RU2260429C2 - Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль - Google Patents
Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2260429C2 RU2260429C2 RU2002106399/15A RU2002106399A RU2260429C2 RU 2260429 C2 RU2260429 C2 RU 2260429C2 RU 2002106399/15 A RU2002106399/15 A RU 2002106399/15A RU 2002106399 A RU2002106399 A RU 2002106399A RU 2260429 C2 RU2260429 C2 RU 2260429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- moxifloxacin
- sodium chloride
- hydrochloride
- solution
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к водному составу моксифлоксацин-гидрохлорида и хлорида натрия, содержащему от 0,04 до 0,4% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида и от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, и использованию состава с целью получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей или животных. Достигается стабильность полученного раствора моксифлоксацина в виде моксифлоксацин-гидрохлорида в присутствии ионов железа. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к водному составу, содержащему моксифлоксацин-гидрохлорид и хлорид натрия, составу для применения в качестве лекарственного средства и использованию состава с целью получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей или животных.
Моксифлоксацин (INN - международное незарегистрированное название) является антибиотиком из класса хинолонкарбоновых кислот следующей формулы:
Он является высокоэффективным противоинфекционным средством и впервые описан в заявке на европейский патент ЕР-А-0350733. Однако в этой заявке не описываются фармацевтические препараты, пригодные для парентерального введения. Потребность же в таком парентерально вводимом инфузионном растворе существует, в частности, в отделениях интенсивной терапии для лечения пациентов, которые не способны к оральному приему лекарств.
Для состава совместимых инфузионных растворов требуется приведение осмотичности в соответствие с физиологическими показателями организма (Suker/Fuchs/Speiser, Фармацевтическая технология). Значительное гипо- или гиперосмотическое отклонение может привести к разрушению эритроцитов или раздражению тканей. При повышенной внутривенной дозе гипоосмотического раствора наступает гемолиз, введение больших количеств гиперосмотического раствора приводит к плазмолизу. Гипоосмотические растворы содержат меньше растворенных молекул или ионов по сравнению с присутствующими в крови или тканевой жидкости. В этом случае должно быть проведено изотонизирование путем добавления изотонического средства. (Bayer/Frömming/Führer; Фармацевтическая технология). При этом в качестве изотонической целесообразно считается область от 270 до 350 мОсмол/кг.
Стандартным изотоническим раствором является, например, 5%-ный раствор глюкозы или 0,9%-ный раствор поваренной соли.
В заявке на европейский патент ЕР-А-0534860 описываются составы хинолонкарбоновой кислоты - антибиотика спарфлоксацина с монокарбоксил-полигидроксикислотами или их лактонами, как, например, с аскорбиновой кислотой и с глюкозой или глицерином в качестве изотонизирующей добавки. Изобретение основывается на улучшении растворимости спарфлоксацина с помощью монокарбоксил-полигидроксикислот для получения совместимого изотонического или гипертонического состава нужной концентрации.
В заявке на патент США А-5563149 описан состав, содержащий водные растворы пиридонкарбоновых кислот и их эфиров и солей в качестве антибиотиков, применяемых в качестве инъекционных или инфузионных растворов или концентратов. Данные о изотонизирующих добавках или составах для тонизирования не приводятся. Целью данного изобретения является улучшение растворимости описанных пиридонкарбоновых кислот.
В заявке на европейский патент А-0507851 описаны составы, содержащие комплексы хинолонкарбоновая кислота - ион металла - кислота. Посредством введения многовалентных металлических ионов магния, кальция, марганца, цинка, кадмия, алюминия, церия или железа в результате комплексообразования при нейтральной величине рН обнаружена повышенная растворимость активного вещества. Отмечается, что такие составы химически и физически стабильны также в присутствии глюкозы для изотонизирования и обладают улучшенной совместимостью благодаря нейтральной величине рН.
В патенте США 5811130 описан комплекс иона металла с данофлоксацином, в котором для комплексообразования используются, в частности, ионы магния и цинка, что способствует отчетливо повышенной растворимости данофлоксацина. Описаны составы с более высокой концентрацией активного вещества для подкожных инъекций, которая может быть достигнута, прежде всего, благодаря улучшенной растворимости комплекса ион металла - активное вещество.
Далее, в патенте США 5084276 указывается на применение комплексов хинолонкарбоновая кислота - ион металла, например, с ионами магния, кальция, марганца, цинка, кадмия, железа (II), железа (III) или церия (IV) для комплексообразования с активными веществами темафлоксацином, токсифлоксацином или пефлоксацином, причем комплекс активного вещества вместе с вспомогательными веществами используется для восстановления поврежденных вен. Описанные составы для парентерального введения изотонизируются глюкозой.
В рамках развития работ с моксифлоксацином неожиданно было найдено, что изотонизирование путем добавления 5% стандартной глюкозы или другого сахара или многоатомных спиртов, дающих при окислении моносахарид, например, 2,5% глицерина, в случае моксифлоксацина приводит к нестабильным растворам. Эта нестабильность проявляется в появлении в растворе субвизуальных частиц, число которых лежит выше пределов, допускаемых фармакопеей (USP XXIII, ВР93). При этом в процессе хранения образуются окрашенные коричневые аморфные частицы, которые часто появляются лишь после 4-8 недель хранения при 40°С, и далее в процессе хранения их количество увеличивается. При комнатной температуре или хранении в холодильнике образование этих частиц замедляется. Изобретатель нашел, что образование частиц вызывается тройным взаимодействием между моксифлоксацином или его солями, железом и сахаром или многоатомными спиртами, образующими при окислении моносахарид, например, глицерином. Это обстоятельство стало неожиданным, т.к. подобный феномен при получении парентеральных составов хинолонкарбоновых кислот прежде не был известен и, в частности, из европейского патента ЕР 0507851, патента США 5811130, патента США 5084276, в которых для стабилизации и повышения растворимости использовалось взаимодействие поливалентных ионов металлов с хинолонкарбоновыми кислотами. Антибиотик ципрофлоксацин допускает более высокие концентрации железа.
Так как железо встречается повсеместно и, в частности, как примесное вещество к глюкозе, с которой может образовывать комплекс, очевидно, что такой состав может быть получен лишь с большими издержками, связанными с его анализом и установлением гарантированного качества. Вдобавок применение стали для изготовления установки проблематично, т.к. контактировать с раствором могут лишь специальные марки стали и проверенные материалы. Далее, такой состав требует наличия, как правило, максимально свободного от железа активного вещества, которое может быть получено только путем больших затрат. В растворах, содержание железа в которых выше 20·10-9, в случае моксифлоксацина содержание частиц сильно возрастает со временем, так что нужное фармацевтическое качество состава после получения не может быть гарантировано в течение необходимого срока годности. Кроме того, тонизируемые глюкозой составы в различных областях клинического применения классифицируются как очень вредные, поскольку могут создавать добавочную нагрузку на энергетический баланс организма пациента, что, в частности, необходимо принимать во внимание особенно при лечении больных диабетом.
В случае парентеральных водных составов гидрохлоридов хинолонкарбоновых кислот из-за их плохой растворимости в присутствии хлорида натрия в общем существует проблема введения предназначенных для вливания объемов. Наряду с описанной выше возможностью повышения растворимости посредством получения комплексов с металлами описаны также различные возможности солеобразования.
Так, в заявке на европейский патент ЕР-А-0219784 описаны инфузионные растворы ципрофлоксацина с физиологически совместимыми кислотами. Описаны также составы, содержащие 75 мг/500 мл ципрофлоксацина, что соответствует 0,015% (масса/объем), 0,203 мг/500 мл 1М соляной кислоты (соответствует мольному соотношению ципрофлоксацин/соляная кислота от 1,0 до 0,9), и 4,5 г/500 мл (0,9%) хлорида натрия в качестве изотонизирующей добавки. Эта концентрация активного вещества соответствует приблизительно концентрации насыщенного раствора в данном составе при комнатной температуре. Более высокая концентрация ципрофлоксацина в присутствии соляной кислоты и изотонических количеств хлорида натрия не может быть достигнута вследствие плохой растворимости ципрофлоксацина или его гидрохлорида. При обычной дозировке ципрофлоксацина от 2 до 3 раз ежедневно в количестве 100-400 мг на дозу инфузионные объемы являются таким образом неприемлемыми, т.к. составляют от 1,3 до 8 л ежедневно. Из-за очень больших количеств инфузионной жидкости при данной дозировке применяют вследствие этого предпочтительно водные составы лучше растворимых ципрофлоксацин-лактамов.
В настоящий момент изобретателем неожиданно было найдено, что лекарственный состав моксифлоксацин-хлорида, который изотонизируют хлоридом натрия, не обладает чувствительностью к ионам железа. Растворимость активного вещества моксифлоксацина в форме его гидрохлорида в присутствии хлорида натрия правда чрезвычайно плохая, так что первоначально проведенные испытания таких составов после образования осадка были признаны неудачными. Однако неожиданно было найдено, что приемлемые составы моксифлоксацин-хлорида при изотонизировании поваренной солью могут быть получены, если придерживаться определенных узких областей концентраций для активного вещества и изотонизирующего агента.
Объектом изобретения в связи с этим являются водные составы, которые содержат от 0,04 до 0,4% моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин) и от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия.
Водный состав означает, что компоненты состава находятся в воде.
Обозначение \% (м/о)\ означает массу в г на 100 мл объема, т.е. г/100 мл.
Водный состав по изобретению содержит предпочтительно от 0,08 до 0,32% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин) и особенно предпочтительно от 0,1 до 0,2% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин). Совсем предпочтительным является состав с приблизительно 0,16% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на моксифлоксацин), соответствующий содержанию 400 мг/250 мл.
Водный состав по изобретению содержит от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, предпочтительно от 0,5 до 0,9% (м/о) хлорида натрия, предпочтительнее от 0,7 до 0,9% (м/о) хлорида натрия и совсем предпочтительной является добавка хлорида натрия около 0,8% (м/о).
В области дозирования от 100 до 1000 мг при концентрациях активного вещества от 0,04 до 0,4% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида приведение осмотического давления в соответствие с физиологическими параметрами может быть достигнуто посредством добавления от 0,4 до 0,9% (м/о) хлорида натрия. Кроме того, необходимо принимать во внимание концентрацию насыщенного раствора активного вещества в присутствии различных концентраций хлорида натрия при температуре 5°С и доводить концентрацию активного вещества, а также концентрацию хлорида натрия до оптимальных значений в соответствии с данным изобретением. Концентрация насыщенного раствора активного вещества в присутствии необходимого для изотонизирования количества хлорида натрия, измеренная при 5°С, не должна быть превышена. Этим гарантируется, что при кратковременном охлаждении в холодильнике не произойдет осаждения активного вещества из-за превышения концентрации насыщенного раствора.
Для растворов с концентрацией активного вещества приблизительно 0,2% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида не могут быть получены с хлоридом натрия идеальные изотонические растворы из-за слишком малой растворимости вещества. Однако, поскольку при внутривенном введении происходит быстрое разбавление инфузионного раствора током крови, протекающее безболезненно, то приведение тоничности в соответствие с физиологическими параметрами является вполне удовлетворительным. Оптимальная совместимости таких растворов может достигаться путем соответствующего подбора скорости инфузии. (Литер-ра: Sucker/Fuchs/Speiser, "Фармацевтическая технология", Издательство "Tieme", 1991, стр.460 и далее).
Изотоническим раствором называют раствор, обладающий осмотическим давлением приблизительно от 270 до 330 мОсмол. Это соответствует раствору хлорида натрия с концентрацией приблизительно от 0,8 до 0,9% (м/о). По сравнению с этим моксифлоксацин-гидрохлорид почти не способствует изотонизированию. Неожиданно обнаружилось, что при наличии такой концентрации хлорида натрия моксифлоксацин-гидрохлорид удовлетворительно и стабильно растворяется, благодаря чему подобный состав пригоден в качестве состава для парентерального введения.
| Таблица 1. Растворимость моксифлоксацин-гидрохлорида и присутствии хлорида натрия при 5°С. |
||||||||||
| Хлорид натрия, % (м/о) | 0 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 |
| Растворимость моксифлоксацин-гидрохлорида, % (м/о) | 1,8 | 1,1 | 0,7 | 0,5 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
Особенно предпочтительной является доза моксифлоксацина от 200 до 800 мг, соответствующая концентрации от 0,08 до 0,32% (м/о) моксифлоксацина. Регулировка осмотического давления достигается 0,9-0,4% (м/о) хлорида натрия. Исключительно предпочтительным является дозирование 400 мг моксифлоксацина в виде приблизительно 0,16%-ного (м/о) раствора моксифлоксацина, который изотонизируется 0,8% (м/о) раствором хлорида натрия.
Далее было найдено, что приготовление таких растворов моксифлоксацина с хлоридом натрия требует значительного времени, если обычным путем вносить активное вещество моксифлоксацин-гидрохлорид в растворенный в воде хлорид натрия и доводить до раствора. При этом требуется перемешивание в течение нескольких часов, чтобы раствор стал прозрачным и чтобы избежать затем потери активного вещества при отделении его на стадии фильтрации. При использовании способа, при котором сначала активное вещество растворяется в воде и лишь затем добавляется хлорид натрия, удается получить раствор в течение нескольких минут и осуществить производство в промышленном масштабе.
Объектом изобретения вследствие этого является также способ получения водного состава согласно изобретению, по которому сначала готовят раствор моксифлоксацин-гидрохлорида в воде, а затем прибавляют хлорид натрия и растворяют.
Целесообразно вследствие этого осуществлять приготовление водного состава моксифлоксацин-гидрохлорида так, чтобы раствор моксифлоксацин-гидрохлорида в воде с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более, чем от 0,4 до 2,4% (м/о), являющийся таким образом концентратом моксифлоксацин-гидрохлорида в воде, разбавлялся водным раствором, содержащим хлорид натрия, до концентрации моксифлоксацин-гидрохлорида, соотвествующей данному изобретению.
Далее объектом изобретения является, следовательно, применение водного раствора моксифлоксацин-гидрохлорида с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более, чем от 0,4 до 2,4% (м/о) (в последующем обозначенной как концентрация активного вещества) для получения лекарственного средства для парентерального введения, а также комбинированного препарата, состоящего из изолированных друг от друга водного раствора моксифлоксацин-гидрохлорида с концентрацией моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина) более, чем от 0,4 до 2,4% (м/о) и водного раствора хлорида натрия, при этом концентрированный водный раствор моксифлоксацин-гидрохлорида целесообразно смешивать с предоставляемым водным раствором хлорида натрия непосредственно перед введением самим врачом или медперсоналом.
Концентрированный водный раствор моксифлоксацин-гидрохлорида содержит от 0,4 до 2,4% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина). Максимальная концентрация водного раствора ограничивается концентрацией насыщенного раствора приблизительно 2,4% (м/о). Преимущественно концентрат активного вещества содержит от 1,0 до 2,0% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина), особенно предпочтительно 2,0% (м/о) моксифлоксацин-гидрохлорида (считая на количество моксифлоксацина). Концентрат активного вещества разливают в подходящие контейнеры и надлежащим образом стерилизуют. Контейнеры могут быть как стеклянными, так и пластмассовыми. При этом материал для контейнеров может содержать вещества, особо защищающие содержимое, например от света или кислорода.
Посредством смешивания с растворами, содержащими хлорид натрия, производят разбавление концентрата активного вещества до применяемых концентраций моксифлоксацина, соответствующих заднему составу в соответствии с данным изобретением. При необходимости растворы для разбавления, кроме хлорида натрия, могут содержать другие соли натрия, калия, кальция, магния и пр., как например, хлориды, карбонаты, сульфаты, ацетаты, глюконаты, лактаты, малаты, а также другие обычно используемые для парентерального применения вспомогательные вещества, если только гарантируется образование гомогенного диффузионного раствора. Для разбавления концентрата активного вещества могут быть также использованы распространенные и имеющиеся в торговой сети растворы для вливания.
Водный состав по изобретению служит в качестве лекарственного средства для парентерального применения, в частности, в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальных инфекций. Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутримышечное, а также внутрибрюшное введение, причем внутривенному введению придается наибольшее значение. Целесообразной считается доза в 400 мг активного вещества, считая на бетаиновую форму, для одноразовой ежедневной внутривенной инъекции. Ежедневно вводимый инъекционный объем не должен превышать 200-250 мл. Из этого следует, что при количестве активного вещества 400 мг концентрация активного вещества около 0,16% (м/о) соответствует 400 мг/250 мл.
Водный лекарственный состав по изобретению может содержать дополнительно к применяемым согласно данному изобретению компонентам другие обычные вещества, используемые при парентеральном введении как, например, кислоты и основания для регулирования величины рН, а также обычные консерванты и антиоксиданты.
Крайне неожиданным оказалось, что состав моксифлоксацина, соответствующий данному изобретению, даже при многонедельном хранении при низких температурах, которое приводит к выпадению активного вещества, снова превращается в прозрачный свободный от частиц раствор с помощью простого нагревания при комнатной температуре. Образование осадка в виде формирования стабильных крупных кристаллических структур не наблюдается, так что состав, соответствующий данному изобретению, может быть классифицирован, как стабильный и надежный для продажи.
Далее, для производства установок достаточно использовать сорт стали, распространенной обычно в фармацевтическом производстве. Составы согласно данному изобретению неожиданным образом в противоположность составам моксифлоксацина, которые содержат сахар и многоатомные спирты, образующие при окислении моносахарид, стабильны в присутствии железа. Описанные ниже опыты с целенаправленной добавкой ионов железа к раствору показали, что даже при количестве железа 1·10-6, т.е. при 50-кратном превышении количества по сравнению с допустимой предельной величиной для глюкозного состава, никакого образования частиц в растворе не происходит. Составы согласно данному изобретению, следовательно, благодаря их стабильности и легкости получения являются исключительно подходящими для парентерального введения.
Изобретение более подробно комментируется следующими примерами.
Примеры
Пример 1 (сравнительный)
Изотонический состав моксифлоксацина, 0,2% (м/о) (400 мг/200 мл), изотонизируемый глюкозой 5%.
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,2% (м/о)* |
| Глюкоза-моногидрат | 5,0% (м/о) |
| Вода для инъекций | 94,8% (м/о) |
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В насадочную емкость из нержавеющей стали фармацевтического назначения помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют глюкозу (стандартного качества, около 380·10-6 железа) и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 200 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин. Готовый раствор содержит приблизительно 25·10-9 железа.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
| Условия хранения | Частицы >/=25 мкм/ мл | ||
| (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII) | |||
| Партия А | Партия Б | Партия В | |
| Исходный контроль | 0,6 / мл | 0,6 / мл | 0,7 / мл |
| 4 недели, 40°С | 5,6 / мл | 4,2 / мл | 4,3 / мл |
Продукт нестабилен и уже после 4 недель хранения при 40°С обнаружен недопустимый рост количества частиц, не соответствующий требованиям фармакопеи.
Пример 2 (сравнительный)
Моксифлоксацин-состав 0,4% (м/о) (400 мг/100 мл), тонизирование хлоридом натрия 0,3%
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,4% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 0,3% (м/о) |
| Вода для инъекций | 99,3% (м/о) |
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из высококачественной стали помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют хлорид натрия и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 100 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
Раствор обладает осмотичностью около 100 мОсмол/кг и является поэтому гипотоническим, вследствие чего введение его с обычной для парентеральных растворов скоростью протекает болезненно и приводит к гемолизу.
Пример 1
Моксифлоксацин-состав 0,16% (м/о) (400 мг/250 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,16% (м/о)* |
| Глюкоза-моногидрат | 0,8% (м/о) |
| Вода для инъекций | 99,04% (м/о) |
Осмотичность: 281 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из стекла помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксиф-локсацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют и растворяют хлорид натрия. К исходной смеси прибавляют раствор хлорного железа. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 250 мл, закупоривают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
Раствор с содержанием железа 540·10-9
| Условия хранения | Частицы >/=25 мкм / мл |
| (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII) | |
| Исходный контроль | 0,00 |
| 4 недели, 40°С | 0,13 |
| 8 недель, 40°С | 0,17 |
| 8 недель, 25°С | 0,00 |
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к ионам железа.
Раствор с содержанием железа менее 10·10-9
| Условия хранения | Частицы >/=25 мкм / мл |
| (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII) | |
| Исходный контроль | 0,07 |
| 12 недель, 40°С | 0,19 |
| 78 недель, 25°С | 0,07 |
| 78 недель, 30°С | 0,15 |
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к ионам железа.
Пример 2
Моксифлоксацин-состав 0,1% (м/о) (100 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,1% (м/о)* |
| Глюкоза-моногидрат | 0,9% (м/о) |
| Вода для инъекций | 99,0% (м/о) |
Осмотичность: 313 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
В емкость из нержавеющей стали фармацевтического качества помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. В раствор активного вещества добавляют хлорид натрия и растворяют. После фильтрации через стерильный фильтр (0,2 мкм) заполняют инфузионную емкость до 100 мл, закрывают и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 20 мин.
В полученном продукте после хранения при 40°С содержание частиц составляло:
| Условия хранения | Частицы > /=25 мкм / мл |
| (Предельная величина макс.2 / мл; USP XXIII) | |
| Исходный контроль | 0,03 |
| 4 недели, 40°С | 0,05 |
| 95 недель, 25°С | 0,16 |
| 156 недель, 25°С | 0,43 |
Раствор стабилен при хранении и не чувствителен к получению в емкостях из стали фармацевтического назначения в нормальных производственных установках.
Пример 3
Моксифлоксацин-состав 0,04% (м/о) (40 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,04% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 0,9% (м/о) |
| Вода для инъекций | до 100 мл |
Осмотичность: 310 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 4
Моксифлоксацин-состав 0,08% (м/о) (80 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,08% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 0,9% (м/о) |
| Вода для инъекций | до 100 мл |
Осмотичность: 312 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 5
Моксифлоксацин-состав 0,2% (м/о) (200 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,2% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 0,8% (м/о) |
| Вода для инъекций | до 100 мл |
Осмотичность: 283 мОсмол/кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 6
Моксифлоксацин-состав 0,3% (м/о) (300 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,3% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 05% (м/о) |
| Вода для инъекций | до 100 мл |
Осмотичность: 186 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 7
Моксифлоксацин-состав 0,4% (м/о) (400 мг/100 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 0,4% (м/о)* |
| Хлорид натрия | 0,4% (м/о) |
| Вода для инъекций | до 100 мл |
Осмотичность: 155 мОсмол / кг
*Количество, считая на моксифлоксацин в бетаиновой форме
Пример 8
Инфузионный концентрат 2% (м/о) (400 мг/20 мл)
| Моксифлоксацин-гидрохлорид | 400 мг (в расчете в виде бетаина) |
| Вода для инъекций | до 20 мл |
В смеситель из нержавеющей стали фармацевтического качества помещают воду и растворяют в ней при перемешивании моксифлоксацин-гидрохлорид. Раствор фильтруют через 0,2 мкм фильтр, наполняют инъекционные емкости до 20 мл, закупоривают и стерилизуют.
Для использования содержимое инъекционной емкости (400 мг моксифлоксацина в 20 мл) отбирают с помощью шприца и в антисептических условиях вносят и смешивают с 230 мл стандартного 0,9% раствора поваренной соли. Концентрация изотонического инфузионного раствора, составляющая 400 мг/250 мл, соответствует 0,16% (м/о). Осмотичность составляет 315 мОсмол/кг.
Claims (6)
1. Водный состав для парентерального введения, содержащий от 0,04 до 0,4 (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида и от 0,4 до 0,9 (м/о) хлорида натрия и воду остальное.
2. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,008 до 0,32% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида.
3. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,1 до 0,2% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) моксифлоксацин-гидрохлорида.
4. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,5 до 0,9% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) хлорида натрия.
5. Водный состав согласно п.1, содержащий от 0,7 до 0,9% (м/о) (считая на количество моксифлоксацина) хлорида натрия.
6. Водный состав согласно одному из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей и животных.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937116.4 | 1999-08-06 | ||
| DE19937116A DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002106399A RU2002106399A (ru) | 2003-12-27 |
| RU2260429C2 true RU2260429C2 (ru) | 2005-09-20 |
| RU2260429C9 RU2260429C9 (ru) | 2006-03-27 |
Family
ID=7917417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002106399/15A RU2260429C9 (ru) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548079B1 (ru) |
| EP (1) | EP1206281B1 (ru) |
| JP (1) | JP5522877B2 (ru) |
| KR (1) | KR100735788B1 (ru) |
| CN (1) | CN1246039C (ru) |
| AR (1) | AR025001A1 (ru) |
| AT (1) | ATE270104T1 (ru) |
| AU (1) | AU771058B2 (ru) |
| BG (1) | BG65304B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0013010B8 (ru) |
| CA (1) | CA2378424C (ru) |
| CO (1) | CO5190677A1 (ru) |
| CU (1) | CU23367A3 (ru) |
| CZ (1) | CZ298768B6 (ru) |
| DE (2) | DE19937116A1 (ru) |
| DK (1) | DK1206281T3 (ru) |
| EE (1) | EE04771B1 (ru) |
| ES (1) | ES2223549T3 (ru) |
| GT (1) | GT200000123A (ru) |
| HK (1) | HK1049615B (ru) |
| HN (1) | HN2000000115A (ru) |
| HR (1) | HRP20020198B1 (ru) |
| HU (1) | HU229571B1 (ru) |
| IL (2) | IL147553A0 (ru) |
| MA (1) | MA25427A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02001254A (ru) |
| MY (1) | MY125356A (ru) |
| NO (1) | NO320743B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ516969A (ru) |
| PE (1) | PE20010400A1 (ru) |
| PL (1) | PL198132B1 (ru) |
| PT (1) | PT1206281E (ru) |
| RU (1) | RU2260429C9 (ru) |
| SI (1) | SI1206281T1 (ru) |
| SK (1) | SK285650B6 (ru) |
| TW (1) | TWI238719B (ru) |
| UA (1) | UA72268C2 (ru) |
| UY (1) | UY26269A1 (ru) |
| WO (1) | WO2001010465A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200200215B (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE10218328A1 (de) * | 2002-03-05 | 2003-09-25 | Humboldt Uni Zu Berlin Medizin | Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall |
| US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
| WO2006015545A1 (fr) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation |
| JO2752B1 (en) * | 2005-06-28 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| JO3270B1 (ar) * | 2005-06-28 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا |
| DE102006031175A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
| US7537532B2 (en) * | 2007-05-16 | 2009-05-26 | Young Carl D | Handle for implement and method |
| CN101787022B (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-22 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 |
| WO2011086577A2 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101836950A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-09-22 | 陕西合成药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途 |
| CN101972257B (zh) * | 2010-09-10 | 2015-08-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种含有莫西沙星的药物组合物 |
| CN102100666B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-07-18 | 南京新港医药有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星注射剂 |
| CN102093349B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-03-07 | 南京新港医药有限公司 | 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 |
| CN102688183B (zh) * | 2011-03-21 | 2016-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 |
| KR101435244B1 (ko) * | 2011-04-12 | 2014-08-29 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| KR101327904B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2013-11-13 | 대한약품공업 주식회사 | 목시플록사신 염산염의 주사제형 |
| RU2472507C1 (ru) * | 2012-02-01 | 2013-01-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения |
| CN102600093B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-06-05 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
| GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN103191056B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 南京海融医药科技有限公司 | 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015093669A1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| CN103976944A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-08-13 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液 |
| CN104771359A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-15 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液 |
| CN105640876B (zh) * | 2016-01-07 | 2019-04-12 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 |
| US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
| EP3578182A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions |
| US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
| CN111388415A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-07-10 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 |
| WO2022092868A1 (ko) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 주식회사태준제약 | 안과용 조성물 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH01258620A (ja) * | 1988-04-08 | 1989-10-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 耳疾患用局所製剤 |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| CA2053926A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-10-29 | Genkichi Ohta | Anti-hiv agent |
| ES2102393T3 (es) | 1989-12-29 | 1997-08-01 | Abbott Lab | Complejos de acido quinolona carboxilico--ion metalico--acido. |
| US5084276A (en) | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| FR2681863B1 (fr) | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| DE4306417A1 (de) * | 1993-03-02 | 1994-09-08 | Grace Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum Verbrennen oxidierbarer Bestandteile in einem zu reinigenden Trägergas |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| KR960000223A (ko) | 1994-06-08 | 1996-01-25 | 김정순 | 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법 |
| NZ501160A (en) | 1995-12-21 | 2001-10-26 | Pfizer | Subcutaneously injectable quinolone formulations with zinc or magnesium compounds and a co-solvent |
| JPH1192375A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-06 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤 |
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| AU745282B2 (en) * | 1998-11-10 | 2002-03-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
| DE19937115A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
-
1999
- 1999-08-06 DE DE19937116A patent/DE19937116A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-06 HN HN2000000115A patent/HN2000000115A/es unknown
- 2000-07-25 KR KR1020027001575A patent/KR100735788B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-07-25 DK DK00947994T patent/DK1206281T3/da active
- 2000-07-25 IL IL14755300A patent/IL147553A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-25 EE EEP200200060A patent/EE04771B1/xx unknown
- 2000-07-25 SI SI200030479T patent/SI1206281T1/xx unknown
- 2000-07-25 BR BRPI0013010A patent/BRPI0013010B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 HU HU0203619A patent/HU229571B1/hu unknown
- 2000-07-25 AU AU61596/00A patent/AU771058B2/en not_active Expired
- 2000-07-25 NZ NZ516969A patent/NZ516969A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 CZ CZ20020458A patent/CZ298768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 RU RU2002106399/15A patent/RU2260429C9/ru active
- 2000-07-25 US US10/049,095 patent/US6548079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 CN CNB008114277A patent/CN1246039C/zh not_active Ceased
- 2000-07-25 AT AT00947994T patent/ATE270104T1/de active
- 2000-07-25 SK SK168-2002A patent/SK285650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 ES ES00947994T patent/ES2223549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 CA CA002378424A patent/CA2378424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 PL PL353405A patent/PL198132B1/pl unknown
- 2000-07-25 JP JP2001514981A patent/JP5522877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 EP EP00947994A patent/EP1206281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DE DE50006974T patent/DE50006974D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 UA UA2002031831A patent/UA72268C2/ru unknown
- 2000-07-25 WO PCT/EP2000/007098 patent/WO2001010465A1/de active IP Right Grant
- 2000-07-25 PT PT00947994T patent/PT1206281E/pt unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02001254A patent/MXPA02001254A/es active IP Right Grant
- 2000-07-31 AR ARP000103958A patent/AR025001A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 TW TW089115369A patent/TWI238719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 GT GT200000123A patent/GT200000123A/es unknown
- 2000-08-02 CO CO00058178A patent/CO5190677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 UY UY26269A patent/UY26269A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 PE PE2000000778A patent/PE20010400A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 MY MYPI20003581 patent/MY125356A/en unknown
-
2002
- 2002-01-10 ZA ZA200200215A patent/ZA200200215B/en unknown
- 2002-01-10 IL IL147553A patent/IL147553A/en unknown
- 2002-01-30 CU CU20020028A patent/CU23367A3/es unknown
- 2002-01-30 BG BG106366A patent/BG65304B1/bg unknown
- 2002-02-01 NO NO20020526A patent/NO320743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-05 MA MA26508A patent/MA25427A1/fr unknown
- 2002-03-04 HR HR20020198A patent/HRP20020198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-06 HK HK03101660.4A patent/HK1049615B/zh unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BORNSTEIN M. et al. Stability of an ofloxacin injection in various infusion fluids. Am J Hosp Pharm. 1992 Nov; 49(11): 2756-60. * |
| ROMERO S. et al. Influence of solvent composition on the solid phase at equilibrium with saturated solutions of quinolones in different solvent mixtures. J Pharm Biomed Anal. 2004 Jun 29; 35(4): 715-26. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260429C2 (ru) | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль | |
| EP1439830B1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| EP2825039B1 (en) | Injectable ibuprofen formulation | |
| US6727286B2 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| JP2018517777A (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
| US20040132823A1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| CA2416600A1 (en) | Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof | |
| AU2008256949B2 (en) | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol | |
| SK3322003A3 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| WO2005014009A1 (ja) | グリチルリチン高濃度製剤 | |
| EP0383680A2 (en) | Pentamidine solutions | |
| GB1592053A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| JP2000219628A (ja) | アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物 | |
| MXPA94003569A (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| HK4A | Changes in a published invention | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130806 |