JP3242924B2 - 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 - Google Patents
調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液Info
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、１種の溶媒と少なくとも１種の水溶性で生
理学的に十分許容できるアゾセミドの塩を活性物質とし
て含有する、調製済みの水性注射液に関するものであ
り、またこの注射液の製造方法に関するものである。
理学的に十分許容できるアゾセミドの塩を活性物質とし
て含有する、調製済みの水性注射液に関するものであ
り、またこの注射液の製造方法に関するものである。
アゾセミド（２−クロロ−５−（1H−テトラゾル−５
−イル）−N4−２−テニル−スルファニルアミド）およ
びその水溶性で生理学的に十分許容できる塩は、薬剤の
中で利尿剤として使用されている。アゾセミドはまた、
他の利尿剤またはベータ遮断薬と配合して有効に使用す
ることができる。そうした配合剤は例えば特許DE25 56
001に記載されている。
−イル）−N4−２−テニル−スルファニルアミド）およ
びその水溶性で生理学的に十分許容できる塩は、薬剤の
中で利尿剤として使用されている。アゾセミドはまた、
他の利尿剤またはベータ遮断薬と配合して有効に使用す
ることができる。そうした配合剤は例えば特許DE25 56
001に記載されている。
キャンレノエート（canrenoate）またはこれらの塩と
他の利尿剤との配合剤を含有する水性溶液が、通常の12
0℃での加熱殺菌後原因不明の濁りを生じるために、安
定性がないという問題は、DE25 56 001において解決さ
れている。DE25 56 001に記載されているように、この
不安定性の問題は、キャンレノエートまたはそれを含有
する配合剤の凍結乾燥物を製造し、その乾燥物を水性溶
媒に溶解することによって、回避することができる。し
かし、この注射液調製品には不利な点がある：凍結乾燥
物の製造には技術的に長時間を要する。その凍結乾燥物
は濾過による複雑な殺菌操作による殺菌をしなければな
らず、その際一部の発熱物質を含有する未殺菌分の生成
を避けることができない。さらに、実際に必要な溶媒ア
ンプルの他に、凍結乾燥物を溶解するため余分な処理を
必要とする。
他の利尿剤との配合剤を含有する水性溶液が、通常の12
0℃での加熱殺菌後原因不明の濁りを生じるために、安
定性がないという問題は、DE25 56 001において解決さ
れている。DE25 56 001に記載されているように、この
不安定性の問題は、キャンレノエートまたはそれを含有
する配合剤の凍結乾燥物を製造し、その乾燥物を水性溶
媒に溶解することによって、回避することができる。し
かし、この注射液調製品には不利な点がある：凍結乾燥
物の製造には技術的に長時間を要する。その凍結乾燥物
は濾過による複雑な殺菌操作による殺菌をしなければな
らず、その際一部の発熱物質を含有する未殺菌分の生成
を避けることができない。さらに、実際に必要な溶媒ア
ンプルの他に、凍結乾燥物を溶解するため余分な処理を
必要とする。
DE25 56 001によれば、最大値10.2の溶液のpH値を10.
2から11.2の範囲に増加させることによって、改善され
た安定性が得られる。この方法で安定化された注射液は
使用可能な静脈寛容性を有するが、この高pH値では生理
学的には受容されない。
2から11.2の範囲に増加させることによって、改善され
た安定性が得られる。この方法で安定化された注射液は
使用可能な静脈寛容性を有するが、この高pH値では生理
学的には受容されない。
注射液の静脈許容性は主として次の要因によって決ま
る:pH値、緩衝能および滴定塩基度または滴定酸度。
る:pH値、緩衝能および滴定塩基度または滴定酸度。
緩衝能は一般に、ある溶液１リットルのpH値を1pH単
位変化させるために必要な当量（酸またはアルカリのva
l）として定義される。一塩基酸または塩基が使用され
る場合は、使用する酸または塩基の数値val/lは、その
酸のモル量mol/lに相当する。本件の場合、使用する溶
液は好ましくはアルカリ側のpH値を有するから、緩衝能
を、1lの溶液のpH値を1pH単位減少させるのに必要な、
例えば0.1規定塩酸溶液の量、のように変えて定義する
こともできる。治療用薬剤における緩衝能の測定は、活
性物質の他に、医薬の実用上通常使用される補助剤また
は添加剤を含有する、調整済みの注射液を基準とする。
位変化させるために必要な当量（酸またはアルカリのva
l）として定義される。一塩基酸または塩基が使用され
る場合は、使用する酸または塩基の数値val/lは、その
酸のモル量mol/lに相当する。本件の場合、使用する溶
液は好ましくはアルカリ側のpH値を有するから、緩衝能
を、1lの溶液のpH値を1pH単位減少させるのに必要な、
例えば0.1規定塩酸溶液の量、のように変えて定義する
こともできる。治療用薬剤における緩衝能の測定は、活
性物質の他に、医薬の実用上通常使用される補助剤また
は添加剤を含有する、調整済みの注射液を基準とする。
滴定塩基度は一般的に、ある溶液1lのpH値を血液のpH
値（およそ7.2−7.4）に調整するのに必要な酸の量とし
て定義される。本件の場合、滴定塩基度を、1lの溶液の
pHを血液のpHに低下させるのに必要な、例えば0.1規定
塩酸溶液の量、のように変えて定義することができる。
滴定塩基度は、pH値の変化度および緩衝剤の適切な選択
によって影響される。
値（およそ7.2−7.4）に調整するのに必要な酸の量とし
て定義される。本件の場合、滴定塩基度を、1lの溶液の
pHを血液のpHに低下させるのに必要な、例えば0.1規定
塩酸溶液の量、のように変えて定義することができる。
滴定塩基度は、pH値の変化度および緩衝剤の適切な選択
によって影響される。
血液のpH値の範囲、すなわち7.2−7.4の間のpH値を有
する注射液、またはより高いpH値でもより低い緩衝能と
より低い滴定塩基度を有する注射液は、静脈に非常によ
い許容性がある。DE25 56 001において特許請求されて
いる溶液の場合、活性物質の他の物質中での溶解性は、
pH値を増加させることにより、増加する。
する注射液、またはより高いpH値でもより低い緩衝能と
より低い滴定塩基度を有する注射液は、静脈に非常によ
い許容性がある。DE25 56 001において特許請求されて
いる溶液の場合、活性物質の他の物質中での溶解性は、
pH値を増加させることにより、増加する。
例えばアゾセミドのナトリウム塩の水中溶解性は、実
際、高pH値ほど特によい（pH8.0で165mg/100ml、pH10.0
で201mg/100ml）。しかし、アゾセミドの塩の濃度が飽
和濃度以下の場合においても、純粋水性溶媒中で再結晶
化なしに、透明で安定な注射液を製造することは不可能
だった。さらにその上、ナトリウム塩の前記の飽和濃度
よりもずっと高濃度、すなわち約２から約20mg/1mlの活
性物質を含有する調製された、十分な静脈許容性を有
し、透明で安定なアゾセミド注射液が要求されている。
際、高pH値ほど特によい（pH8.0で165mg/100ml、pH10.0
で201mg/100ml）。しかし、アゾセミドの塩の濃度が飽
和濃度以下の場合においても、純粋水性溶媒中で再結晶
化なしに、透明で安定な注射液を製造することは不可能
だった。さらにその上、ナトリウム塩の前記の飽和濃度
よりもずっと高濃度、すなわち約２から約20mg/1mlの活
性物質を含有する調製された、十分な静脈許容性を有
し、透明で安定なアゾセミド注射液が要求されている。
しかし、アゾセミド活性物質の濃度が多くとも必要量
の低量範囲、すなわち約2mg/mlの溶液ならば、活性物質
をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、つぎにその凍結乾燥物
を水に溶解するという、凍結乾燥物を中間生成物として
製造する、前記の方法によって、製造することができ
る。この方法で製造された溶液の静脈許容性はpH値約10
でも、良好である。しかし、この方法で製造された溶液
中の粒子数が比較的多いので、ヨーロッパ薬局方で定め
られた規準を満たさないことがよくある。凍結乾燥物か
ら製造した溶液中の粒子は、例えば凍結乾燥物の製造の
際に使用したゴム栓に由来するゴム粒子、あるいは凍結
乾燥中に形成され、速やかに完全には溶解させることの
できない被覆物質（incruststion）からの粒子である。
の低量範囲、すなわち約2mg/mlの溶液ならば、活性物質
をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、つぎにその凍結乾燥物
を水に溶解するという、凍結乾燥物を中間生成物として
製造する、前記の方法によって、製造することができ
る。この方法で製造された溶液の静脈許容性はpH値約10
でも、良好である。しかし、この方法で製造された溶液
中の粒子数が比較的多いので、ヨーロッパ薬局方で定め
られた規準を満たさないことがよくある。凍結乾燥物か
ら製造した溶液中の粒子は、例えば凍結乾燥物の製造の
際に使用したゴム栓に由来するゴム粒子、あるいは凍結
乾燥中に形成され、速やかに完全には溶解させることの
できない被覆物質（incruststion）からの粒子である。
ヨーロッパ薬局方では、注射液は懸濁粒子をほとんど
含まないことが要求されている。可視および非可視粒子
の限度が、粒子測定方法とともに、USP XXII（US薬局方
＝アメリカ薬局方）およびBP（イギリス薬局方）中に規
定されている（１容器中の粒子数が、直径10μｍ以上の
粒子で最高10,000、直径25μｍ以上の粒子で最高1000ま
でよい）。
含まないことが要求されている。可視および非可視粒子
の限度が、粒子測定方法とともに、USP XXII（US薬局方
＝アメリカ薬局方）およびBP（イギリス薬局方）中に規
定されている（１容器中の粒子数が、直径10μｍ以上の
粒子で最高10,000、直径25μｍ以上の粒子で最高1000ま
でよい）。
その上、前記したような凍結乾燥操作固有の欠点と、
適用し得るpH値においては、有用な投与量の最低限を実
質的に越える濃度を得ることが不可能であるという事実
がある。
適用し得るpH値においては、有用な投与量の最低限を実
質的に越える濃度を得ることが不可能であるという事実
がある。
さらに、DE−OS−24 23 550および“Artzneimittel F
orschung"/Drugs Res.31,（Ｉ）,No.2（1981）,346−35
0ページに発表された、J.GrevenおよびO.Heidenreichに
よる論文“アゾセミドの腎臓作用”によれば、アゾセミ
ドのアルカリ金属塩の水性溶液に有機溶媒を添加するこ
とができることが知られている。実験によると（明細書
中の表１参照）、これらの溶媒を添加することにより、
アゾセミドのアルカリ金属塩の溶解性を増大させること
ができる。これらは対応する酸よりも新油性がずっと少
ない塩であることがわかっているのであるから、注目す
べきである。しかしながら、達成し得る溶解性の増加
は、極めて良好な安定性を有すると同時に必要とされる
高濃度の活性物質の溶液が製造されるほどのものではな
い。
orschung"/Drugs Res.31,（Ｉ）,No.2（1981）,346−35
0ページに発表された、J.GrevenおよびO.Heidenreichに
よる論文“アゾセミドの腎臓作用”によれば、アゾセミ
ドのアルカリ金属塩の水性溶液に有機溶媒を添加するこ
とができることが知られている。実験によると（明細書
中の表１参照）、これらの溶媒を添加することにより、
アゾセミドのアルカリ金属塩の溶解性を増大させること
ができる。これらは対応する酸よりも新油性がずっと少
ない塩であることがわかっているのであるから、注目す
べきである。しかしながら、達成し得る溶解性の増加
は、極めて良好な安定性を有すると同時に必要とされる
高濃度の活性物質の溶液が製造されるほどのものではな
い。
したがって、目的は、溶液中で安定であり、高濃度で
注射しても生理学的に十分許容できる、比較的高濃度の
アゾセミド調製品と、そのような溶液の製造方法を提供
することである。この目的は、請求の範囲１の特徴に従
い、請求の範囲８の特徴に従った方法によって、達成さ
れる。
注射しても生理学的に十分許容できる、比較的高濃度の
アゾセミド調製品と、そのような溶液の製造方法を提供
することである。この目的は、請求の範囲１の特徴に従
い、請求の範囲８の特徴に従った方法によって、達成さ
れる。
注射液は、殺菌中、安定化のため、pH値の著しい低下
を防止するために、緩衝化されなければならない。アゾ
セミド塩は通常弱酸と強塩基の塩であるから、それ自体
緩衝特性を有している。アゾセミド塩の緩衝作用が小さ
すぎる場合にのみ、溶液に新たに緩衝剤を添加する必要
がある。緩衝に際しては、注射液の十分な安定化と最低
限度の緩衝能との妥協点を得ることが基本である。本発
明の注射液の場合、好都合なことに、安定化するために
強い緩衝作用は必要でないので、本発明の溶液の低緩衝
能を有効に保持することが可能である。本発明の溶液
は、121℃で20分の殺菌に、検知し得る粒子の形成また
は分解を伴わずに、耐える。低緩衝能のため、本発明の
溶液は、注射の部位において、pH値の著しい変化をもた
らさないので、未希釈で適用することができる。
を防止するために、緩衝化されなければならない。アゾ
セミド塩は通常弱酸と強塩基の塩であるから、それ自体
緩衝特性を有している。アゾセミド塩の緩衝作用が小さ
すぎる場合にのみ、溶液に新たに緩衝剤を添加する必要
がある。緩衝に際しては、注射液の十分な安定化と最低
限度の緩衝能との妥協点を得ることが基本である。本発
明の注射液の場合、好都合なことに、安定化するために
強い緩衝作用は必要でないので、本発明の溶液の低緩衝
能を有効に保持することが可能である。本発明の溶液
は、121℃で20分の殺菌に、検知し得る粒子の形成また
は分解を伴わずに、耐える。低緩衝能のため、本発明の
溶液は、注射の部位において、pH値の著しい変化をもた
らさないので、未希釈で適用することができる。
現在までの実験によれば、この溶液は、意外なこと
に、室温において少なくとも３年間、濁りの生成も活性
物質の化学変化もなく、完全に貯蔵することができてい
る。またこれらの注射液は、活性物質が高濃度で有機溶
媒高含有であるにもかかわらず、十分な静脈許容性を有
している、すなわち、これらは未希釈の形態で静脈内投
与することができる。
に、室温において少なくとも３年間、濁りの生成も活性
物質の化学変化もなく、完全に貯蔵することができてい
る。またこれらの注射液は、活性物質が高濃度で有機溶
媒高含有であるにもかかわらず、十分な静脈許容性を有
している、すなわち、これらは未希釈の形態で静脈内投
与することができる。
メグルミン（meglumin）−アゾセミドおよびトリエタ
ノールアミン−アゾセミド塩が本発明の注射液用の活性
物質として特に好ましい。これらの中で、メグルミン−
アゾセミド塩が最も低い当量点と驚くほど最良の溶解性
を有しているので、最も好ましい。有機溶媒は、好まし
くはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールお
よびエタノールの群から選択され、この中で、プロピレ
ングリコールが特に好ましい。
ノールアミン−アゾセミド塩が本発明の注射液用の活性
物質として特に好ましい。これらの中で、メグルミン−
アゾセミド塩が最も低い当量点と驚くほど最良の溶解性
を有しているので、最も好ましい。有機溶媒は、好まし
くはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールお
よびエタノールの群から選択され、この中で、プロピレ
ングリコールが特に好ましい。
組成物中に重量で５から25％の有機溶媒を組み込むの
が有利である。次の表は、メグルミン−アゾセミドおよ
びトリエタノールアミン−アゾセミド塩の溶解性が、注
射用の水に有機溶媒、たとえばプロピレングリコールを
添加することにより、定量的に如何に顕著に増加するか
を示している。
が有利である。次の表は、メグルミン−アゾセミドおよ
びトリエタノールアミン−アゾセミド塩の溶解性が、注
射用の水に有機溶媒、たとえばプロピレングリコールを
添加することにより、定量的に如何に顕著に増加するか
を示している。
メグルミン−アゾセミド塩を使用した場合、上の表に
上げた数値を基準とした外挿法によって示されるよう
に、pH値約10において、有機溶媒の割合が重量で約25％
の場合、本発明の溶液中の活性物質の実用濃度を上限値
（20mg/溶液1ml）まで到達させることが可能である。こ
の場合、最大溶解度に対する通常の安全余裕度が保たれ
る。医薬品は冬期、すなわち非常に低温下で輸送するこ
ともあり、こうした状況下では活性物質の沈殿が生じる
こともあり得るから、注射液の開発においては、飽和溶
解度に対する安全余裕度を常に堅持すべきである。沈澱
した活性物質は、室温に加熱した時に極めて迅速に再溶
解しなければならないから、最大溶解度に対する安全余
裕度は少なくとも20から30％とすべきである。
上げた数値を基準とした外挿法によって示されるよう
に、pH値約10において、有機溶媒の割合が重量で約25％
の場合、本発明の溶液中の活性物質の実用濃度を上限値
（20mg/溶液1ml）まで到達させることが可能である。こ
の場合、最大溶解度に対する通常の安全余裕度が保たれ
る。医薬品は冬期、すなわち非常に低温下で輸送するこ
ともあり、こうした状況下では活性物質の沈殿が生じる
こともあり得るから、注射液の開発においては、飽和溶
解度に対する安全余裕度を常に堅持すべきである。沈澱
した活性物質は、室温に加熱した時に極めて迅速に再溶
解しなければならないから、最大溶解度に対する安全余
裕度は少なくとも20から30％とすべきである。
注射液の滴定塩基度は約0.3val/注射液1ml（塩酸0.3m
mol/mlに相当する）よりも低い値であるのが好ましい。
すなわち、多くとも約30mlの0.1規定塩酸の添加によっ
て注射液の通常のアンプルの容量10mlを血液のpH値7.4
にすることができるようにすべきである。DE24 23 550
および上記の文献中に開示された注射液のpH値および滴
定塩基度（pH:10.6−11、滴定塩基度：＞塩酸0.3mmol/m
lおよびpH:11−12、滴定塩基度：塩酸0.4−0.5mmol/m
l）に比較して、高くはなかった。10％プロピレングリ
コールを含有するアゾセミドナトリウム塩の水性溶液を
動物実験によって試験した。これらは静脈許容性が弱
く、したがってヒトへの投与には不適当であった。
mol/mlに相当する）よりも低い値であるのが好ましい。
すなわち、多くとも約30mlの0.1規定塩酸の添加によっ
て注射液の通常のアンプルの容量10mlを血液のpH値7.4
にすることができるようにすべきである。DE24 23 550
および上記の文献中に開示された注射液のpH値および滴
定塩基度（pH:10.6−11、滴定塩基度：＞塩酸0.3mmol/m
lおよびpH:11−12、滴定塩基度：塩酸0.4−0.5mmol/m
l）に比較して、高くはなかった。10％プロピレングリ
コールを含有するアゾセミドナトリウム塩の水性溶液を
動物実験によって試験した。これらは静脈許容性が弱
く、したがってヒトへの投与には不適当であった。
溶液の緩衝能を、約0.1mmol/注射液1mlよりも小さく
することが好ましい。緩衝剤として炭酸ナトリウム、ア
ルギニンリン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−グルコサミン
およびトロメタモール（Trometamol）のグループの中の
化合物を使用するのが有効である。しかし、一般に他の
薬理学的に適合性のある緩衝剤を使用することも可能で
ある。
することが好ましい。緩衝剤として炭酸ナトリウム、ア
ルギニンリン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−グルコサミン
およびトロメタモール（Trometamol）のグループの中の
化合物を使用するのが有効である。しかし、一般に他の
薬理学的に適合性のある緩衝剤を使用することも可能で
ある。
アゾセミドの水中懸濁液から出発し、必要ならば有機
溶媒を添加する本発明の方法によって製造した溶液は、
粒子測定によって示されるように、殺菌後直径10μｍ以
上の粒子数は０から10個/ml、直径25μｍ以上の粒子数
は０から１個/mlである。すなわちこれらの調製済み注
射液は凍結乾燥物から製造した溶液に比較して、粒子数
が極めて少ない。
溶媒を添加する本発明の方法によって製造した溶液は、
粒子測定によって示されるように、殺菌後直径10μｍ以
上の粒子数は０から10個/ml、直径25μｍ以上の粒子数
は０から１個/mlである。すなわちこれらの調製済み注
射液は凍結乾燥物から製造した溶液に比較して、粒子数
が極めて少ない。
しかし、凍結乾燥物から注射液を製造する方法による
結果も、本発明にしたがって溶媒として水ではなく水−
有機溶媒混合物を使用すれば、著しく改善される。なぜ
ならば、その場合、水だけを使用するよりもずっと高濃
度の溶液を製造することができるからである。しかし、
それでも前記の、中間生産物として凍結乾燥物を経由す
る製造法の不利益性と比較的多い粒子数は考慮しなけれ
ばならない。
結果も、本発明にしたがって溶媒として水ではなく水−
有機溶媒混合物を使用すれば、著しく改善される。なぜ
ならば、その場合、水だけを使用するよりもずっと高濃
度の溶液を製造することができるからである。しかし、
それでも前記の、中間生産物として凍結乾燥物を経由す
る製造法の不利益性と比較的多い粒子数は考慮しなけれ
ばならない。
本発明の溶液と本発明の方法の、さらに有利な態様を
サブクレームにおいて開示する。
サブクレームにおいて開示する。
本発明の注射液の好ましい製造方法において、好まし
くは粒子サイズが20μｍ以上の微細化アゾセミドを注射
用水と有機溶媒を組み合わせた混合物中に懸濁させ、や
はり混合物中に添加したメグルミンやトリエタノールア
ミンなどの物質と反応させて塩を形成させることによっ
て溶解させる。目的のpHを定める。必要ならば、緩衝剤
をも添加する。すべてのこれらの塩の中で、メグルミン
−アゾセミド塩が最良の溶解性と最低の当量点（メグル
ミン塩の当量点はpH8.6である）を有している。続いて
濾過によって殺菌し、アンプルに入れ、この注射液を好
ましくは121℃で20分間殺菌する。プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレン
グリコール400）およびエタノールを有機溶媒として添
加する。この中で、プロピレングリコールが特に好適で
ある。活性物質の必要な濃度と設定pH値に応じて、重量
で約５から約25％の有機溶媒を添加する。好ましくは10
mlアンプル当たり約20から200mgの活性物質を使用す
る。このようにして製造された溶液は少なくとも３年間
は濁りも分解もなく安定である。本発明の注射液を５％
グルコース注入溶液または等張生理食塩水溶液と混合
し、続いて注入することもできる。本発明の溶液は、活
性物質濃度が高濃度でも、安定で透明であり、良好な静
脈寛容性を有している。代表的な粒子測定により、以下
の値が得られた：粒子直径10μｍ以上：粒子数０−10/m
l;粒子直径25μｍ以上：粒子数０−1/ml。
くは粒子サイズが20μｍ以上の微細化アゾセミドを注射
用水と有機溶媒を組み合わせた混合物中に懸濁させ、や
はり混合物中に添加したメグルミンやトリエタノールア
ミンなどの物質と反応させて塩を形成させることによっ
て溶解させる。目的のpHを定める。必要ならば、緩衝剤
をも添加する。すべてのこれらの塩の中で、メグルミン
−アゾセミド塩が最良の溶解性と最低の当量点（メグル
ミン塩の当量点はpH8.6である）を有している。続いて
濾過によって殺菌し、アンプルに入れ、この注射液を好
ましくは121℃で20分間殺菌する。プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレン
グリコール400）およびエタノールを有機溶媒として添
加する。この中で、プロピレングリコールが特に好適で
ある。活性物質の必要な濃度と設定pH値に応じて、重量
で約５から約25％の有機溶媒を添加する。好ましくは10
mlアンプル当たり約20から200mgの活性物質を使用す
る。このようにして製造された溶液は少なくとも３年間
は濁りも分解もなく安定である。本発明の注射液を５％
グルコース注入溶液または等張生理食塩水溶液と混合
し、続いて注入することもできる。本発明の溶液は、活
性物質濃度が高濃度でも、安定で透明であり、良好な静
脈寛容性を有している。代表的な粒子測定により、以下
の値が得られた：粒子直径10μｍ以上：粒子数０−10/m
l;粒子直径25μｍ以上：粒子数０−1/ml。
前節で述べた方法を使用する、以下の操作の例によ
り、本発明をより詳細に明らかにし、また本発明の溶液
の特性を開示する。
り、本発明をより詳細に明らかにし、また本発明の溶液
の特性を開示する。
実施例1: アゾセミド100mg/N−メチル−グルコサミン含有注射液1
0ml 撹拌装置付きの殺菌した100l V2A二重外筒タンク中で
注射用水80lとプロピレングリコール10lを混合する。Ｎ
−メチルグルコサミン650gをこの中に溶解させ、40−50
℃に加熱する。撹拌しながら40−50℃でアゾセミド1kg
を溶解させる。その後、注射用水を加えて100lとする。
この溶液のpH値は8.8−9.0である。溶液を孔径0.2μｍ
の膜フィルターで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を1
0.2mlアリコートのアンプルに分配する。液を入れて閉
管したアンプルをオートクレーブで121℃で20分間殺菌
する。
0ml 撹拌装置付きの殺菌した100l V2A二重外筒タンク中で
注射用水80lとプロピレングリコール10lを混合する。Ｎ
−メチルグルコサミン650gをこの中に溶解させ、40−50
℃に加熱する。撹拌しながら40−50℃でアゾセミド1kg
を溶解させる。その後、注射用水を加えて100lとする。
この溶液のpH値は8.8−9.0である。溶液を孔径0.2μｍ
の膜フィルターで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を1
0.2mlアリコートのアンプルに分配する。液を入れて閉
管したアンプルをオートクレーブで121℃で20分間殺菌
する。
この方法によって、透明で十分許容できる調製済みの
注射液が得られ、これは少なくとも３年間濁りも分解も
なく貯蔵することができる。
注射液が得られ、これは少なくとも３年間濁りも分解も
なく貯蔵することができる。
この溶液のpH値は、8.95である。注射液のpH値を8.95
から7.4（血液のpH値）に低下させるのに必要な滴定塩
基度は、塩酸0.006mmol/注射液1mlに相当する。
から7.4（血液のpH値）に低下させるのに必要な滴定塩
基度は、塩酸0.006mmol/注射液1mlに相当する。
実施例2: アゾセミド20mg/トリエタノールアミン含有注射液2ml 撹拌装置付きの殺菌した20l V2A二重外筒タンク中で
注射用水15lとプロピレングリコール2lを混合する。ト
リエタノールアミン98gをこの混合液に溶解させ、40−5
0℃に加熱する。撹拌しながらアゾセミド200gを溶解さ
せ、注射用水を加えて20lとする。
注射用水15lとプロピレングリコール2lを混合する。ト
リエタノールアミン98gをこの混合液に溶解させ、40−5
0℃に加熱する。撹拌しながらアゾセミド200gを溶解さ
せ、注射用水を加えて20lとする。
溶液を孔径0.2μｍの膜フィルターで濾過して殺菌
し、2.2mlアリコートのアンプルに分配し、閉管したア
ンプルをオートクレーブで121℃で20分間殺菌する。
し、2.2mlアリコートのアンプルに分配し、閉管したア
ンプルをオートクレーブで121℃で20分間殺菌する。
この溶液のpH値は9.8である。pH値を9.8から7.4に低
下させるのに必要な滴定塩基度は、塩酸0.05mmol/注射
液1mlに相当する。
下させるのに必要な滴定塩基度は、塩酸0.05mmol/注射
液1mlに相当する。
実施例3: アゾセミド20mg/N−メチル−グルコサミン含有注射液2m
l 撹拌装置付きの殺菌した100l V2A二重外筒タンク中で
注射用水80lとプロピレングリコール10lを混合する。Ｎ
−メチルグリコサミン526.4gおよび炭酸ナトリウム125g
をこの中に溶解させ、40−50℃に加熱する。撹拌しなが
ら40−50℃でアゾセミド1kgを溶解させる。
l 撹拌装置付きの殺菌した100l V2A二重外筒タンク中で
注射用水80lとプロピレングリコール10lを混合する。Ｎ
−メチルグリコサミン526.4gおよび炭酸ナトリウム125g
をこの中に溶解させ、40−50℃に加熱する。撹拌しなが
ら40−50℃でアゾセミド1kgを溶解させる。
その後、注射用水を加えて100lとする。この溶液のpH
値は9.2−9.5である。溶液を孔径0.2μｍの膜フィルタ
ーで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を2.2mlアリコー
トのアンプルに分配する。液を入れて閉管したアンプル
をオートクレーブで121℃で20分間殺菌する。
値は9.2−9.5である。溶液を孔径0.2μｍの膜フィルタ
ーで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を2.2mlアリコー
トのアンプルに分配する。液を入れて閉管したアンプル
をオートクレーブで121℃で20分間殺菌する。
この方法によって、透明で十分許容できる調製済みの
注射液が得られ、これは少なくとも３年間濁りも分解も
なく貯蔵することができる。
注射液が得られ、これは少なくとも３年間濁りも分解も
なく貯蔵することができる。
この溶液のpH値は、9.4である。注射液のpH値を9.4か
ら7.4に低下させるのに必要な滴定塩基度は、塩酸0.009
mmol/注射液1mlに相当する。
ら7.4に低下させるのに必要な滴定塩基度は、塩酸0.009
mmol/注射液1mlに相当する。
本発明の注射液を製造するのに使用することのできる
さらに別の方法は、凍結乾燥によるものである。活性物
質をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、凍結乾燥物を、注射
用水の他に有機溶媒と界面活性剤を含有する溶媒アンプ
ルを使用して溶解させる。
さらに別の方法は、凍結乾燥によるものである。活性物
質をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、凍結乾燥物を、注射
用水の他に有機溶媒と界面活性剤を含有する溶媒アンプ
ルを使用して溶解させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グルーバー，ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ディー―69488 ビ ルケノー リーダッカーヴェーク ２番 地 (56)参考文献 特開 昭52−72811（ＪＰ，Ａ) 米国特許3963834（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/41 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】有機溶媒を含有する、水溶性で生理学的に
十分許容できるアゾセミド塩の調製済み注射液であっ
て、メグルミン（Ｎ−メチル−グルコサミン）−アゾセ
ミド塩および／またはトリエタノールアミン−アゾセミ
ド塩と、必要ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤と
を含有する水性注射液。 - 【請求項２】有機溶媒がプロピレングリコール、ポリエ
チレングリコールおよびエタノールからなる群から選択
され、好ましくは重量で約５から25％の濃度で使用され
る、請求の範囲１記載の注射液。 - 【請求項３】緩衝剤が炭酸ナトリウム、アルギニンリン
酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルコサミンおよびトロメタ
モール（Trometamol）からなる群から選択される、請求
の範囲１または２記載の注射液。 - 【請求項４】pH値が約７より大きい、請求の範囲１−３
のいずれか１つに記載の注射液。 - 【請求項５】滴定塩基度が多くとも塩酸約0.3mmol/注射
液1mlである、請求の範囲１−４のいずれか１つに記載
の注射液。 - 【請求項６】pH値が約8.9と約10.3の間にあり、生理学
的に十分許容できるアルカリ緩衝剤を含有し、滴定塩基
度が塩酸約0.001−約0.06mmol/注射液1mlである、請求
の範囲４または５記載の注射液。 - 【請求項７】水溶性で生理学的に十分許容できるアゾセ
ミド塩であるメグルミン（Ｎ−メチル−グルコサミン）
−アゾセミド塩および／またはトリエタノールアミン−
アゾセミド塩を含有する、特に請求の範囲１−６のいず
れか１つに記載の調製済みの水性注射液の製造方法であ
って、この塩を、水、有機溶媒、そして必要ならば生理
学的に十分許容できる緩衝剤を含有する混合液に溶解す
る方法。 - 【請求項８】アゾセミド塩を製造するための塩形成剤
と、必要ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤とを、
水と有機溶媒とを含有する混合物中に添加し、アゾセミ
ドを懸濁させ、塩を形成させることによって溶解し、pH
値を設定値に調整することからなる、請求の範囲７記載
の方法。 - 【請求項９】溶液の緩衝能を最大で塩酸約0.1mmol/注射
液1ml、好ましくは最大で塩酸約0.03mmol/注射液1mlに
調整することからなる、請求の範囲７または８記載の方
法。 - 【請求項１０】溶液を殺菌濾過し、アンプルに入れ、そ
して好ましくは121℃で約20分間殺菌することからな
る、請求の範囲７−９のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項１１】活性物質をアルカリ溶液中で凍結乾燥
し、凍結乾燥物を注射用水の他に有機溶媒と界面活性剤
を含有する混合物に溶解することからなる、請求の範囲
７−９のいずれか１つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4228926A DE4228926A1 (de) | 1992-08-31 | 1992-08-31 | Spritzfertige Azosemid-Injektionslösungen |
| DE4228926.2 | 1992-08-31 | ||
| PCT/EP1993/002331 WO1994005286A1 (de) | 1992-08-31 | 1993-08-28 | Spritzfertige azosemid-injektionslösungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500601A JPH08500601A (ja) | 1996-01-23 |
| JP3242924B2 true JP3242924B2 (ja) | 2001-12-25 |
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Family Applications (1)
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|---|---|
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| CN103096888B (zh) * | 2011-08-08 | 2014-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 以氯唑噻磺胺为有效成分的包覆制剂 |
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| DE2556001C3 (de) * | 1975-12-12 | 1979-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Spritzfertige injizierbare Lösungen mit einem Gehalt an Alkalicanrenoat |
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-
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- 1993-08-28 CA CA002142445A patent/CA2142445C/en not_active Expired - Lifetime
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