JP2946015B2 - 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 - Google Patents
安定な抗ウィルス点滴用注射剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定性に優れた新規な
抗ウィルス点滴用注射剤に関する。
抗ウィルス点滴用注射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（以下、アシクロビルと いう）は、単純ヘ
ルペスウィルスおよび水痘・帯状庖疹ウィルスに起因す
る感染症、即ち免疫機能の低下した患者（悪性腫瘍・自
己免疫疾患等）に発症した単純庖疹・水痘・帯状庖疹、
脳炎・髄膜炎の治療剤として有効な薬物である。
ル］グアニン（以下、アシクロビルと いう）は、単純ヘ
ルペスウィルスおよび水痘・帯状庖疹ウィルスに起因す
る感染症、即ち免疫機能の低下した患者（悪性腫瘍・自
己免疫疾患等）に発症した単純庖疹・水痘・帯状庖疹、
脳炎・髄膜炎の治療剤として有効な薬物である。
【０００３】しかしながら、アシクロビルは、水に溶け
にくく、結晶自体は比較的安定であるにも拘らず、溶液
の状態では、熱および酸に不安定である。さらに短時間
に結晶が析出してくるため、長期保存も困難である、と
いう欠点が知られている。
にくく、結晶自体は比較的安定であるにも拘らず、溶液
の状態では、熱および酸に不安定である。さらに短時間
に結晶が析出してくるため、長期保存も困難である、と
いう欠点が知られている。
【０００４】この対策として、バイアル（無色、ガラス
製）中で、アシクロビルおよび緩衝剤等の溶液を、真空
凍結乾燥し、窒素ガスでバイアル中の空気を置換後、密
栓をして製品とし、使用直前に適当な溶解剤を加えて注
射剤として利用する方法、薬効に影響を及ぼさない範囲
で、アシクロビルの構造の一部を変えて可溶性誘導体、
例えばモノホスフェート体に変えて液剤（眼科用溶液、
注射溶液）とする方法（特開昭５３−１０８９９９）等
が知られている。
製）中で、アシクロビルおよび緩衝剤等の溶液を、真空
凍結乾燥し、窒素ガスでバイアル中の空気を置換後、密
栓をして製品とし、使用直前に適当な溶解剤を加えて注
射剤として利用する方法、薬効に影響を及ぼさない範囲
で、アシクロビルの構造の一部を変えて可溶性誘導体、
例えばモノホスフェート体に変えて液剤（眼科用溶液、
注射溶液）とする方法（特開昭５３−１０８９９９）等
が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】前述の真空凍結乾燥す
る方法は優れた方法であり、また、製品として保存可能
である。しかし、真空凍結乾燥するための装置や設備が
必要であり、さらに、アシクロビルの溶液を製し、凍結
乾燥させるため、工程上時間も要することから多大の費
用を必要とする。また、使用する際には、事前に溶解剤
を添加する必要がある。誘導体化する方法もまた優れた
方法ではあるが、前者同様、装置や設備等で多大の費用
を必要とする。これらのことより、溶解操作なしのアシ
クロビルを用いた抗ウィルス注射剤が実用上望まれる。
る方法は優れた方法であり、また、製品として保存可能
である。しかし、真空凍結乾燥するための装置や設備が
必要であり、さらに、アシクロビルの溶液を製し、凍結
乾燥させるため、工程上時間も要することから多大の費
用を必要とする。また、使用する際には、事前に溶解剤
を添加する必要がある。誘導体化する方法もまた優れた
方法ではあるが、前者同様、装置や設備等で多大の費用
を必要とする。これらのことより、溶解操作なしのアシ
クロビルを用いた抗ウィルス注射剤が実用上望まれる。
【０００６】そこで、本発明者らは、水溶液の状態で長
期にわたり安定でしかも、結晶析出がおこらない注射剤
の製法について鋭意研究を重ねた。通常注射剤の作製時
に用いられる種々の溶解剤、例えば水酸化ナトリウム、
プロピレングリコール等、また、抗酸化剤、例えばアス
コルビン酸等を常用量から常用量の数倍まで漸次増量し
て注射剤を製したが、一般的な保存条件（４、２５およ
び４０℃）において含量低下が認められるもの、大量に
結晶が析出するもの、着色がみられるもの等、商品性を
著しく損なう注射剤が大半であり、依然問題は解決され
なかった。
期にわたり安定でしかも、結晶析出がおこらない注射剤
の製法について鋭意研究を重ねた。通常注射剤の作製時
に用いられる種々の溶解剤、例えば水酸化ナトリウム、
プロピレングリコール等、また、抗酸化剤、例えばアス
コルビン酸等を常用量から常用量の数倍まで漸次増量し
て注射剤を製したが、一般的な保存条件（４、２５およ
び４０℃）において含量低下が認められるもの、大量に
結晶が析出するもの、着色がみられるもの等、商品性を
著しく損なう注射剤が大半であり、依然問題は解決され
なかった。
【０００７】本発明は、上記のような従来技術の難点を
解消し、安定性に優れた新規な抗ウィルス点滴用注射剤
を提供することを目的としてなされた。
解消し、安定性に優れた新規な抗ウィルス点滴用注射剤
を提供することを目的としてなされた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明が採用した安定な抗ウィルス点滴用注射剤の構
成は、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グア
ニン（アシクロビル）と安定化剤および／または抗酸化
剤とを、ｐＨが１０〜１３の塩基性水溶液中に含有する
ことを特徴とするものである。
に本発明が採用した安定な抗ウィルス点滴用注射剤の構
成は、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グア
ニン（アシクロビル）と安定化剤および／または抗酸化
剤とを、ｐＨが１０〜１３の塩基性水溶液中に含有する
ことを特徴とするものである。
【０００９】即ち、本発明者が研究を鋭意続行したとこ
ろ、意外にも、第三物質を添加することによって、可溶
性錯塩、会合体または可溶性塩を生成させて溶解させる
方法が有効であることがわかった。さらなる研究の結
果、特定の安定化剤または抗酸化剤を常用量添加した点
滴用注射剤を製したところ、一般的な保存条件において
６カ月後でも含量低下、結晶析出および着色が認められ
ず、さらに、両方を添加した点滴用注射剤においては、
１００℃、３０時間の苛酷な条件の下でも結果の向上が
確認できた。
ろ、意外にも、第三物質を添加することによって、可溶
性錯塩、会合体または可溶性塩を生成させて溶解させる
方法が有効であることがわかった。さらなる研究の結
果、特定の安定化剤または抗酸化剤を常用量添加した点
滴用注射剤を製したところ、一般的な保存条件において
６カ月後でも含量低下、結晶析出および着色が認められ
ず、さらに、両方を添加した点滴用注射剤においては、
１００℃、３０時間の苛酷な条件の下でも結果の向上が
確認できた。
【００１０】また、この注射剤のｐＨについて観察する
と、ｐＨ９以下で明かにアシクロビル結晶が大量に析出
するが、上記注射剤を特定のｐＨに調節することにより
注射剤の安定性が格段に向上するという新知見が得られ
た。
と、ｐＨ９以下で明かにアシクロビル結晶が大量に析出
するが、上記注射剤を特定のｐＨに調節することにより
注射剤の安定性が格段に向上するという新知見が得られ
た。
【００１１】本発明は、これらの新知見に基づき完成さ
れたもので、アシクロビルを真空凍結乾燥する方法およ
び可溶性誘導体に変える方法とは全く異なり、安定化剤
および抗酸化剤のうちの少なくとも一方とアシクロビル
をアルカリ水溶液に溶解し、特定のｐＨに調節すること
によって得られる安定な抗ウィルス点滴用注射剤であ
る。
れたもので、アシクロビルを真空凍結乾燥する方法およ
び可溶性誘導体に変える方法とは全く異なり、安定化剤
および抗酸化剤のうちの少なくとも一方とアシクロビル
をアルカリ水溶液に溶解し、特定のｐＨに調節すること
によって得られる安定な抗ウィルス点滴用注射剤であ
る。
【００１２】さらに、本発明によればアシクロビルを真
空凍結乾燥および誘導体化する工程が不要であることか
ら、そのための装置や設備も不要である。また、使用に
際しても、真空凍結乾燥品のように、溶解剤、例えば蒸
留水、生理食塩水等を添加して溶解する必要もなく、取
扱いが容易である。
空凍結乾燥および誘導体化する工程が不要であることか
ら、そのための装置や設備も不要である。また、使用に
際しても、真空凍結乾燥品のように、溶解剤、例えば蒸
留水、生理食塩水等を添加して溶解する必要もなく、取
扱いが容易である。
【００１３】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】本発明は上記の通り抗ウィルス点滴用注射
剤に関するものであり、これは生体に直接投与する剤で
はなく、例えば点滴をしている輸液等の瓶内に注入し、
間接的に生体に投与するためのものである。
剤に関するものであり、これは生体に直接投与する剤で
はなく、例えば点滴をしている輸液等の瓶内に注入し、
間接的に生体に投与するためのものである。
【００１５】本発明の抗ウィルス点滴用注射剤における
主剤は、式
主剤は、式
【化１】
で表される９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］
グアニン、すなわち、アシグロビルである。
グアニン、すなわち、アシグロビルである。
【００１６】本発明の抗ウィルス点滴用注射剤における
アシクロビルの濃度としては、０．１〜１０％Ｗ／Ｖ、
好ましくは０．１〜５％Ｗ／Ｖ、特に好ましくは０．１
〜２．５％Ｗ／Ｖである。
アシクロビルの濃度としては、０．１〜１０％Ｗ／Ｖ、
好ましくは０．１〜５％Ｗ／Ｖ、特に好ましくは０．１
〜２．５％Ｗ／Ｖである。
【００１７】本発明の抗ウィルス点滴用注射剤は、上記
アシクロビルに加え、安定化剤およ び抗酸化剤のうちの
少なくとも一方を含有する。
アシクロビルに加え、安定化剤およ び抗酸化剤のうちの
少なくとも一方を含有する。
【００１８】安定化剤とは、一般に医薬品は製剤化され
ると不安定になり、変質するものが多く、製剤を保存す
る際、自然に起こる化学変化や状態の変化、変質を防ぐ
ために加える物質をいう。
ると不安定になり、変質するものが多く、製剤を保存す
る際、自然に起こる化学変化や状態の変化、変質を防ぐ
ために加える物質をいう。
【００１９】安定化剤である芳香族カルボン酸として
は、安息香酸もしくはそのアルカリ金属塩等が好まし
く、脂肪族カルボン酸としては、好ましくはＣ６〜１２
の脂肪族カルボン酸もしくはそのアルカリ金属塩、特に
好ましくはカプリル酸ナトリウム、オキシカルボン酸と
しては、サリチル酸、クエン酸もしくはそれらのアルカ
リ金属塩等が好ましく、キレート剤としては、好ましく
はポリアミノカルボン酸類、特に好ましくは、エチレン
ジアミン四酢酸およびその金属塩である。
は、安息香酸もしくはそのアルカリ金属塩等が好まし
く、脂肪族カルボン酸としては、好ましくはＣ６〜１２
の脂肪族カルボン酸もしくはそのアルカリ金属塩、特に
好ましくはカプリル酸ナトリウム、オキシカルボン酸と
しては、サリチル酸、クエン酸もしくはそれらのアルカ
リ金属塩等が好ましく、キレート剤としては、好ましく
はポリアミノカルボン酸類、特に好ましくは、エチレン
ジアミン四酢酸およびその金属塩である。
【００２０】抗酸化剤とは、光や熱等の条件下における
酸素の作用（自動酸化）を防止または抑制する性質を持
つ物質をいう。
酸素の作用（自動酸化）を防止または抑制する性質を持
つ物質をいう。
【００２１】抗酸化剤である亜硫酸塩としては、好まし
くは亜硫酸水素塩、特に好ましくは亜硫酸水素ナトリウ
ム、オキシカルボン酸またはそのアルカリ金属塩として
は、好ましくは塩基性酸のアルカリ金属塩、特に好まし
くはクエン酸ナトリウムである。
くは亜硫酸水素塩、特に好ましくは亜硫酸水素ナトリウ
ム、オキシカルボン酸またはそのアルカリ金属塩として
は、好ましくは塩基性酸のアルカリ金属塩、特に好まし
くはクエン酸ナトリウムである。
【００２２】なお、本発明における安定化剤および抗酸
化剤の添加量としては、すでに述べたように常用量で良
いが、いずれも例えば０．１％Ｗ／Ｖ以上であることが
好ましい。
化剤の添加量としては、すでに述べたように常用量で良
いが、いずれも例えば０．１％Ｗ／Ｖ以上であることが
好ましい。
【００２３】また、本発明の抗ウィルス点滴用注射剤の
ｐＨは、１０〜１３の範囲にある必要があり、ｐＨをこ
の範囲とすることにより安定な抗ウィルス点滴用注射剤
とすることができる。尚、特に好ましいｐＨは、１１〜
１２である。
ｐＨは、１０〜１３の範囲にある必要があり、ｐＨをこ
の範囲とすることにより安定な抗ウィルス点滴用注射剤
とすることができる。尚、特に好ましいｐＨは、１１〜
１２である。
【００２４】上記のように構成される本発明の抗ウィル
ス点滴用注射剤は、アシクロビルの塩基性水溶液におい
て、上記安定化剤および抗酸化剤のうちの少なくとも一
方を添加し、塩基性水溶液のｐＨを１０〜１３に調節
し、常法により点滴用注射剤とすることにより製造し得
る。
ス点滴用注射剤は、アシクロビルの塩基性水溶液におい
て、上記安定化剤および抗酸化剤のうちの少なくとも一
方を添加し、塩基性水溶液のｐＨを１０〜１３に調節
し、常法により点滴用注射剤とすることにより製造し得
る。
【００２５】
【作用】本発明の抗ウィルス点滴用注射剤におけるアシ
クロビルの分解および結晶化がどのようにして防止され
るのかは必ずしも明確ではないが、特定のｐＨで第三物
質を添加することにより、可溶性錯塩もしくは会合体を
生成、または複分解により可溶性塩を形成し、これが安
定化に寄与していることは推測できる。本発明によって
得られた注射剤は、温度および光に対する安定性に優れ
ている。
クロビルの分解および結晶化がどのようにして防止され
るのかは必ずしも明確ではないが、特定のｐＨで第三物
質を添加することにより、可溶性錯塩もしくは会合体を
生成、または複分解により可溶性塩を形成し、これが安
定化に寄与していることは推測できる。本発明によって
得られた注射剤は、温度および光に対する安定性に優れ
ている。
【００２６】
【実施例】以下実施例をあげて説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
れらに限定されるものではない。
【００２７】安定性試験としては、冷蔵庫内保存を想定
した４℃および日常温度における保存を想定した２５℃
について最長６カ月間、試験を行った。また、夏場の保
存を想定した４０℃、６カ月間の保存試験も行い、医薬
品として要求される安定性を確認した。さらに参考まで
に、通常では想定し難い苛酷な条件下での安定性を観察
するため、１００℃、３０時間での熱に対する苛酷試験
を、直射日光、３０時間の光に対する苛酷試験をあわせ
て行った。
した４℃および日常温度における保存を想定した２５℃
について最長６カ月間、試験を行った。また、夏場の保
存を想定した４０℃、６カ月間の保存試験も行い、医薬
品として要求される安定性を確認した。さらに参考まで
に、通常では想定し難い苛酷な条件下での安定性を観察
するため、１００℃、３０時間での熱に対する苛酷試験
を、直射日光、３０時間の光に対する苛酷試験をあわせ
て行った。
【００２８】実施例１
【００２９】安息香酸ナトリウム３０ｍｇを０．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシク
ロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．５
Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節
し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約
０．４μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ
液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素
ガスでアンプル中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を
製した。
酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシク
ロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．５
Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節
し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約
０．４μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ
液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素
ガスでアンプル中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を
製した。
【００３０】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した各種安定性試験の結果を表１に示した。
した各種安定性試験の結果を表１に示した。
【００３１】
【表１】
【００３２】作製した注射剤は、微黄色澄明の液で、
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間俣存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、後述
する比較用注射剤と比して著しく優れたものであった。
また参考までに行った苛酷試験においては、１００℃、
３０時間で着色および若干の含量低下（４．２％）が認
められたものの、製品価値を著しく損なうものではなか
った。
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間俣存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、後述
する比較用注射剤と比して著しく優れたものであった。
また参考までに行った苛酷試験においては、１００℃、
３０時間で着色および若干の含量低下（４．２％）が認
められたものの、製品価値を著しく損なうものではなか
った。
【００３３】実施例２
【００３４】エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム１０
ｍｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶
解した後、アシクロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。
この液に、０．５Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨ
を１１．０に調節し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。
この液を孔径約０．４μｍのメンブランフィルターを用
いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス
製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を置換後、熔
閉して、注射剤を製した。
ｍｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶
解した後、アシクロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。
この液に、０．５Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨ
を１１．０に調節し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。
この液を孔径約０．４μｍのメンブランフィルターを用
いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス
製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を置換後、熔
閉して、注射剤を製した。
【００３５】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した各種安定性試験の結果を表２に示した。
した各種安定性試験の結果を表２に示した。
【００３６】
【表２】
【００３７】作製した注射剤は、微黄色澄明の液で、
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較
用注射剤と比して著しく優れたものであった。また参考
までに行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間
で着色および若干の含量低下（４．９％）が認められた
ものの、製品価値を著しく損なうものではなかった。
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較
用注射剤と比して著しく優れたものであった。また参考
までに行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間
で着色および若干の含量低下（４．９％）が認められた
ものの、製品価値を著しく損なうものではなかった。
【００３８】実施例３
【００３９】クエン酸ナトリウム１０ｍｇを０．５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシク
ロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、１．０
Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節
し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約
０．４μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ
液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素
ガスでアンプル中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を
製した。
酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシク
ロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、１．０
Ｎ塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節
し、蒸留水を加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約
０．４μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、ろ
液を１０ｍｌアンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素
ガスでアンプル中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を
製した。
【００４０】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した各種安定性試験の結果を表３に示した。
した各種安定性試験の結果を表３に示した。
【００４１】
【表３】
【００４２】作製した注射剤は、微黄色澄明の液で、
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較
用注射剤と比して著しく優れたものであった。また参考
までに行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間
で着色および若干の含量低下（４．８％）が認められた
ものの、製品価値を著しく損なうものではなかった。
４、２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存して
も、いずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較
用注射剤と比して著しく優れたものであった。また参考
までに行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間
で着色および若干の含量低下（４．８％）が認められた
ものの、製品価値を著しく損なうものではなかった。
【００４３】実施例４
【００４４】亜硫酸水素ナトリウム５０ｍｇを０．５Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシ
クロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．
５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節し、蒸留水を
加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約０．４μｍのメ
ンブランフィルターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌア
ンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル
中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を製した。
水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシ
クロビル２５０ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．
５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．０に調節し、蒸留水を
加えて１０ｍｌとした。この液を孔径約０．４μｍのメ
ンブランフィルターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌア
ンプル（無色、ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル
中の空気を置換後、熔閉して、注射剤を製した。
【００４５】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した各種安定性試験の結果を表４に示した。
した各種安定性試験の結果を表４に示した。
【００４６】
【表４】
【００４７】作製した注射剤は、無色澄明の液で、４、
２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存しても、い
ずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較用注射
剤と比して著しく優れたものであった。また参考までに
行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間で若干
の含量低下（４．３％）が認められたものの、製品価値
を著しく損なうものではなかった。
２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存しても、い
ずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較用注射
剤と比して著しく優れたものであった。また参考までに
行った苛酷試験においては、１００℃、３０時間で若干
の含量低下（４．３％）が認められたものの、製品価値
を著しく損なうものではなかった。
【００４８】実施例５
【００４９】エチレンジアミン四酢酸１０ｍｇおよび亜
硫酸水素ナトリウム１０ｍｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシクロビル２５０
ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．５Ｎ塩酸水溶液
または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加え
て、ｐＨを１１．０に調節し、蒸留水を加えて１０ｍｌ
とした。この液を孔径約０．４μｍのメンブランフィル
ターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無色、
ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を置換
後、熔閉して、注射剤を製した。
硫酸水素ナトリウム１０ｍｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、アシクロビル２５０
ｍｇを加えて溶解した。この液に、０．５Ｎ塩酸水溶液
または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加え
て、ｐＨを１１．０に調節し、蒸留水を加えて１０ｍｌ
とした。この液を孔径約０．４μｍのメンブランフィル
ターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無色、
ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を置換
後、熔閉して、注射剤を製した。
【００５０】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した各種安定性試験の結果を表５に示した。
した各種安定性試験の結果を表５に示した。
【００５１】
【表５】
【００５２】作製した注射剤は、無色澄明の液で、４、
２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存しても、い
ずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較用注射
剤と比して著しく優れたものであった。また参考までに
行った苛酷試験においても、性状の変化、含量低下は認
められなかった。
２５および４０℃の各条件下で６カ月間保存しても、い
ずれも性状の変化、含量低下は認められず、比較用注射
剤と比して著しく優れたものであった。また参考までに
行った苛酷試験においても、性状の変化、含量低下は認
められなかった。
【００５３】比較例
【００５４】アシクロビル２５０ｍｇを０．５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、０．５Ｎ塩
酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．５（１１．０
ではアシクロビル不溶）に調節し、蒸留水を加えて１０
ｍｌとした。この液を孔径約０．４μｍのメンブランフ
ィルターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無
色、ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を
置換後、熔閉して、比較用注射剤を製した。
ナトリウム水溶液２．５ｍｌに溶解した後、０．５Ｎ塩
酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを１１．５（１１．０
ではアシクロビル不溶）に調節し、蒸留水を加えて１０
ｍｌとした。この液を孔径約０．４μｍのメンブランフ
ィルターを用いてろ過し、ろ液を１０ｍｌアンプル（無
色、ガラス製）に入れ、窒素ガスでアンプル中の空気を
置換後、熔閉して、比較用注射剤を製した。
【００５５】この比較用注射剤では、液のｐＨが１１．
０（後の実施例では全てｐＨ１１．０）ではアシクロビ
ルは完全には溶解せず、懸濁液状になった。この為、注
射剤のｐＨを１１．５とし、完全に溶解したものを比較
用注射剤とした。
０（後の実施例では全てｐＨ１１．０）ではアシクロビ
ルは完全には溶解せず、懸濁液状になった。この為、注
射剤のｐＨを１１．５とし、完全に溶解したものを比較
用注射剤とした。
【００５６】作製した注射剤は、微黄色澄明の液で、安
定化剤および抗酸化剤が添加されていないため、４、２
５および４０℃において結晶の析出や着色が認められ、
製品としての品質が保持できないものであった。また、
１００℃、３０時間の苛酷試験においては、アシクロビ
ルの含量低下（約２０％）も認められた。
定化剤および抗酸化剤が添加されていないため、４、２
５および４０℃において結晶の析出や着色が認められ、
製品としての品質が保持できないものであった。また、
１００℃、３０時間の苛酷試験においては、アシクロビ
ルの含量低下（約２０％）も認められた。
【００５７】
【表６】
【００５８】実施例１〜５および比較例の結果より、安
定化剤もしくは抗酸化剤のいずれか一方を用いた注射剤
においては、一般的な保存条件下で長期安定が確認で
き、製品としての価値が十分期待できるものであった。
定化剤もしくは抗酸化剤のいずれか一方を用いた注射剤
においては、一般的な保存条件下で長期安定が確認で
き、製品としての価値が十分期待できるものであった。
【００５９】また、安定化剤および抗酸化剤の両方とも
添加した注射剤においては、いずれか一方しか添加しな
い注射剤と比して、一般的な保存条件下における安定性
は変わらないが、苛酷な条件下（苛酷試験）において
は、残存率の向上が認められた。
添加した注射剤においては、いずれか一方しか添加しな
い注射剤と比して、一般的な保存条件下における安定性
は変わらないが、苛酷な条件下（苛酷試験）において
は、残存率の向上が認められた。
【００６０】以上より、本発明は、比較用注射剤よりも
明らかにアシクロビルの含量低下および結晶化を抑制
し、さらに注射剤を製するための特別な装置や設備等も
不要であるため、通常の製剤方法により低コストで、か
つ作業上の煩雑さもなく比較的容易に抗ウィルス点滴用
注射剤を製することができた。
明らかにアシクロビルの含量低下および結晶化を抑制
し、さらに注射剤を製するための特別な装置や設備等も
不要であるため、通常の製剤方法により低コストで、か
つ作業上の煩雑さもなく比較的容易に抗ウィルス点滴用
注射剤を製することができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 昌次 福井県坂井郡金津町六日６号35番地 小 林化工株式会社内 (72)発明者 東 ゆかり 福井県坂井郡金津町六日６号35番地 小 林化工株式会社内 (56)参考文献 特開 平３−44333（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−124822（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−40350（ＪＰ，Ｂ１) ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＮＤ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＰＨＡ ＲＭＣＹ，16（10）ｐ．1687−1695 「第十二改正 日本薬局方解説書 通 則 製剤総則 一般試験法」（1991) 東京広川書店 ｐ．Ａ−120，127−９ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/52 A61K 9/08 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（アシクロビル）と安定化剤とを、ｐＨが
１０〜１３の塩基性水溶液中に含有することを特徴とす
る安定な抗ウィルス点滴用注射剤。 - 【請求項２】 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（アシクロビル）と抗酸化剤とを、ｐＨが
１０〜１３の塩基性水溶液中に含有することを特徴とす
る安定な抗ウィルス点滴用注射剤。 - 【請求項３】 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（アシクロビル）と安定化剤および抗酸化
剤とを、ｐＨが１０〜１３の塩基性水溶液中に含有する
ことを特徴とする安定な抗ウィルス点滴用注射剤。 - 【請求項４】 ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（アシクロビル）の濃度が０．１〜１０％
Ｗ／Ｖである請求項１、２または３に記載の抗ウィルス
点滴用注射剤。 - 【請求項５】 安定化剤が、芳香族カルボン酸、脂肪族
カルボン酸、オキシカルボン酸、キレート剤およびそれ
らのアルカリ金属塩より選ばれる１種、または２種以上
の混合物である請求項１または３に記載の抗ウィルス点
滴用注射剤。 - 【請求項６】 抗酸化剤が、亜硫酸塩、オキシカルボン
酸およびオキシカルボン酸のアルカリ金属塩より選ばれ
る１種、または２種以上の混合物である請求項２または
３に記載の抗ウィルス点滴用注射剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6067892A JP2946015B2 (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6067892A JP2946015B2 (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247216A JPH07247216A (ja) | 1995-09-26 |
| JP2946015B2 true JP2946015B2 (ja) | 1999-09-06 |
Family
ID=13358005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6067892A Expired - Fee Related JP2946015B2 (ja) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2946015B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1023899A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-08-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous preparation containing antiviral agent having purine or pyrimidine skeleton |
| AU770376B2 (en) * | 1999-09-29 | 2004-02-19 | Procter & Gamble Company, The | Compositions having improved stability |
-
1994
- 1994-03-10 JP JP6067892A patent/JP2946015B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 「第十二改正 日本薬局方解説書 通則 製剤総則 一般試験法」（１９９１）東京広川書店 ｐ．Ａ−１２０，１２７−９ |
| ＤＲＵＧ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＡＮＤ ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＰＨＡＲＭＣＹ，１６（１０）ｐ．１６８７−１６９５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07247216A (ja) | 1995-09-26 |
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