CN116262101A - 丁苯酞小水针及其制备方法和应用 - Google Patents

丁苯酞小水针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丁苯酞小水针注射液，所述注射液包含丁苯酞、HS‑15和水，其特征在于所述注射液中丁苯酞、HS‑15和水的质量比为1：10～40：200～800，且所述注射液的pH值为3.5～5.5。本发明的丁苯酞小水针注射液起昙恢复时间较短，且质量稳定、安全可控。

Description

丁苯酞小水针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丁苯酞口服溶液及其制备方法和应用。
背景技术
丁苯酞（3-n-butylphthalide，简称NBP），化学名为3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，可从芹菜籽中提取，也可以人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，对光敏感，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其成药形式通常为左旋丁苯酞或消旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节；已报道适应症包括轻、中、重度脑卒中、脑缺血、脑梗赛、痴呆、抗血栓、帕金森综合征等。
丁苯酞化学结构式如下：
Figure 140395DEST_PATH_IMAGE001
。
结合临床实践，丁苯酞大多被制备成注射液剂型；但由于丁苯酞的水不溶性，需要使用大量的助溶剂进行增溶处理，常见的为环糊精类助溶剂，如专利文献CN112386571A报道的羟丙基-β-环糊精、磺丁基倍他环糊精钠。但因为注射液直接进入血液代谢，据报道该类环糊精辅料具有较大的肾毒性、溶血性、致畸和致癌性等不良反应，具有较大安全隐患。此外，为了运输储存方便，目前的大输液已完全不能满足需要，为此，临床急需一款温和无毒副作用的丁苯酞小水针注射液。
专利CN103505409B首次证实15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（以下简称“HS-15”）能够解决丁苯酞注射液的增溶和安全性问题。但现有技术关于采用该新型助溶剂的丁苯酞小水针的报道极少，目前可见的为专利CN103505409B中的实施例2，但该实施例中HS-15用量极少，溶液性状虽为澄明溶液，但仍存在肉眼可见的漂浮物，说明小水针质量并未达到药用级标准。此外，经研究发现，HS-15的增溶效果有限，为了提高增溶效果其与丁苯酞的质量比需达到10：1及以上；但是，HS-15在高温（如制备工艺中的灭菌温度121℃）时会产生起昙现象，即HS-15在高温环境中溶解度下降，导致其丧失部分增溶能力，致使溶液产生沉淀物。但随着温度的降低，HS-15开始慢慢溶解恢复增溶能力，沉淀物也随之慢慢溶解，直至沉淀物完全消失，该过程称为起昙恢复。并且HS-15用量越多越容易产生起昙现象，而起昙后的恢复情况将影响制剂产品质量的稳定性。但小水针中丁苯酞含量较高，则要求HS-15的用量也较高，则势必出现上述起昙现象，关于此现象，目前尚未见现有技术报道相关解决方法。
鉴于此，如何提供一款方便运输贮存、安全有效且质量稳定可控的药用级丁苯酞小水针注射液是目前临床上亟待解决的难题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种体积小、制备工艺简单，能同时用于肌肉注射和静脉注射的丁苯酞小水针注射液。本发明的丁苯酞小水针注射液安全无肾毒性，起昙恢复时间较短且质量稳定可控。
本发明提供一种丁苯酞小水针注射液，包含丁苯酞、助溶剂和水，其中助溶剂为HS-15，所述注射液的pH值为3.5～5.5，且注射液中丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：200～800。
在某些实施例中，上述注射液中丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：400～800。
优选地，上述注射液中丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：600～800。
更优选地，上述注射液中丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：15～30：400～800。
在某些实施例中，上述注射液的pH值为4.0～5.0。
优选地，上述注射液的pH值为4.5。
在某些实施例中，上述注射液的pH调节剂选自醋酸钠、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸钠、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、甘氨酸盐酸盐、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳酸钠、马来酸、甲磺酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸、酒石酸或酒石酸钠。
优选地，上述注射液的pH调节剂为盐酸、醋酸或磷酸二氢钠。
在某些实施例中，上述注射液的规格为5～20ml。
优选地，上述注射液的规格为10～15ml。
本发明还提供上述注射液的制备方法，包括如下步骤：
（1）称取处方量丁苯酞、HS～15，加热搅拌90～120分钟，使丁苯酞完全溶解；
（2）将步骤（1）的溶液降温至室温，加入纯化水，搅拌混合后定容；
（3）采用pH调节剂调节溶液pH值；
（4）滤膜过滤、灌装、灭菌；
整个过程充氮保护。
在某些实施例中，上述步骤（1）中的加热温度为50～80℃；优选地，上述加热温度为60～70℃。
在某些实施例中，上述步骤（2）中的室温为20～30℃；优选地，上述为室温25～30℃。
在某些实施例中，上述步骤（3）中的pH调节剂选自醋酸钠、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸钠、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、甘氨酸盐酸盐、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳酸钠、马来酸、甲磺酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸、酒石酸或酒石酸钠；优选地，上述pH调节剂选自盐酸、醋酸或磷酸二氢钠。
在某些实施例中，上述步骤（4）中的滤膜为0.22μm～0.80μm滤膜；优选地，上述滤膜为0.3μm～0.6μm滤膜；更优选地，上述滤膜为0.48μm滤膜。
在某些实施例中，上述步骤（4）中的灭菌条件为121℃灭菌5～20分钟；优选地，上述灭菌条件为121℃灭菌10～15分钟。
本发明还提供上述注射液的使用方法，包括将上述注射液经0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释后注射使用。
本发明所述注射液用于静脉滴注或者肌肉注射。
上述注射液中的丁苯酞包括但不限于消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。在具体处方中丁苯酞的质量均以C12H14O2计算。
上述水包括但不限于纯化水、超纯水、蒸馏水。
本发明的小水针注射液适用于常见的硼硅玻璃安瓿、硼硅玻璃管制瓶。
本发明的“以上”或“以下”均包含本数。
值得注意的是，为了尽量简化本处方，本申请发明人经过了大量不简单摸索才艰难得到。首先，本申请发明人经过大量试验摸索，发现小水针中，HS-15相对于丁苯酞的用量至少达到6：1时才具有较好的溶解包合稳定性（高温加速6个月的形状澄明、无可见异物、含量99.8%以上）；但同时也发现，高温灭菌后溶液的起昙现象明显，且放置过夜后仍难以恢复，尤其当HS-15用量越大起昙现象越明显。面对此现象，本申请发明人又进行了大量尝试，如调节pH值（pH值范围包括2.0～9.0），采用不同pH调节剂（试剂包括盐酸、氢氧化钠、醋酸、甘氨酸、磷酸氢二钠等本领域常见的pH调节剂），调整物料投放顺序（丁苯酞和HS-15先混合后加水，或HS-15先溶于水后加入丁苯酞）以及制备温度（0℃～120℃），添加其他辅料如稳定剂、乳化剂、抗氧化剂等等，但都发现不能快速解决起昙恢复问题（最短时间仍超过3小时）。在一次偶然意外间，本申请发明人惊讶地发现，当HS-15相对于丁苯酞的用量比反常规提高到10:1，且pH值控制在3.0～6.5时，才能显著降低起昙现象，且起昙恢复时间大大缩短至2.5小时以下。为此，本申请发明人根据上述线索继续展开探究，最终发现：当丁苯酞、HS-15和水的用量比（质量比）达到1：10～40：200～800，且pH值控制在3.5～5.5时，才可以显著降低起昙现象，且起昙现象恢复时间可以缩短到2小时内，甚至1.5小时以内，且不受pH调节剂种类的影响。而HS-15过低或过高，或者pH过低或过高时，要么起昙恢复时间不稳定，要么溶液经高温影响因素试验后出现可见异物，或者杂质含量增加，或者不溶性微粒较多，或者溶液形状颜色变黄等。而只有符合本发明的物料比和pH值范围，所得小水针注射液才能同时满足起昙恢复时间短且溶液稳定，质量可控。
有益效果：与现有技术相比，本发明的丁苯酞小水针注射液体积小方便运输储存，起昙恢复时间较短（2.5小时以下），质量稳定可控；尤其在30天高温影响因素试验中，溶液性状无色澄清、pH值稳定、最大单杂不超0.3%，总杂不超0.5%，无肉眼可见异物，10μm以上不溶性微粒不超10粒，25μm以上不溶性微粒不超40粒，含量稳定，均符合药用级质量标准。
具体实施方式
下面将结合实例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明的具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为通过市购获得的常规产品。
对比例1：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 722686DEST_PATH_IMAGE002
制备工艺：称取处方量丁苯酞、HS-15，60～70℃搅拌90～120分钟，使丁苯酞完全溶解；降温至25～30℃，加入纯化水，搅拌混合后定容至总容量；1mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至目标值；0.45μm滤膜过滤，按照10支均分（10ml/支）灌装，121℃灭菌15分钟；整个过程充氮保护。
对比例2：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 647917DEST_PATH_IMAGE003
制备工艺：同对比例1。
对比例3：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 341066DEST_PATH_IMAGE004
制备工艺：同对比例1。
对比例4：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 402563DEST_PATH_IMAGE005
制备工艺：同对比例1。
实施例1：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 405023DEST_PATH_IMAGE006
制备工艺：同对比例1。
实施例2：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 817550DEST_PATH_IMAGE007
制备工艺：同对比例1。
实施例3：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 845549DEST_PATH_IMAGE008
制备工艺：同对比例1。
实施例4：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 495973DEST_PATH_IMAGE009
制备工艺：同对比例1。
实施例5：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 685646DEST_PATH_IMAGE010
制备工艺：同对比例1。
实施例6：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 585469DEST_PATH_IMAGE011
制备工艺：同对比例1。
实施例7：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 620421DEST_PATH_IMAGE012
制备工艺：同对比例1。
实施例8：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 922089DEST_PATH_IMAGE013
制备工艺：同对比例1。
实施例9：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 282663DEST_PATH_IMAGE014
制备工艺：同对比例1。
实施例10：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 669782DEST_PATH_IMAGE015
制备工艺：同对比例1。
实施例11：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 39584DEST_PATH_IMAGE016
制备工艺：同对比例1。
实施例12：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 930180DEST_PATH_IMAGE017
制备工艺：同对比例1。
实施例13：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 196076DEST_PATH_IMAGE018
制备工艺：同对比例1。
实施例14：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 804912DEST_PATH_IMAGE019
制备工艺：同对比例1。
实施例15：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 978404DEST_PATH_IMAGE020
制备工艺：同对比例1。
实施例16：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 989085DEST_PATH_IMAGE021
制备工艺：同对比例1。
实施例17：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 957041DEST_PATH_IMAGE022
制备工艺：同对比例1。
实施例18：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 53173DEST_PATH_IMAGE023
制备工艺：称取处方量丁苯酞、HS-15，50～60℃搅拌100～120分钟，使丁苯酞完全溶解；降温至20～25℃，加入纯化水，搅拌混合后定容至总容量；1mol/L醋酸溶液调节溶液pH至目标值；0.22μm滤膜过滤，按照10支均分（13ml/支）灌装，121℃灭菌5分钟；整个过程充氮保护。
实施例19：丁苯酞小水针，处方和制备工艺如下：
Figure 764777DEST_PATH_IMAGE024
制备工艺：称取处方量丁苯酞、HS-15，70～80℃搅拌90～100分钟，使丁苯酞完全溶解；降温至25～30℃，加入纯化水，搅拌混合后定容至总容量；1mol/L磷酸二氢钠溶液调节溶液pH至目标值；0.80μm滤膜过滤，按照10支均分（17.5ml/支）灌装，121℃灭菌20分钟；整个过程充氮保护。
试验例1：起昙恢复时间考察
上述样品经高温灭菌后，各样品均出现程度不一的起昙现象；在样品自然放凉过程中，各样品起昙现象开始消失，但恢复时间差异较大。从灭菌结束开始计时，直至溶液完全澄清（起昙现象消失/起昙恢复），记录整个时间，称为起昙恢复时间。各样品起昙恢复时间汇总如下：
Figure 348074DEST_PATH_IMAGE025
注：（1）起昙：在瓶底出现凝胶块状物；
（2）起昙恢复标准：溶液性状为无色澄清。
由上表可以看出，当小水针注射液的pH值无论是高于5.5（对比例2）还是低于3.5（对比例1），抑或小水针注射液中丁苯酞和HS-15的质量比低于1：10（对比例3）或高于1：40（对比例40），起昙恢复时间均需6小时以上，且HS-15用量越大，起昙恢复时间越长，差异较大。而当小水针注射液的pH值位于3.5～5.5，且丁苯酞、HS-15和水的质量比在1：10～40：200～800时，起昙恢复时间不超2.5h（实施例1～19）；尤其当小水针注射液的pH值为4.0～5.0，丁苯酞、HS-15和水的质量比在1：12～30：400～800时，起昙恢复时间不超2小时。
由此可见，本发明的丁苯酞小水起昙恢复时间较短，大大降低产品不稳定风险和运输储存安全性。
试验例2：高温稳定性考察
取上述对比例和实施例样品，于60℃高温条件放置30天，分别于0天、30天取样进行稳定性考察。
有关物质检测方法：采用专利CN201910466351.4实施例2的方法。
含量检测方法：（1）色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈（40:60）为流动相；检测波长为230nm；进样体积5μl。（2）测定法：按外标法以峰面积计算含丁苯酞（C12H14O2）的标示量。
可见异物：按照《中国药典2020年版》通则0904可见异物检查法，第一法（灯检法）测定。肉眼可见异物数0个为A，1～5个为B，均符合标准。
不溶性微粒：按照《中国药典2020年版》通则0903不溶性微粒检查法第二法（显微计数法）测定。
各样品0天和30天的高温稳定性结果统计如下：
Figure 486932DEST_PATH_IMAGE026
Figure 70360DEST_PATH_IMAGE027
Figure 320076DEST_PATH_IMAGE029
注意：上述样品0天的检测数据是样品灭菌后自然冷却至室温且起昙恢复后测试。
根据上表，在30天高温考察试验中，当丁苯酞小水针注射液的pH值大于5.5（对比例1）或者低于3.5（对比例2），抑或丁苯酞和HS-15的质量比低于1:10（对比例3）或高于1：40（对比例4）时，要么pH不稳定，要么杂质含量较高，其0天的最大单杂均超过0.4%，总杂超过0.9%；30天的最大单杂超过0.9%，总杂超过1.13%；有可见异物且10μm以上微粒数有10粒左右，25μm以上微粒数均超过40粒。而当丁苯酞小水针的pH值位于3.5～5.5，且丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：200～800时（实施例1～17），在高温30天试验中不仅pH稳定，杂质和含量稳定且数值较低，其中0天和30天的最大单杂均低于0.3%，总杂均低于0.5%；均无肉眼可见异物，且10μm以上微粒数均不超10粒，25μm以上微粒数均不超40粒，均符合药用质控标准。
由此可见，本发明的丁苯酞小水针质量稳定，具有运输贮藏稳定性，质量稳定，安全可控。

Claims (10)

1.一种丁苯酞小水针注射液，包含丁苯酞、助溶剂和水，所述助溶剂为HS-15，其特征在于所述注射液的pH值为3.5～5.5，且丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：200～800。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：400～800；优选地，所述丁苯酞、HS-15和水的质量比为1：10～40：400～600。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的pH值为4.0～5.0。
4.根据权利要求3所述的注射液，其特征在于，所述注射液的pH值为4.5。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液的pH调节剂选自醋酸钠、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸钠、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、甘氨酸盐酸盐、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳酸钠、马来酸、甲磺酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸、酒石酸或酒石酸钠；优选为盐酸、醋酸或磷酸二氢钠。
6.根据权利要求1所述注射液，其特征在于，所述注射液的规格为5～20ml；优选地，所述注射液的规格为10～15ml。
7.权利要求1～7任一所述注射液的制备方法，包括如下步骤：
称取处方量丁苯酞、HS～15，加热搅拌90～120分钟，使丁苯酞完全溶解；
将步骤（1）的溶液降温至室温，加入纯化水，搅拌混合后定容；
采用pH调节剂调节溶液pH值；
滤膜过滤、灌装、灭菌；
整个过程充氮保护。
8.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的加热温度为50～80℃，优选为60～70℃；和/或所述步骤（2）中的室温为20～30℃，优选为25～30℃；和/或所述步骤（3）中的pH调节剂选自醋酸钠、醋酸、冰醋酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、苯甲酸钠、碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、甘氨酸盐酸盐、盐酸、氢溴酸、乳酸、乳酸钠、马来酸、甲磺酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸、酒石酸或酒石酸钠，优选为盐酸、醋酸或磷酸二氢钠；和/或所述步骤（4）中的滤膜为0.22μm～0.80μm滤膜；和/或所述步骤（4）中的灭菌条件为121℃灭菌5～20分钟，优选为10～15分钟。
9.权利要求1～7任一所述注射液的应用，其特征在于，所述注射液经0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液稀释后注射使用。
10.权利要求1～7任一所述注射液的应用，其特征在于，所述注射液用于静脉滴注或者肌肉注射。
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