2022143631A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 中国科学院上海药物研究所 经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101062049A (zh) * 2007-05-31 2007-10-31 北京世纪博康医药科技有限公司 一种替尼泊苷的药用组合物、制备方法及用途
CN101073567A (zh) * 2006-05-19 2007-11-21 何瑞恒 注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法
WO2013102935A2 (en) * 2012-01-03 2013-07-11 Council Of Scientific & Industrial Research Cu-MEDIATED ANNULATION FOR THE EFFECTIVE SYNTHESIS OF 3-SUBSTITUTED PHTHALIDES
CN103961312A (zh) * 2014-05-26 2014-08-06 王学重 一种扑热息痛口服液及其制备方法
CN104224772A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101073567A (zh) * 2006-05-19 2007-11-21 何瑞恒 注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法
CN101062049A (zh) * 2007-05-31 2007-10-31 北京世纪博康医药科技有限公司 一种替尼泊苷的药用组合物、制备方法及用途
WO2013102935A2 (en) * 2012-01-03 2013-07-11 Council Of Scientific & Industrial Research Cu-MEDIATED ANNULATION FOR THE EFFECTIVE SYNTHESIS OF 3-SUBSTITUTED PHTHALIDES
CN104224772A (zh) * 2013-06-13 2014-12-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其应用
CN103961312A (zh) * 2014-05-26 2014-08-06 王学重 一种扑热息痛口服液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
南京药学院药剂学教研组编著: "《药剂学 第2版》", 31 May 1985, 人民卫生出版社 *
李捷玮，刘吉祥主编: "《常用药物辅料手册》", 30 June 2000, 第二军医大学出版社 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108553412A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 田普森 一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物
CN110548004A (zh) * 2018-05-30 2019-12-10 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞大容量注射液及其制备方法
WO2020125403A1 (zh) * 2018-12-22 2020-06-25 江苏先声药业有限公司 一种药物组合物
CN112386571A (zh) * 2020-12-04 2021-02-23 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途
CN112386571B (zh) * 2020-12-04 2024-01-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途
WO2022143631A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 中国科学院上海药物研究所 经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途
CN113662908A (zh) * 2021-08-23 2021-11-19 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途

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