CN105688220A - 一种含丁苯酞与新型增溶剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体涉及一种由丁苯酞与新型增溶剂组成的药物组合物。本发明所解决的技术问题是采用新型增溶剂以提高丁苯酞的水溶性,开发丁苯酞临床所需的固体、半固体或液体剂型,以便更好地发挥丁苯酞的治疗作用。该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、输液、水针、粉针、口服液等多种剂型。该药物组合物在安全性方面及增加丁苯酞水溶性方面均优于现有技术。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种含丁苯酞与新型增溶剂的药物组合物。
背景技术
丁苯酞是芹菜及其籽中主要成分,它既可以从天然植物芹菜籽油中提取直接得到,也可以通过合成获得。丁苯酞含有一个手性碳原子,因此它存在两种光学异构体,即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞,其结构式如下:
丁苯酞为不溶于水的油状液体,具有浓烈的芹菜香味。丁苯酞已在临床上用于缺血性脑血管病的治疗,可改善卒中发生后的神经功能缺损症状,促进患者功能恢复。目前丁苯酞的上市制剂有口服用丁苯酞软胶囊和静脉滴注用丁苯酞氯化钠注射液。
由于丁苯酞呈油性、不溶于水,口服制剂只能简单地制成软胶囊,相关处方及制备技术在中国专利CN200310119336.1中已经公开。目前的口服用丁苯酞软胶囊规格为0.1g,一次服用两粒,一日需服用3次。丁苯酞软胶囊所用的软胶囊壳为橄榄形的6-8号胶囊,外形较大,患者吞咽顺应性较差;软胶囊放置过程中因囊壳中的明胶容易老化,导致其崩解变慢,使贮存过程中产品质量不易控制,影响体内吸收,进一步影响药效。因此,亟待开发新的制剂技术提高丁苯酞的水溶性,以利于进一步开发优于现有软胶囊的新型口服固体或液体制剂。
静脉滴注用丁苯酞氯化钠注射液处方中运用了辅料羟丙基-β-环糊精以解决丁苯酞的水不溶性问题,即将丁苯酞分子包埋于羟丙基-β-环糊精分子的桶状结构中,制成包合物,从而提高丁苯酞的水溶性。相关处方及制备技术在中国专利CN02123000.5中已经公开,所用羟丙基-β-环糊精的摩尔量为丁苯酞的1-10倍,即羟丙基-β-环糊精(分子量为1431)的最小用重量为丁苯酞(分子量为190)重量的7.5倍。可见,采用包合技术增溶丁苯酞需要额外添加大量的羟丙基-β-环糊精辅料;而羟丙基-β-环糊精作为静脉辅料使用时,已报道有肾毒性、溶血性、致畸和致癌性等不良反应,用其增加丁苯酞的水溶性存在一定的安全隐患。此外,中国专利CN02123000.5中公开的制备包合物的方法有研磨法、饱和水溶液法、溶剂法等,制备工艺较为复杂,不利于产品质量控制。综上,迫切需要开发新的制剂技术提高丁苯酞的水溶性,以利于进一步开发优于现有丁苯酞氯化钠注射液的新型静脉用制剂。
为了提高丁苯酞的水溶性,已有研究工作者开展了相关试验且申请了相关发明专利。中国专利CN200510102355.2公开了丁苯酞静脉乳剂的处方和制法,可解决丁苯酞水中不溶的问题,但其处方中需使用乳化剂大豆卵磷脂,大豆卵磷脂极易氧化成溶血磷脂,存在严重的安全隐患;且乳剂的制备工艺也较为复杂,工业上产品质量难于控制。中国专利CN200410012533.8公开了一种丁苯酞的冻干粉针剂,也可解决丁苯酞水中不溶的问题,但其处方中需使用大量的乳化剂和助乳化剂,处方组成及制备工艺均较为复杂,也存在工业上产品质量难于控制的问题。中国专利CN200410075068.2公开了一种丁苯酞自乳化释药体系,也可解决丁苯酞水中不溶的问题,但自乳化释药体系需在胃肠道内或在体温37℃及温和搅拌情况下才能自发形成水包油乳剂,患者用药后个体变异较大,难于保证体内疗效的一致性或恒定。中国专利CN200610081440.X公开了一种注射用丁苯酞浓溶液,处方中需同时使用非水溶剂、增溶剂和助溶剂才能解决丁苯酞的水不溶性问题,处方组成过于复杂,静脉使用存在较大安全隐患。
基于以上研究现状,为了弥补现有技术的不足,发明人经过大量的试验,最终得到了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种由丁苯酞与新型增溶剂组成的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述组合物的应用。
本发明提供的一种含丁苯酞与新型增溶剂组成的药物组合物,其含有丁苯酞和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
具体地,本发明提供的药物组合物,丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:0.5-100。
优选地,丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:2-100。
进一步优选,丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:5-80。
最优选,丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:5-40。
上述药物组合物中:
所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位,也可以是其倍数,如1/10、1/100、10倍、100倍等;
所述丁苯酞为左旋丁苯酞、右旋丁苯酞或左旋丁苯酞与右旋丁苯酞的混合物。
本发明就丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比例,开展了大量的比较筛选试验。将丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以重量比分别为1:0.2、1:0.5、1:2、1:5、1:10、1:20、1:20、1:80、1:100、1:150,制备组合物,比较15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯对丁苯酞的增溶情况。结果发现:丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以重量比为1:0.2时,丁苯酞全部呈大油滴状,基本没有被增溶;重量比为1:0.5时,可见细小油滴散在,表明丁苯酞被部分增溶;重量比为1:2时,可见极少的极细小油滴,表明丁苯酞大部分已被增溶;重量比为1:5-150时,未见任何油滴,组合物在水中可溶解为澄明溶液,表明丁苯酞已全部被增溶。因此,本发明的丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比不低于1:0.5。
本发明制得的丁苯酞与新型增溶剂组成的药物组合物,静脉注射至小鼠体内,每天注射一次,连续注射1周,监测毒性反应,结果发现,丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:150时,小鼠精神萎靡不振、皮毛不顺、拉稀,监测2周后处死,解剖发现部分小鼠脾脏和肝脏肿大;但丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比为1:100组,未发现相同毒性反应。因此,本发明的丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的重量比不超过1:100。
本发明还提供了含上述药物组合物的制剂,该制剂由组合物和药学上可接受的载体组成。
其中:
所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液等口服用常见剂型;所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,由选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。
所述制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等局部用常见剂型;所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,由选自油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质、水性凝胶基质中的一种或几种组成。
所述制剂为输液、水针、粉针等常见注射用常见剂型;所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,由选自渗透压调节剂、pH调节剂、增溶剂、助溶剂、冻干保护剂、抗氧剂和稳定剂中的一种或几种组成。
本发明还进一步提供了含上述药物组合物的制剂,该制剂由组合物和其他药用活性成分组成。所述其他药用活性成分是指可与丁苯酞联合用药的一种或几种药用活性成分、中药有效部位或中药复方制剂,例如:依达拉奉、甲烯苯肽、乙烯苯肽、丙烯苯肽、丁烯苯肽、戊烯苯肽、苯肽、甲苯肽、乙苯肽、丙苯肽、戊苯肽、丹参提取物、降香提取物,等等。
本发明中所涉及的百分号“%”,若未特别说明,是指重量百分比。
本发明提供的含丁苯酞和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的药物组合物具有以下优点:
1、本发明提供的组合物选用新型增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯,以解决丁苯酞水中不溶的问题。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯是已获多国药审中心批准的药用级辅料,甚至已有注射级辅料供制剂使用,为丁苯酞的新制剂开发奠定了基础。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯具有极佳的安全性,其溶血活性低于聚山梨酯80,血清组胺释放水平更是低于聚山梨酯80,其引起生物过敏的可能性大大降低。此外,15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的黏度较低,大大降低注射给药的刺激性;且热稳定性较好,可耐受湿热灭菌,是新型丁苯酞注射剂较佳的增溶辅料选择。
2、本发明提供的组合物,丁苯酞可完全水溶,稀释稳定性较好,作为静脉途径给药,体内安全性较好。
3、本发明提供的组合物,大大提高了丁苯酞的水中溶解度,制成口服制剂或局部用制剂,有利于丁苯酞的溶出和吸收,均可大大提高丁苯酞的生物利用度。
4、本发明提供的组合物制备方法简单,生产成本低,且性质稳定,质量可控,便于储存,利于制成常用的固体、半固体和液体制剂。
5、制剂学研究结果显示,组合物中丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯重量比大于1:0.5时,组合物在水中不能完全溶解,丁苯酞仍会有部分以油滴的形式存在,不能达到有效的增溶丁苯酞的目的。
6、毒性研究结果显示,组合物中丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯重量比小于1:100时,组合物的毒性显著增加;而且组合物中辅料用量太大,会导致单位剂量增加,不便于制剂研究及患者服用。
7、综上所述,由丁苯酞与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在重量比为1:0.5-100范围内组成的药物组合物,易于制备贮存,稳定安全,可解决丁苯酞水不溶性的问题,并易于进一步制成常用的固体、半固体和液体制剂,弥补现有丁苯酞上市制剂的不足,为临床患者提供更好的制剂选择。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果,实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1-6丁苯酞注射液及其制备方法
实施例1和4的制备方法为:将除注射用水以外的处方成分混合,并加热至60℃;再将注射用水加热到同一温度,在充分搅拌下将注射用水加入到上述熔融液中,得澄清溶液;加入活性炭,60℃保温20min,脱炭,过滤;加入渗透压调节剂,混匀,加入活性炭,保温,脱炭,过滤;采用pH调节剂调节药液pH为4.0-9.0,灌装,灭菌,包装。
实施例2和5的制备方法为:(1)将所有的处方成分混合,并加热至60℃,充分搅拌得澄清溶液;加入渗透压调节剂,混匀,加入活性炭,保温,脱炭,过滤;采用pH调节剂调药液pH为4.0-9.0,灌装,灭菌,包装。
实施例3和6的制备方法为:(1)取除注射用水以外的处方成分混合,溶于乙醇,混匀;采用减压旋转蒸发除去乙醇,加入注射用水重新溶解;其他步骤同实施例1。
实施例7-12丁苯酞注射液及其制备方法
制备方法为:取处方量的除主药丁苯酞以外的辅料加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞,搅拌使溶解;再将注射用水加热到同一温度,在充分搅拌下将注射用水加入到上述熔融液中,得澄清溶液;加入活性炭,60℃保温30min,脱炭,过滤;加入渗透压调节剂,并补充体积至1000ml,调节药液pH为4.0-9.0,灌装,121℃灭菌20min,包装。
实施例13丁苯酞胶囊剂及其制备方法
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯20g加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞40g,搅拌;保持上述温度,并加入100gSyloidFP244,充分搅拌后取出,冷却至室温,与80g甘露醇200SD,26g微晶纤维素混合均匀,加入适量2%的HPMC水溶液,制粒,干燥,整粒,加4g硬脂酸镁,混合均匀,充填成0.35g/粒的胶囊,即得。
实施例14丁苯酞片剂及其制备方法
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯40g加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞40g,搅拌;保持上述温度,并加入100gSyloidFP244,充分搅拌后取出,冷却至室温,与80g甘露醇200SD,26g微晶纤维素混合均匀,加入适量2%的HPMC水溶液,制粒,干燥,整粒,加4g硬脂酸镁,混合均匀,采用压片机压成0.35g/片,包薄膜衣,即得。
实施例15丁苯酞颗粒剂及其制备方法
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯80g加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞4g,搅拌使溶解;再将纯化水加热到同一温度,在充分搅拌下加入到上述熔融液中,得澄清溶液,加入500g甘露醇,充分搅拌溶解,冷冻干燥,得冻干粉;取冻干粉与408g可溶性淀粉混合均匀,加入适量2%的HPMC水溶液,制粒,干燥,整粒,加8g硬脂酸镁,混合均匀,分装成10g/袋,即得。
实施例16丁苯酞散剂及其制备方法
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯40g加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞4g,搅拌使溶解;保持上述温度,并加入250g乳糖200SD和202g可溶性淀粉,充分搅拌后取出,冷却至室温,加4g硬脂酸镁,混合均匀,分装成5g/袋,即得。
实施例17丁苯酞口服液及其制备方法
取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯100g加热至55℃,使熔融,加入丁苯酞4g,搅拌使溶解;再将纯化水加热到同一温度,在充分搅拌下加入到上述熔融液中,得澄清溶液;加入适量矫味剂,用纯化水补充体积至500ml,调节pH为6.0-8.0,灌装成10ml/支,121℃灭菌20min,包装,即得。
Claims (7)
1.一种由丁苯酞与新型增溶剂组成的药物组合物,其特征在于,其由丁苯酞与新型增溶剂按照重量比为1:0.5-100组成,所述新型增溶剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,丁苯酞与新型增溶剂按照重量比为1:2-100。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,丁苯酞与新型增溶剂按照重量比为1:5-80。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,丁苯酞与新型增溶剂按照重量比为1:5-40。
5.含权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制剂,其特征在于,由药物组合物和药学上可接受的载体或其他药用活性成分组成。
6.根据权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述制剂为固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
7.根据权利要求5所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、输液、水针、粉针或口服液。
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