CZ298768B6 - Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití - Google Patents

Abstract

Řešení se týká vodného přípravku, který obsahuje moxifloxacin-hydrochlorid a chlorid sodný, přípravku pro použití jako léčiva a použití přípravku pro výrobu léčiva pro prevencinebo ošetření bakteriálních infekcí u lidínebo zvířat.

Description

Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití

Oblast techniky 5

Vynález se týká vodného přípravku, který obsahuje moxifloxacin-hydrochlorid a chlorid sodný, přípravku pro použití jako léčiva a použití přípravku pro výrobu léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.

Dosavadní stav techniky

Moxifloxacin (INN - International Nonproprietary Name) je antibiotikum ze třídy chinolonkarboxylových kyselin následujícího vzorce

kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylová.

Je to vysoce účinný selektivní prostředek a byla popsána poprvé v EP-A-0 350 733. EP-A0 350 733 nepopisuje však žádné farmaceutické přípravky, které by byly vhodné pro parenterální aplikaci. Obzvláště pro ošetření pacientů na jednotkách intenzivní péče, kteří nejsou schopni orálního přijímání, je však zapotřebí takovýchto parenterálně aplikovatelných infuzních roztoků.

Pro přípravky přijatelných infuzních roztoků je vyžadováno přizpůsobení osmolality fyziologickým podmínkám organismu (Sucker/Fuchs/Speiser; Pharmazeutische Technologie). Při silnějších hypoosmotických nebo hyperosmotických odchylkách může docházet k poškození erytrocytů, popřípadě podráždění tkáně. Při i.v. aplikaci silných hypoosmotických roztoků dochází k hemo30 lýze, při podání větších množství hyperosmotických roztoků dochází k plazmolýze. Hypoosmotické roztoky obsahují méně rozpuštěných molekul nebo iontů, než je přítomno v krvi nebo tkáňových tekutinách. V tomto případě se musí přídavkem izotonizuj ících činidel provádět izotonizace (Bauer/Frómming/Fůhrer; Pharmazeutische Technologie). Jako izotonická se přitom jako účelná pokládá oblast 270 až 350 mOsmol/kg.

Komerčně obvyklé izotonické roztoky jsou příklad 5% roztok glukózy nebo 0,9% roztok chloridu sodného.

EP-A-0 534 860 popisuje přípravky antibiotika sparfloxacinu na bázi kyselin chinolonkarboxy40 lové s monokarboxylovými polyhydroxykyselinami nebo jejich laktony, jako je například kyselina askorbová a glukózou nebo glycerolem jako izotonizující přísadou. Vynález spočívá na zlepšení rozpustnosti sparfloxacinu vlivem monokarboxylových polyhydroxykyselin pro dosažení přijatelných izotonických nebo hypertonických přípravků vhodné koncentrace.

US-A-5 563 149 popisuje přípravek vodných roztoků pyridonkarboxylových kyselin a jejich esterů a solí jako antibiotik jako aplikace schopných injekčních nebo infuzních roztoků nebo injekčních nebo infuzních koncentrátů. Údaje o izotonizuj ících přísadách nebo o tonicitě příprav-1 CZ 298768 B6 ků nejsou uvedeny. Cílem tohoto vynálezu je zlepšení rozpustnosti popisovaných pyridonkarboxylových kyselin.

V EP-A-0 507 851 jsou popsány přípravky popisující kyselinové komplexy s kovovým iontem kyselin chinolonkarboxylových. Přídavkem vícemocných kovových iontů ve formě iontů hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, hliníku, ceru nebo železa se v důsledku tvorby komplexů za neutrální hodnoty pH zjistila zvýšená rozpustnost účinné látky. Popisuje se, že takovéto přípravky jsou chemicky a fyzikálně stabilní také za přítomnosti glukózy pro izotonizaci a že mají zlepšenou přijatelnost dosažením neutrální hodnoty pH.

US 5 811 130 popisuje komplexy s kovovými ionty s danofloxacinem, u nichž se pro tvorbu komplexu používají obzvláště ionty hořčíku a zinku a které způsobují podstatně zvýšenou rozpustnost danofloxacinu. Jsou popsány přípravky s vysokou koncentrací účinné látky pro subkutánní injekce, které se mohou dosáhnou teprve zlepšenou rozpustností komplexů účinné látky a kovových iontů ve vodě.

Dále je v US 5 084 276 popsáno použití komplexů kyseliny chinolonkarboxylové s kovovými ionty, například s ionty hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, železnatými, železitými nebo ceričitými pro komplexování účinných látek temofloxacinu, toxyfloxacinu nebo pefloxacinu, při20 čemž komplexy účinných látek se společně s pomocnými látkami používají pro redukci iritace cév. Popsané přípravky pro parenterální infuze jsou izotonizovány glukózou.

V rámci výzkumných prací s moxifloxacinem bylo překvapivě zjištěno, že cesta izotonizace přídavkem 5 % komerčně běžné glukózy nebo jiných cukrů nebo alkoholických cukrů, jako je

2,5 % glycerolu, vede u moxifloxacinu k nestabilním roztokům. Tato nestabilita se projevuje ve výskytu subvizuálních částic v roztoku, jejichž počet leží nad oblastí, přípustnou lékopisem (USP XXIII, BP93). Přitom se tvoří v průběhu skladování hnědě zbarvené amorfní částice, které se často vyskytují teprve po 4 až 8 týdnech skladování při teplotě 40 °C a v průběhu skladování v počtu dále přibývají. Při teplotě místnosti nebo skladování v chladničce je tvorba těchto částic zpomalena. Autoři zjistili, že tvorba částic je vyvolávána trojstranným vzájemným působením mezi moxifloxacinem, popřípadě jeho solemi, železem a cukrem, popřípadě alkoholickými cukry, jako je glycerol. Tento průběh byl překvapivý, neboť podobné fenomény při formulaci parenterálních přípravků chinolonkarboxylových kyselin nebyly dosud známé a obzvlášť EP 0507 851, US 5 811 130 a US 5 084 276 využívají vzájemné působení vícemocných kovových iontů s chinolonkarboxylovými kyselinami pro stabilizaci iontů s chinolonkarboxylovými kyselinami pro stabilizaci a zvýšení rozpustnosti. Antibiotikum ciprofloxacin toleruje například podstatně vyšší koncentrace železa.

Vzhledem ktomu, že se železo jako prvek vyskytuje ubiquitámě a je obzvláště v použité látce glukóze, ve které může být vázáno jako komplex, je takovýto přípravek vyrobitelný pouze s vysokými analytickými a kvalitativně technickými náklady. Současně je také problematické používání oceli pro výrobní zařízení a do kontaktu s roztokem se mohou dostávat pouze kontrolované materiály. Dále vyžaduje takovýto přípravek zásadně přítomnost kvalitní účinné látky s extrémně nízkým obsahem železa, což je dosažitelné pouze s vysokými náklady. Roztoky, které obsahují železo v koncentraci nad 20 ppb, vykazují u moxifloxacinu s časem silně se zvyšující obsah částic, takže se potřebná farmaceutická kvalita přípravků nedá po výrobě zachovat po potřebné časové období. Kromě toho jsou glukózou izotonizované přípravky v různých oblastech klinických aplikací hodnoceny jako velmi nevýhodné, neboť mohou představovat dodatečné zatížení pro hospodaření pacienta s energií a obzvláště se musí zohlednit při ošetření diabetiků.

U parenterálních vodných přípravků hydrochloridů chinolonkarboxylových kyselin je na základě jejich špatných vlastností s ohledem na rozpustnost za přítomnosti chloridu sodného všeobecným problémem aplikovat prostředek se zastupitelným infuzním objemem. Vedle výše popsané možnosti zvýšení rozpustnosti tvorbou kovových komplexů, byly také zkoušeny různé možnosti tvor55 by solí.

-2CZ 298768 B6

ΕΡ-Α-0 219 784 popisuje infuzní roztoky ciprofloxacinu s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Jsou popsané také přípravky 75 mg/500 ml ciprofloxacinu (0,015 % M/V), 0,203 ml/500 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové (odpovídající molámímu poměru ciprofloxacin/kyselina chlorovodíková

1,0 ku 0,9) a 4,5 g/500 ml (0,9%) chloridu sodného jako izotonizační přísady. Tato koncentrace účinné látky odpovídá asi nasycenému roztoku účinné látky v uvedeném přípravku při teplotě místnosti. Vyšší koncentrace ciprofloxacinu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a izotonických množství chloridu sodného se nedají na základě špatné rozpustnosti ciprofloxacinu, popřípadě jeho hydrochloridu, realizovat. Při obvyklém dávkování ciprofloxacinu dvakrát až třikrát ío denně 100 až 400 mg pro dávku se tak dosáhne neakceptovatelného objemu infuze asi 1,3 1 až 8 1 denně. Vzhledem k uvedenému dávkování velmi vysokých množství infuzní kapaliny se proto používají výhodně vodné přípravky lépe rozpustného ciprofloxacin-laktátu.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nejprve zjištěno, že lékové přípravky moxifloxacin-hydrochloridu, které jsou izotonizované chloridem sodným, nevykazují citlivost k iontům železa. Rozpustnost účinné látky moxifloxacinu ve formě jeho hydrochloridu je však extrémně špatná, takže počáteční pokusy s takovýmito přípravky byly po výskytu sraženin nejprve vzdány. Překvapivě se však ukázalo, že se mohou vyrobit akceptovatelné přípravky moxifloxacin-hydrochloridu za izotonizace chloridem sodným, když se zachovají určité úzké koncentrační rozsahy účinné látky a izotonizujícího agens.

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou vodné přípravky, které obsahují 0,04 % až 0,4 % moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.

Vodný přípravek znamená, že se součásti přípravku vyskytují ve vodě.

Údaj „% (hmotnost/objem)“ znamená hmotnost v g pro 100 ml objemu, tedy g/100 ml.

Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje výhodně 0,08 % až 0,32 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a obzvláště výhodně 0,1 % až

0,2 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin. Zcela obzvláště výhodný je přípravek s asi 0,16 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin, což odpovídá 450 mg/250 mol.

Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, výhodně 0,5 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, obzvláště výhodně 0,7 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného a zcela obzvláště výhodně asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.

Pro oblast dávkování 100 mg až 1000 mg může při koncentracích účinné látky 0,04 % až 0,4 % (hmotnost/objem), moxifloxacinu tedy dosáhnout vyrovnání osmotického tlaku na fyziologické poměry přídavkem 0,4 % až 0,9 % chloridu sodného. K tomu je potřebné zohlednit rozpustnost při nasycení účinné látky za přítomnosti různých koncentrací účinné látky, jakož i koncentraci chloridu sodného v optimálním poměru podle předloženého vynálezu. Rozpustnost účinné látky při nasycení za přítomnosti při izotonizaci potřebného množství chloridu sodného, měřeno při teplotě 5 °C, přitom nesmí být překročena. Tím je zaručeno, že také krátkodobým skladováním za chladu nedojde k vysrážení účinné látky překročením rozpustnosti při nasycení.

Pro roztoky nad koncentrací účinné látky asi 0,2 % (hmotnost/objem) hydrochloridu moxifloxacinu se nemohou s chloridem sodným získat ideální izotonizované roztoky, neboť rozpustnost sub55 Stance je příliš nepatrná. Vzhledem k tomu, že u intravenózně aplikovaných roztoků však rychle

-3 CZ 298768 B6 dochází proudem krve ke zředění infuzního roztoku, které probíhá bezbolestně, tak je co nej lepší vyrovnání tonicity na fyziologické poměry dostatečné. Na optimální přijatelnost takovýchto roztoků je možno dbát odpovídajícím nastavením rychlosti infuze (Lit. Sucker/Fuchs/Speiser, „Pharmazeutische Technologie“, Thieme Verlag 1991, str. 460 a další).

Jako izotonický roztok se označuje roztok, který má osmotický tlak asi 270 až 330 mOsmol. Toto odpovídá u roztoku chloridu sodného koncentraci asi 0,8 až 0,9 % (hmotnost/objem). Naproti tomu moxifloxacin-hydrochlorid k izotonizaci prakticky nepřispívá. Překvapivě se ukázalo, že se v přítomnosti této koncentrace chloridu sodného moxifloxacin-hydrochlorid dostatečně a stabilně rozpouští, takže získané prostředky jsou vhodné jako prostředky pro parenterální aplikaci.

V následující tabulce jsou uvedeny rozpustnosti moxifloxacin-hydrochloridu za přítomnosti chloridu sodného při teplotě 5 °C.

Tabulka 1

NaCl % (M/V) 0	0,1	0,2	0,3	0,4	0,5	0,6	0,7	0,8	0,9
rozpustnost moxifloxacin- -HC1 (M/V) 1,8	1,1	0,7	0,5	0,4	0,3	0,2	0,2	0,2	0,1

Obzvláště výhodná je dávka 200 mg až 800 mg moxifloxacinu, což odpovídá koncentraci 0,08 % až 0,32 % (hmotnost/objem) moxifloxacinu. Nastavení osmotického tlaku se podaří s 0,9 % až 0,4 % (hmotnost/objem) chloridu sodného. Zcela obzvláště výhodná je dávka 400 mg moxifloxacinu ve formě asi 0,16% (hmotnost/objem) roztoku moxifloxacinu. Tento se izotonizuje s asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.

Dále bylo zjištěno, že výroba takovýchto roztoků moxifloxacinu s chloridem sodným vyžaduje mnoho času, neboť dosavadním způsobem se účinná látka moxifloxacin-hydrochlorid přidává do předlohy ve vodě rozpouštěného chlorid sodného a zde se rozpouští. K tomu je zapotřebí doby míchání po mnoho hodin, aby se dosáhlo čirého roztoku přípravku a aby se vyloučily následné ztráty účinné látky oddělením účinné látky při filtračních krocích. Při použití způsobu, při kterém se nejprve účinná látka rozpustí ve vodě a teprve potom se přidá chlorid sodný, se podaří výroba roztoku během několika minut a umožní se tak racionální výroba i v průmyslovém měřítku.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy také způsob výroby vodných přípravků podle předlo35 ženého vynálezu, při kterém se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.

Výhodně se provádí výroba vodných přípravků moxifloxacin-hydrochloridu tak, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.), tedy koncentrát moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě, zředí vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný, na koncentraci moxifloxacin-hydrochloridu podle předloženého vynálezu.

-4CZ 298768 B6

Předmětem předloženého vynálezu je dále použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) (v následujícím někdy označováno jako koncentrát účinné látky) pro výrobu léčiva pro parenterální aplikaci, jakož i kombinační preparát který obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a vodný roztok, obsahující chlorid sodný, které se vyskytují odděleně, přičemž koncentrovaný vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu se spolu poskytnutým vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný, si účelně lékař, popřípadě ošetřující personál, sám smísí.

Koncentrovaný roztok moxifloxacin-hydrochloridu obsahuje (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu. Maximální koncentrace vodného roztoku je ohraničena rozpustností při nasycení asi 2,4 % (hmotn./obj.). Výhodně obsahuje koncentrát účinné látky (vztaženo na množství moxifloxacinu) 1,0 % (hmotn./obj.) až 2,0% (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, obzvláště výhodně 2,0% (hmotn./obj.). moxifloxacin-hydrochloridu. Koncentrát účinné látky se naplní do vhodného zásobníku a sterilizuje se. Zásobník může být jak ze skla, tak také ze vhodného plastu. Přitom mohou materiály zásobníků obsahovat látky, které propůjčují jejich obsahu zvláštní ochranu, například ochranu proti světlu nebo kyslíku.

Smísením s roztoky, obsahujícími chlorid sodný, se zředěním koncentrátu účinné látky na aplikační koncentraci moxifloxacinu vyrobí odpovídající vodné přípravky podle předloženého vynálezu. Popřípadě mohou být roztoky pro zředění koncentrátu účinné látky obsahovat vedle chloridu sodného také jiné soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, a podobně, jako jsou chloridy, uhličitany, sírany, octany, glukonáty, laktáty a maláty, jakož i v oblasti parenterálních aplikačních forem, obvyklé pomocné látky a podobně, pokud je zajištěn vznik homogenního infuzního roztoku. Pro zředění koncentrátu účinné látky se mohou použít také běžné, komerčně dostupné nosné roztoky pro infuze.

Vodné přípravky podle předloženého vynálezu slouží účelně jako léčiva pro parenterální aplikaci, obzvláště jako léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí. Parenterální aplikace zahrnuje například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, intramuskulámí, jakož i intraperitoneální aplikaci, přičemž největší význam má intravenózní aplikace. Jako účelná dávka se považuje 400 mg účinné látky, vztaženo na betainovou formu, pro intravenózní infuzi lx denně. Denně aplikovaný objem infuze by neměl překročit 200 až 250 ml. Z toho vyplývá při množství účinné látky 400 mg koncentrace účinné látky asi 0,16 % (hmotn./obj.). což odpovídá 400 mg/250 ml.

Vodný přípravek léčiva podle předloženého vynálezu může dodatečně k podle předloženého vynálezu použitým obsahovým látkám obsahovat další pomocné látky, obvyklé v oblasti paren40 terálních aplikačních forem, jako jsou například kyseliny a báze pro upravení hodnoty pH, jakož i obvyklá konzervační činidla a antioxidanty.

Kromě uvedeného je překvapivé, že z přípravků moxifloxacinu podle předloženého vynálezu samotného při vícetýdenním skladování při nízkých teplotách, které vede k vysrážení účinné lát45 ky, vzniknou jednoduchým zahřátím na teplotu místnosti opět čiré částic prosté roztoky. Dozrání vysrážení ve smyslu vytvoření stabilních krystalových struktur nebo pozorováno, takže přípravky podle předloženého vynálezu je možno považovat za stabilní a bezpečné pro obchodování.

Dále je pro výrobní zařízení dostatečné použití oceli běžné farmaceutické kvality. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou totiž překvapivě na rozdíl od přípravků moxifloxacinu, které obsahují cukry nebo alkoholické cukry, vůči přítomnosti železa stabilní. Dále popisované pokusy s cíleným přídavkem iontů železa k roztoku ukazují, že také při množství 1 ppm železa, tedy padesátinásobném množství ve srovnání s hraniční hodnotou, přípustnou pro přípravky s glukózou, nenastává žádná tvorba částic v roztoku. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou tedy

-5CZ 298768 B6 obzvláště vhodné jako přípravky pro parenterální aplikaci na základě své stability a jednoduché vyrobitelnosti.

Vynález je blíže objasněn na základě dále uvedených příkladů provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A (srovnávací)

Izotonní přípravek mixofloxacinu, 0,2 % (hmotn./obj.) (400 mg/200 ml), izotonizovaný glukózou 5%

Mixofloxacin-HCl monohydrát glukózy voda pro injekce

0,2 % (hmotn./obj.)* 0,5 % (hmotn./obj.) 94,8 (hmotn./obj.) * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá glukóza (komerční kvalita, asi 380 ppm železa) a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 200 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu. Hotový roztok obsahuje asi 25 ppb železa.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:

Podmínky skladování	Částice &25 μ/ml (hraniční hodnota max. 2/ml; USP XXIII
	Partie A	Partie B	Partie C
Počáteční
zkouška	0,6/ml	0,6 ml	0,7/ml
4 týdny při
40 °C	5,6/ml	4,2/ml	4,3/ml

Produkt není stabilní a vykazuje již po 4 týdnech skladování při teplotě 40 °C nepřípustný vzestup hodnoty částic, který nesplňuje požadavky lékopisu.

-6CZ 298768 B6

Příklad B (srovnávací)

Přípravek moxifloxacinu, 0,4 % (hmotn./obj.) (400 mg/200 ml), přizpůsobení tonicity chloridem 5 sodným 0,3 %

Mixofloxacin-HCl 0,4 % (hmotn./obj.)* chlorid sodný 0,3 % (hmotn./obj.) voda pro injekce 99,3 (hmotn./obj.) * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku úěinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 100 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Roztok má osmolalitu asi 100 mOsmol/kg a je tedy hypotonní, což při obvyklé rychlosti aplikace parenterálních roztoků vede k hemolýze a bolestivé aplikaci.

Příklad 1

Přípravek moxifloxacinu 0,16 % (hmotn./obj.) (400 mg/250 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,16 (hmotn./obj.)* 0,8 (hmotn./obj.) 99,04 (hmotn./obj.) 281 mOsmol/kg množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Do vsázkového reaktoru ze skla se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Do vsázky se přidá roztok chloridu železitého. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 250 ml do infuzní lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:

-7CZ 298768 B6

Obsah železa v roztoku 540 ppb

Podmínky Částice &25 μ/ml (hraniční hodnota max. skladování 2/ml; USP XXIII
Počáteční zkouška	0,00
4 týdny při 40 °C	0,13
8 týdnů při 40 °C	0,17

týdnů při 25 °C 0,00

Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na ionty železa. Obsah železa v roztoku < 10 ppb

Podmínky skladování	Částice *25 μ/ml (hraniční hodnota max. 2/ml; USP XXIII
Počáteční zkouška	0,07
12 týdnů při	40	°c	0,19
78 týdnů při	25	°C	0,07
78 týdnů při	30	°C	0,15

Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na ionty železa.

Příklad 2 15

Přípravek moxifloxacinu 0,1 % (hmotn./obj.) (100 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,1 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) 99,0 (hmotn./obj.)

313 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

-8CZ 298768 B6

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 100 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.

Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:

Podmínky Částice ž25 μ/ml (hraniční hodnota max. skladování 2/ml; USP XXIII
Počáteční zkouška	0,03
4 týdny při 40 °C	0,05
95 týdnů při 25 °C	0,16
156 týdnů při 25 °C	0,43

Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na výrobu v reaktorech z nerezové oceli farmaceutické kvality v normálních produkčních zařízeních.

Příklad 3

Přípravek moxifloxacinu 0,04 % (hmotn./obj.) (40 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl 20 chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,04 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) do 100 ml 310 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě 25

Příklad 4

Přípravek moxifloxacinu 0,08 % (hmotn./obj.) (80 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,08 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) do 100 ml 312 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

-9CZ 298768 B6

Příklad 5

Přípravek moxifloxacinu 0,2 % (hmotn./obj.) (200 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,2 % (hmotn./obj.)* 0,8 % (hmotn./obj.) do 100 ml 283 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Příklad 6 15

Přípravek moxifloxacinu 0,3 % (hmotn./obj.) (300 mg/100 ml)

Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,3 % (hmotn./obj.)* 0,5 % (hmotn./obj.) do 100 ml 186 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Příklad 7

Přípravek moxifloxacinu 0,4 % (hmotn./obj.) (400 mg/100 ml) Moxifloxacin-HCl 0,4 % (hmotn./obj.)* chlorid sodný voda pro injekce osmolalita

0,4 % (hmotn./obj.) do 100 ml

155 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě

Příklad 8

Infuzní koncentrát 2 % (hmotn./obj.) (400 mg/20 ml)

Moxifloxacin-hydrochlorid 400 mg (počítáno jako betain) voda pro injekce do 20 ml

Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 20 ml do injekčních ampulí ze skla, tyto se uzavřou a sterilizují.

Pro použití se obsah injekčních ampulí (400 mg moxifloxacinu ve 20 ml) odebere pomocí stří50 kačky a za aseptických podmínek se přidá ke 230 ml komerčního roztoku chloridu sodného 0,9 %

- 10CZ 298768 B6 a promísí se. Vznikne takto izotonický infuzní roztok s koncentrací 400 mg/250 ml, což odpovídá 0,16 % (hmotn./obj.). Osmolalita činí 315 mOsmol/kg.

Claims (9)

1. io 1. Vodné farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují 0,04 % až 0,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu a 0,4 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
2. 2. Vodné farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují

   15 0,08 % až 0,32 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu.
3. 3. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,1 % až 0,2 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo

   20 na množství moxifloxacinu.
4. 4. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,
5. 5 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.

   25 5. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,7 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
6. 6. Způsob výroby vodných farmaceutických přípravků podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve

   30 vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.
7. 7. Způsob výroby vodných farmaceutických přípravků podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.)

   35 až 2,4 % (hmotn./obj.), smísí s vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný.
8. 8. Použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu s koncentrací moxifloxacin-hydrochlorídu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.), v kombinaci s vodným roztokem chloridu sodného, pro výrobu léčiva, obsahujícího přípra40 vek podle některého z nároků 1 až 5 pro parenterální aplikaci pro prevenci nebo ošetření bakteriálních onemocnění u lidí nebo zvířat.
9. 9. Kombinační preparát pro výrobu vodných farmaceutických přípravků podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydro45 chloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a odděleně vodný roztok, který obsahuje chlorid sodný.