CZ298768B6 - Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití - Google Patents
Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298768B6 CZ298768B6 CZ20020458A CZ2002458A CZ298768B6 CZ 298768 B6 CZ298768 B6 CZ 298768B6 CZ 20020458 A CZ20020458 A CZ 20020458A CZ 2002458 A CZ2002458 A CZ 2002458A CZ 298768 B6 CZ298768 B6 CZ 298768B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- moxifloxacin
- sodium chloride
- solution
- hydrochloride
- aqueous
- Prior art date
Links
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 108
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 title claims description 50
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical group C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 11
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 10
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 6
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-3,4-dioxo-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)=C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)C(F)=CC=2C(=O)C(=O)C(C(O)=O)N1C1CC1 LXNXRHQZTQKKGO-FXSGNONSSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004055 ciprofloxacin lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006066 glass batch Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012601 sub-visual particle Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení se týká vodného přípravku, který obsahuje moxifloxacin-hydrochlorid a chlorid sodný, přípravku pro použití jako léčiva a použití přípravku pro výrobu léčiva pro prevencinebo ošetření bakteriálních infekcí u lidínebo zvířat.
Description
Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití
Oblast techniky 5
Vynález se týká vodného přípravku, který obsahuje moxifloxacin-hydrochlorid a chlorid sodný, přípravku pro použití jako léčiva a použití přípravku pro výrobu léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí u lidí nebo zvířat.
Dosavadní stav techniky
Moxifloxacin (INN - International Nonproprietary Name) je antibiotikum ze třídy chinolonkarboxylových kyselin následujícího vzorce
kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3,0]non-8-yl)-6-fluor-l ,4-dihydro-8methoxy-4-oxo-3-chinolonkarboxylová.
Je to vysoce účinný selektivní prostředek a byla popsána poprvé v EP-A-0 350 733. EP-A0 350 733 nepopisuje však žádné farmaceutické přípravky, které by byly vhodné pro parenterální aplikaci. Obzvláště pro ošetření pacientů na jednotkách intenzivní péče, kteří nejsou schopni orálního přijímání, je však zapotřebí takovýchto parenterálně aplikovatelných infuzních roztoků.
Pro přípravky přijatelných infuzních roztoků je vyžadováno přizpůsobení osmolality fyziologickým podmínkám organismu (Sucker/Fuchs/Speiser; Pharmazeutische Technologie). Při silnějších hypoosmotických nebo hyperosmotických odchylkách může docházet k poškození erytrocytů, popřípadě podráždění tkáně. Při i.v. aplikaci silných hypoosmotických roztoků dochází k hemo30 lýze, při podání větších množství hyperosmotických roztoků dochází k plazmolýze. Hypoosmotické roztoky obsahují méně rozpuštěných molekul nebo iontů, než je přítomno v krvi nebo tkáňových tekutinách. V tomto případě se musí přídavkem izotonizuj ících činidel provádět izotonizace (Bauer/Frómming/Fůhrer; Pharmazeutische Technologie). Jako izotonická se přitom jako účelná pokládá oblast 270 až 350 mOsmol/kg.
Komerčně obvyklé izotonické roztoky jsou příklad 5% roztok glukózy nebo 0,9% roztok chloridu sodného.
EP-A-0 534 860 popisuje přípravky antibiotika sparfloxacinu na bázi kyselin chinolonkarboxy40 lové s monokarboxylovými polyhydroxykyselinami nebo jejich laktony, jako je například kyselina askorbová a glukózou nebo glycerolem jako izotonizující přísadou. Vynález spočívá na zlepšení rozpustnosti sparfloxacinu vlivem monokarboxylových polyhydroxykyselin pro dosažení přijatelných izotonických nebo hypertonických přípravků vhodné koncentrace.
US-A-5 563 149 popisuje přípravek vodných roztoků pyridonkarboxylových kyselin a jejich esterů a solí jako antibiotik jako aplikace schopných injekčních nebo infuzních roztoků nebo injekčních nebo infuzních koncentrátů. Údaje o izotonizuj ících přísadách nebo o tonicitě příprav-1 CZ 298768 B6 ků nejsou uvedeny. Cílem tohoto vynálezu je zlepšení rozpustnosti popisovaných pyridonkarboxylových kyselin.
V EP-A-0 507 851 jsou popsány přípravky popisující kyselinové komplexy s kovovým iontem kyselin chinolonkarboxylových. Přídavkem vícemocných kovových iontů ve formě iontů hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, hliníku, ceru nebo železa se v důsledku tvorby komplexů za neutrální hodnoty pH zjistila zvýšená rozpustnost účinné látky. Popisuje se, že takovéto přípravky jsou chemicky a fyzikálně stabilní také za přítomnosti glukózy pro izotonizaci a že mají zlepšenou přijatelnost dosažením neutrální hodnoty pH.
US 5 811 130 popisuje komplexy s kovovými ionty s danofloxacinem, u nichž se pro tvorbu komplexu používají obzvláště ionty hořčíku a zinku a které způsobují podstatně zvýšenou rozpustnost danofloxacinu. Jsou popsány přípravky s vysokou koncentrací účinné látky pro subkutánní injekce, které se mohou dosáhnou teprve zlepšenou rozpustností komplexů účinné látky a kovových iontů ve vodě.
Dále je v US 5 084 276 popsáno použití komplexů kyseliny chinolonkarboxylové s kovovými ionty, například s ionty hořčíku, vápníku, manganu, zinku, kadmia, železnatými, železitými nebo ceričitými pro komplexování účinných látek temofloxacinu, toxyfloxacinu nebo pefloxacinu, při20 čemž komplexy účinných látek se společně s pomocnými látkami používají pro redukci iritace cév. Popsané přípravky pro parenterální infuze jsou izotonizovány glukózou.
V rámci výzkumných prací s moxifloxacinem bylo překvapivě zjištěno, že cesta izotonizace přídavkem 5 % komerčně běžné glukózy nebo jiných cukrů nebo alkoholických cukrů, jako je
2,5 % glycerolu, vede u moxifloxacinu k nestabilním roztokům. Tato nestabilita se projevuje ve výskytu subvizuálních částic v roztoku, jejichž počet leží nad oblastí, přípustnou lékopisem (USP XXIII, BP93). Přitom se tvoří v průběhu skladování hnědě zbarvené amorfní částice, které se často vyskytují teprve po 4 až 8 týdnech skladování při teplotě 40 °C a v průběhu skladování v počtu dále přibývají. Při teplotě místnosti nebo skladování v chladničce je tvorba těchto částic zpomalena. Autoři zjistili, že tvorba částic je vyvolávána trojstranným vzájemným působením mezi moxifloxacinem, popřípadě jeho solemi, železem a cukrem, popřípadě alkoholickými cukry, jako je glycerol. Tento průběh byl překvapivý, neboť podobné fenomény při formulaci parenterálních přípravků chinolonkarboxylových kyselin nebyly dosud známé a obzvlášť EP 0507 851, US 5 811 130 a US 5 084 276 využívají vzájemné působení vícemocných kovových iontů s chinolonkarboxylovými kyselinami pro stabilizaci iontů s chinolonkarboxylovými kyselinami pro stabilizaci a zvýšení rozpustnosti. Antibiotikum ciprofloxacin toleruje například podstatně vyšší koncentrace železa.
Vzhledem ktomu, že se železo jako prvek vyskytuje ubiquitámě a je obzvláště v použité látce glukóze, ve které může být vázáno jako komplex, je takovýto přípravek vyrobitelný pouze s vysokými analytickými a kvalitativně technickými náklady. Současně je také problematické používání oceli pro výrobní zařízení a do kontaktu s roztokem se mohou dostávat pouze kontrolované materiály. Dále vyžaduje takovýto přípravek zásadně přítomnost kvalitní účinné látky s extrémně nízkým obsahem železa, což je dosažitelné pouze s vysokými náklady. Roztoky, které obsahují železo v koncentraci nad 20 ppb, vykazují u moxifloxacinu s časem silně se zvyšující obsah částic, takže se potřebná farmaceutická kvalita přípravků nedá po výrobě zachovat po potřebné časové období. Kromě toho jsou glukózou izotonizované přípravky v různých oblastech klinických aplikací hodnoceny jako velmi nevýhodné, neboť mohou představovat dodatečné zatížení pro hospodaření pacienta s energií a obzvláště se musí zohlednit při ošetření diabetiků.
U parenterálních vodných přípravků hydrochloridů chinolonkarboxylových kyselin je na základě jejich špatných vlastností s ohledem na rozpustnost za přítomnosti chloridu sodného všeobecným problémem aplikovat prostředek se zastupitelným infuzním objemem. Vedle výše popsané možnosti zvýšení rozpustnosti tvorbou kovových komplexů, byly také zkoušeny různé možnosti tvor55 by solí.
-2CZ 298768 B6
ΕΡ-Α-0 219 784 popisuje infuzní roztoky ciprofloxacinu s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Jsou popsané také přípravky 75 mg/500 ml ciprofloxacinu (0,015 % M/V), 0,203 ml/500 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové (odpovídající molámímu poměru ciprofloxacin/kyselina chlorovodíková
1,0 ku 0,9) a 4,5 g/500 ml (0,9%) chloridu sodného jako izotonizační přísady. Tato koncentrace účinné látky odpovídá asi nasycenému roztoku účinné látky v uvedeném přípravku při teplotě místnosti. Vyšší koncentrace ciprofloxacinu za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a izotonických množství chloridu sodného se nedají na základě špatné rozpustnosti ciprofloxacinu, popřípadě jeho hydrochloridu, realizovat. Při obvyklém dávkování ciprofloxacinu dvakrát až třikrát ío denně 100 až 400 mg pro dávku se tak dosáhne neakceptovatelného objemu infuze asi 1,3 1 až 8 1 denně. Vzhledem k uvedenému dávkování velmi vysokých množství infuzní kapaliny se proto používají výhodně vodné přípravky lépe rozpustného ciprofloxacin-laktátu.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nejprve zjištěno, že lékové přípravky moxifloxacin-hydrochloridu, které jsou izotonizované chloridem sodným, nevykazují citlivost k iontům železa. Rozpustnost účinné látky moxifloxacinu ve formě jeho hydrochloridu je však extrémně špatná, takže počáteční pokusy s takovýmito přípravky byly po výskytu sraženin nejprve vzdány. Překvapivě se však ukázalo, že se mohou vyrobit akceptovatelné přípravky moxifloxacin-hydrochloridu za izotonizace chloridem sodným, když se zachovají určité úzké koncentrační rozsahy účinné látky a izotonizujícího agens.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou vodné přípravky, které obsahují 0,04 % až 0,4 % moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.
Vodný přípravek znamená, že se součásti přípravku vyskytují ve vodě.
Údaj „% (hmotnost/objem)“ znamená hmotnost v g pro 100 ml objemu, tedy g/100 ml.
Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje výhodně 0,08 % až 0,32 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin a obzvláště výhodně 0,1 % až
0,2 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin. Zcela obzvláště výhodný je přípravek s asi 0,16 % (hmotnost/objem) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na moxifloxacin, což odpovídá 450 mg/250 mol.
Vodný přípravek podle předloženého vynálezu obsahuje 0,4 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, výhodně 0,5 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného, obzvláště výhodně 0,7 % až 0,9 % (hmotnost/objem) chloridu sodného a zcela obzvláště výhodně asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.
Pro oblast dávkování 100 mg až 1000 mg může při koncentracích účinné látky 0,04 % až 0,4 % (hmotnost/objem), moxifloxacinu tedy dosáhnout vyrovnání osmotického tlaku na fyziologické poměry přídavkem 0,4 % až 0,9 % chloridu sodného. K tomu je potřebné zohlednit rozpustnost při nasycení účinné látky za přítomnosti různých koncentrací účinné látky, jakož i koncentraci chloridu sodného v optimálním poměru podle předloženého vynálezu. Rozpustnost účinné látky při nasycení za přítomnosti při izotonizaci potřebného množství chloridu sodného, měřeno při teplotě 5 °C, přitom nesmí být překročena. Tím je zaručeno, že také krátkodobým skladováním za chladu nedojde k vysrážení účinné látky překročením rozpustnosti při nasycení.
Pro roztoky nad koncentrací účinné látky asi 0,2 % (hmotnost/objem) hydrochloridu moxifloxacinu se nemohou s chloridem sodným získat ideální izotonizované roztoky, neboť rozpustnost sub55 Stance je příliš nepatrná. Vzhledem k tomu, že u intravenózně aplikovaných roztoků však rychle
-3 CZ 298768 B6 dochází proudem krve ke zředění infuzního roztoku, které probíhá bezbolestně, tak je co nej lepší vyrovnání tonicity na fyziologické poměry dostatečné. Na optimální přijatelnost takovýchto roztoků je možno dbát odpovídajícím nastavením rychlosti infuze (Lit. Sucker/Fuchs/Speiser, „Pharmazeutische Technologie“, Thieme Verlag 1991, str. 460 a další).
Jako izotonický roztok se označuje roztok, který má osmotický tlak asi 270 až 330 mOsmol. Toto odpovídá u roztoku chloridu sodného koncentraci asi 0,8 až 0,9 % (hmotnost/objem). Naproti tomu moxifloxacin-hydrochlorid k izotonizaci prakticky nepřispívá. Překvapivě se ukázalo, že se v přítomnosti této koncentrace chloridu sodného moxifloxacin-hydrochlorid dostatečně a stabilně rozpouští, takže získané prostředky jsou vhodné jako prostředky pro parenterální aplikaci.
V následující tabulce jsou uvedeny rozpustnosti moxifloxacin-hydrochloridu za přítomnosti chloridu sodného při teplotě 5 °C.
Tabulka 1
| NaCl % (M/V) 0 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,7 | 0,8 | 0,9 |
| rozpustnost moxifloxacin- -HC1 (M/V) 1,8 | 1,1 | 0,7 | 0,5 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 |
Obzvláště výhodná je dávka 200 mg až 800 mg moxifloxacinu, což odpovídá koncentraci 0,08 % až 0,32 % (hmotnost/objem) moxifloxacinu. Nastavení osmotického tlaku se podaří s 0,9 % až 0,4 % (hmotnost/objem) chloridu sodného. Zcela obzvláště výhodná je dávka 400 mg moxifloxacinu ve formě asi 0,16% (hmotnost/objem) roztoku moxifloxacinu. Tento se izotonizuje s asi 0,8 % (hmotnost/objem) chloridu sodného.
Dále bylo zjištěno, že výroba takovýchto roztoků moxifloxacinu s chloridem sodným vyžaduje mnoho času, neboť dosavadním způsobem se účinná látka moxifloxacin-hydrochlorid přidává do předlohy ve vodě rozpouštěného chlorid sodného a zde se rozpouští. K tomu je zapotřebí doby míchání po mnoho hodin, aby se dosáhlo čirého roztoku přípravku a aby se vyloučily následné ztráty účinné látky oddělením účinné látky při filtračních krocích. Při použití způsobu, při kterém se nejprve účinná látka rozpustí ve vodě a teprve potom se přidá chlorid sodný, se podaří výroba roztoku během několika minut a umožní se tak racionální výroba i v průmyslovém měřítku.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také způsob výroby vodných přípravků podle předlo35 ženého vynálezu, při kterém se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.
Výhodně se provádí výroba vodných přípravků moxifloxacin-hydrochloridu tak, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.), tedy koncentrát moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě, zředí vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný, na koncentraci moxifloxacin-hydrochloridu podle předloženého vynálezu.
-4CZ 298768 B6
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) (v následujícím někdy označováno jako koncentrát účinné látky) pro výrobu léčiva pro parenterální aplikaci, jakož i kombinační preparát který obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a vodný roztok, obsahující chlorid sodný, které se vyskytují odděleně, přičemž koncentrovaný vodný roztok moxifloxacin-hydrochloridu se spolu poskytnutým vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný, si účelně lékař, popřípadě ošetřující personál, sám smísí.
Koncentrovaný roztok moxifloxacin-hydrochloridu obsahuje (vztaženo na množství moxifloxacinu) více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu. Maximální koncentrace vodného roztoku je ohraničena rozpustností při nasycení asi 2,4 % (hmotn./obj.). Výhodně obsahuje koncentrát účinné látky (vztaženo na množství moxifloxacinu) 1,0 % (hmotn./obj.) až 2,0% (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, obzvláště výhodně 2,0% (hmotn./obj.). moxifloxacin-hydrochloridu. Koncentrát účinné látky se naplní do vhodného zásobníku a sterilizuje se. Zásobník může být jak ze skla, tak také ze vhodného plastu. Přitom mohou materiály zásobníků obsahovat látky, které propůjčují jejich obsahu zvláštní ochranu, například ochranu proti světlu nebo kyslíku.
Smísením s roztoky, obsahujícími chlorid sodný, se zředěním koncentrátu účinné látky na aplikační koncentraci moxifloxacinu vyrobí odpovídající vodné přípravky podle předloženého vynálezu. Popřípadě mohou být roztoky pro zředění koncentrátu účinné látky obsahovat vedle chloridu sodného také jiné soli se sodíkem, draslíkem, vápníkem, hořčíkem, a podobně, jako jsou chloridy, uhličitany, sírany, octany, glukonáty, laktáty a maláty, jakož i v oblasti parenterálních aplikačních forem, obvyklé pomocné látky a podobně, pokud je zajištěn vznik homogenního infuzního roztoku. Pro zředění koncentrátu účinné látky se mohou použít také běžné, komerčně dostupné nosné roztoky pro infuze.
Vodné přípravky podle předloženého vynálezu slouží účelně jako léčiva pro parenterální aplikaci, obzvláště jako léčiva pro prevenci nebo ošetření bakteriálních infekcí. Parenterální aplikace zahrnuje například intravenózní, intraarteriální, subkutánní, intramuskulámí, jakož i intraperitoneální aplikaci, přičemž největší význam má intravenózní aplikace. Jako účelná dávka se považuje 400 mg účinné látky, vztaženo na betainovou formu, pro intravenózní infuzi lx denně. Denně aplikovaný objem infuze by neměl překročit 200 až 250 ml. Z toho vyplývá při množství účinné látky 400 mg koncentrace účinné látky asi 0,16 % (hmotn./obj.). což odpovídá 400 mg/250 ml.
Vodný přípravek léčiva podle předloženého vynálezu může dodatečně k podle předloženého vynálezu použitým obsahovým látkám obsahovat další pomocné látky, obvyklé v oblasti paren40 terálních aplikačních forem, jako jsou například kyseliny a báze pro upravení hodnoty pH, jakož i obvyklá konzervační činidla a antioxidanty.
Kromě uvedeného je překvapivé, že z přípravků moxifloxacinu podle předloženého vynálezu samotného při vícetýdenním skladování při nízkých teplotách, které vede k vysrážení účinné lát45 ky, vzniknou jednoduchým zahřátím na teplotu místnosti opět čiré částic prosté roztoky. Dozrání vysrážení ve smyslu vytvoření stabilních krystalových struktur nebo pozorováno, takže přípravky podle předloženého vynálezu je možno považovat za stabilní a bezpečné pro obchodování.
Dále je pro výrobní zařízení dostatečné použití oceli běžné farmaceutické kvality. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou totiž překvapivě na rozdíl od přípravků moxifloxacinu, které obsahují cukry nebo alkoholické cukry, vůči přítomnosti železa stabilní. Dále popisované pokusy s cíleným přídavkem iontů železa k roztoku ukazují, že také při množství 1 ppm železa, tedy padesátinásobném množství ve srovnání s hraniční hodnotou, přípustnou pro přípravky s glukózou, nenastává žádná tvorba částic v roztoku. Přípravky podle předloženého vynálezu jsou tedy
-5CZ 298768 B6 obzvláště vhodné jako přípravky pro parenterální aplikaci na základě své stability a jednoduché vyrobitelnosti.
Vynález je blíže objasněn na základě dále uvedených příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad A (srovnávací)
Izotonní přípravek mixofloxacinu, 0,2 % (hmotn./obj.) (400 mg/200 ml), izotonizovaný glukózou 5%
Mixofloxacin-HCl monohydrát glukózy voda pro injekce
0,2 % (hmotn./obj.)* 0,5 % (hmotn./obj.) 94,8 (hmotn./obj.) * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá glukóza (komerční kvalita, asi 380 ppm železa) a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 200 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu. Hotový roztok obsahuje asi 25 ppb železa.
Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:
| Podmínky skladování | Částice &25 μ/ml (hraniční hodnota max. 2/ml; USP XXIII | ||
| Partie A | Partie B | Partie C | |
| Počáteční | |||
| zkouška | 0,6/ml | 0,6 ml | 0,7/ml |
| 4 týdny při | |||
| 40 °C | 5,6/ml | 4,2/ml | 4,3/ml |
Produkt není stabilní a vykazuje již po 4 týdnech skladování při teplotě 40 °C nepřípustný vzestup hodnoty částic, který nesplňuje požadavky lékopisu.
-6CZ 298768 B6
Příklad B (srovnávací)
Přípravek moxifloxacinu, 0,4 % (hmotn./obj.) (400 mg/200 ml), přizpůsobení tonicity chloridem 5 sodným 0,3 %
Mixofloxacin-HCl 0,4 % (hmotn./obj.)* chlorid sodný 0,3 % (hmotn./obj.) voda pro injekce 99,3 (hmotn./obj.) * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku úěinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 100 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.
Roztok má osmolalitu asi 100 mOsmol/kg a je tedy hypotonní, což při obvyklé rychlosti aplikace parenterálních roztoků vede k hemolýze a bolestivé aplikaci.
Příklad 1
Přípravek moxifloxacinu 0,16 % (hmotn./obj.) (400 mg/250 ml)
Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,16 (hmotn./obj.)* 0,8 (hmotn./obj.) 99,04 (hmotn./obj.) 281 mOsmol/kg množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Do vsázkového reaktoru ze skla se předloží voda a moxifloxacin-hydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Do vsázky se přidá roztok chloridu železitého. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 250 ml do infuzní lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.
Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:
-7CZ 298768 B6
Obsah železa v roztoku 540 ppb
| Podmínky Částice &25 μ/ml (hraniční hodnota max. skladování 2/ml; USP XXIII | |
| Počáteční zkouška | 0,00 |
| 4 týdny při 40 °C | 0,13 |
| 8 týdnů při 40 °C | 0,17 |
týdnů při 25 °C 0,00
Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na ionty železa. Obsah železa v roztoku < 10 ppb
| Podmínky skladování | Částice *25 μ/ml (hraniční hodnota max. 2/ml; USP XXIII | ||
| Počáteční zkouška | 0,07 | ||
| 12 týdnů při | 40 | °c | 0,19 |
| 78 týdnů při | 25 | °C | 0,07 |
| 78 týdnů při | 30 | °C | 0,15 |
Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na ionty železa.
Příklad 2 15
Přípravek moxifloxacinu 0,1 % (hmotn./obj.) (100 mg/100 ml)
Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,1 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) 99,0 (hmotn./obj.)
313 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
-8CZ 298768 B6
Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Do roztoku účinné látky se přidá chlorid sodný a rozpustí se. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 100 ml do infuzních lahví, tyto se uzavřou a sterilizují se při teplotě 121 °C po dobu 20 minut v autoklávu.
Vyrobený produkt obsahuje po skladování při teplotě místnosti a při teplotě 40 °C následující hodnoty obsahu částic:
| Podmínky Částice ž25 μ/ml (hraniční hodnota max. skladování 2/ml; USP XXIII | |
| Počáteční zkouška | 0,03 |
| 4 týdny při 40 °C | 0,05 |
| 95 týdnů při 25 °C | 0,16 |
| 156 týdnů při 25 °C | 0,43 |
Roztok se jeví jako stabilní při skladování a není citlivý na výrobu v reaktorech z nerezové oceli farmaceutické kvality v normálních produkčních zařízeních.
Příklad 3
Přípravek moxifloxacinu 0,04 % (hmotn./obj.) (40 mg/100 ml)
Moxifloxacin-HCl 20 chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,04 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) do 100 ml 310 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě 25
Příklad 4
Přípravek moxifloxacinu 0,08 % (hmotn./obj.) (80 mg/100 ml)
Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,08 % (hmotn./obj.)* 0,9 % (hmotn./obj.) do 100 ml 312 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
-9CZ 298768 B6
Příklad 5
Přípravek moxifloxacinu 0,2 % (hmotn./obj.) (200 mg/100 ml)
Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,2 % (hmotn./obj.)* 0,8 % (hmotn./obj.) do 100 ml 283 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Příklad 6 15
Přípravek moxifloxacinu 0,3 % (hmotn./obj.) (300 mg/100 ml)
Moxifloxacin-HCl chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,3 % (hmotn./obj.)* 0,5 % (hmotn./obj.) do 100 ml 186 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Příklad 7
Přípravek moxifloxacinu 0,4 % (hmotn./obj.) (400 mg/100 ml) Moxifloxacin-HCl 0,4 % (hmotn./obj.)* chlorid sodný voda pro injekce osmolalita
0,4 % (hmotn./obj.) do 100 ml
155 mOsmol/kg * množství vztaženo na moxifloxacin v betainové formě
Příklad 8
Infuzní koncentrát 2 % (hmotn./obj.) (400 mg/20 ml)
Moxifloxacin-hydrochlorid 400 mg (počítáno jako betain) voda pro injekce do 20 ml
Do vsázkového reaktoru z nerezové oceli farmaceutické kvality se předloží voda a moxifloxacinhydrochlorid a za míchání se rozpustí. Po filtraci přes sterilní filtr 0,2 pm se filtrát naplní po 20 ml do injekčních ampulí ze skla, tyto se uzavřou a sterilizují.
Pro použití se obsah injekčních ampulí (400 mg moxifloxacinu ve 20 ml) odebere pomocí stří50 kačky a za aseptických podmínek se přidá ke 230 ml komerčního roztoku chloridu sodného 0,9 %
- 10CZ 298768 B6 a promísí se. Vznikne takto izotonický infuzní roztok s koncentrací 400 mg/250 ml, což odpovídá 0,16 % (hmotn./obj.). Osmolalita činí 315 mOsmol/kg.
Claims (9)
- io 1. Vodné farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že obsahují 0,04 % až 0,4 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu a 0,4 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
- 2. Vodné farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují15 0,08 % až 0,32 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu.
- 3. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,1 % až 0,2 % (hmotn./obj.) moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo20 na množství moxifloxacinu.
- 4. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,
- 5 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.25 5. Vodné farmaceutické přípravky podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahují 0,7 % až 0,9 % (hmotn./obj.) chloridu sodného.
- 6. Způsob výroby vodných farmaceutických přípravků podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se nejprve připraví roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve30 vodě a potom se přidá chlorid sodný a rozpustí se.
- 7. Způsob výroby vodných farmaceutických přípravků podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se roztok moxifloxacin-hydrochloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.)35 až 2,4 % (hmotn./obj.), smísí s vodným roztokem, který obsahuje chlorid sodný.
- 8. Použití vodného roztoku moxifloxacin-hydrochloridu s koncentrací moxifloxacin-hydrochlorídu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.), v kombinaci s vodným roztokem chloridu sodného, pro výrobu léčiva, obsahujícího přípra40 vek podle některého z nároků 1 až 5 pro parenterální aplikaci pro prevenci nebo ošetření bakteriálních onemocnění u lidí nebo zvířat.
- 9. Kombinační preparát pro výrobu vodných farmaceutických přípravků podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že obsahuje vodný roztok moxifloxacin-hydro45 chloridu ve vodě s koncentrací moxifloxacin-hydrochloridu, vztaženo na množství moxifloxacinu, více než 0,4 % (hmotn./obj.) až 2,4 % (hmotn./obj.) a odděleně vodný roztok, který obsahuje chlorid sodný.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937116A DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002458A3 CZ2002458A3 (cs) | 2002-06-12 |
| CZ298768B6 true CZ298768B6 (cs) | 2008-01-23 |
Family
ID=7917417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020458A CZ298768B6 (cs) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548079B1 (cs) |
| EP (1) | EP1206281B1 (cs) |
| JP (1) | JP5522877B2 (cs) |
| KR (1) | KR100735788B1 (cs) |
| CN (1) | CN1246039C (cs) |
| AR (1) | AR025001A1 (cs) |
| AT (1) | ATE270104T1 (cs) |
| AU (1) | AU771058B2 (cs) |
| BG (1) | BG65304B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0013010B8 (cs) |
| CA (1) | CA2378424C (cs) |
| CO (1) | CO5190677A1 (cs) |
| CU (1) | CU23367A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ298768B6 (cs) |
| DE (2) | DE19937116A1 (cs) |
| DK (1) | DK1206281T3 (cs) |
| EE (1) | EE04771B1 (cs) |
| ES (1) | ES2223549T3 (cs) |
| GT (1) | GT200000123A (cs) |
| HK (1) | HK1049615B (cs) |
| HN (1) | HN2000000115A (cs) |
| HR (1) | HRP20020198B1 (cs) |
| HU (1) | HU229571B1 (cs) |
| IL (2) | IL147553A0 (cs) |
| MA (1) | MA25427A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001254A (cs) |
| MY (1) | MY125356A (cs) |
| NO (1) | NO320743B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516969A (cs) |
| PE (1) | PE20010400A1 (cs) |
| PL (1) | PL198132B1 (cs) |
| PT (1) | PT1206281E (cs) |
| RU (1) | RU2260429C9 (cs) |
| SI (1) | SI1206281T1 (cs) |
| SK (1) | SK285650B6 (cs) |
| TW (1) | TWI238719B (cs) |
| UA (1) | UA72268C2 (cs) |
| UY (1) | UY26269A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001010465A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200215B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE10218328A1 (de) * | 2002-03-05 | 2003-09-25 | Humboldt Uni Zu Berlin Medizin | Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall |
| US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
| WO2006015545A1 (fr) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation |
| JO2752B1 (en) * | 2005-06-28 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| JO3270B1 (ar) * | 2005-06-28 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا |
| DE102006031175A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
| US7537532B2 (en) * | 2007-05-16 | 2009-05-26 | Young Carl D | Handle for implement and method |
| CN101787022B (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-22 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 |
| WO2011086577A2 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101836950A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-09-22 | 陕西合成药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途 |
| CN101972257B (zh) * | 2010-09-10 | 2015-08-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种含有莫西沙星的药物组合物 |
| CN102093349B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-03-07 | 南京新港医药有限公司 | 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 |
| CN102100666B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-07-18 | 南京新港医药有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星注射剂 |
| CN102688183B (zh) * | 2011-03-21 | 2016-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 |
| KR101435244B1 (ko) * | 2011-04-12 | 2014-08-29 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| KR101327904B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2013-11-13 | 대한약품공업 주식회사 | 목시플록사신 염산염의 주사제형 |
| RU2472507C1 (ru) * | 2012-02-01 | 2013-01-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения |
| CN102600093B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-06-05 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
| GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN103191056B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 南京海融医药科技有限公司 | 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015093669A1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| CN103976944A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-08-13 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液 |
| CN104771359A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-15 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液 |
| CN105640876B (zh) * | 2016-01-07 | 2019-04-12 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 |
| US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
| EP3578182A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions |
| US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
| CN111388415A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-07-10 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 |
| WO2022092868A1 (ko) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 주식회사태준제약 | 안과용 조성물 |
| CN115944586B (zh) * | 2023-01-17 | 2024-12-17 | 江苏睿实生物科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星制剂的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ289079B6 (cs) * | 1993-03-02 | 2001-10-17 | Sequa Gmbh & Co. Megtec Systems Kg | Zařízení a způsob ke spalování oxidovatelných sloľek |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH01258620A (ja) * | 1988-04-08 | 1989-10-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 耳疾患用局所製剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| AU5449590A (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| ES2102393T3 (es) | 1989-12-29 | 1997-08-01 | Abbott Lab | Complejos de acido quinolona carboxilico--ion metalico--acido. |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| FR2681863B1 (fr) | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| KR960000223A (ko) | 1994-06-08 | 1996-01-25 | 김정순 | 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법 |
| CA2239352C (en) | 1995-12-21 | 2002-06-04 | Pfizer Inc. | Injectable quinolone formulations |
| JPH1192375A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-06 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤 |
| AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| CA2349161C (en) * | 1998-11-10 | 2008-01-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE19937115A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
-
1999
- 1999-08-06 DE DE19937116A patent/DE19937116A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-06 HN HN2000000115A patent/HN2000000115A/es unknown
- 2000-07-25 CN CNB008114277A patent/CN1246039C/zh not_active Ceased
- 2000-07-25 UA UA2002031831A patent/UA72268C2/uk unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02001254A patent/MXPA02001254A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 PL PL353405A patent/PL198132B1/pl unknown
- 2000-07-25 WO PCT/EP2000/007098 patent/WO2001010465A1/de active IP Right Grant
- 2000-07-25 AU AU61596/00A patent/AU771058B2/en not_active Expired
- 2000-07-25 JP JP2001514981A patent/JP5522877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 ES ES00947994T patent/ES2223549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DE DE50006974T patent/DE50006974D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 RU RU2002106399/15A patent/RU2260429C9/ru active
- 2000-07-25 SI SI200030479T patent/SI1206281T1/xx unknown
- 2000-07-25 IL IL14755300A patent/IL147553A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-25 DK DK00947994T patent/DK1206281T3/da active
- 2000-07-25 CA CA002378424A patent/CA2378424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 EE EEP200200060A patent/EE04771B1/xx unknown
- 2000-07-25 BR BRPI0013010A patent/BRPI0013010B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 PT PT00947994T patent/PT1206281E/pt unknown
- 2000-07-25 HR HR20020198A patent/HRP20020198B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 NZ NZ516969A patent/NZ516969A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 AT AT00947994T patent/ATE270104T1/de active
- 2000-07-25 SK SK168-2002A patent/SK285650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 CZ CZ20020458A patent/CZ298768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 HU HU0203619A patent/HU229571B1/hu unknown
- 2000-07-25 EP EP00947994A patent/EP1206281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 US US10/049,095 patent/US6548079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 KR KR1020027001575A patent/KR100735788B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 HK HK03101660.4A patent/HK1049615B/zh unknown
- 2000-07-31 AR ARP000103958A patent/AR025001A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 GT GT200000123A patent/GT200000123A/es unknown
- 2000-08-01 TW TW089115369A patent/TWI238719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 CO CO00058178A patent/CO5190677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 UY UY26269A patent/UY26269A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 PE PE2000000778A patent/PE20010400A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 MY MYPI20003581 patent/MY125356A/en unknown
-
2002
- 2002-01-10 ZA ZA200200215A patent/ZA200200215B/en unknown
- 2002-01-10 IL IL147553A patent/IL147553A/en unknown
- 2002-01-30 BG BG106366A patent/BG65304B1/bg unknown
- 2002-01-30 CU CU20020028A patent/CU23367A3/es unknown
- 2002-02-01 NO NO20020526A patent/NO320743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-05 MA MA26508A patent/MA25427A1/fr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ289079B6 (cs) * | 1993-03-02 | 2001-10-17 | Sequa Gmbh & Co. Megtec Systems Kg | Zařízení a způsob ke spalování oxidovatelných sloľek |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemotherapy 42 (6), Nov-Dec. (1996) s. 410-425 (abstrakt) * |
| J. Antimicrob.Chemother, 40 (5) Nov (1997) s. 639-51 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298768B6 (cs) | Vodný přípravek moxifloxacinu a chloridu sodného, způsob jeho výroby a jeho použití | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
| EP1206244B1 (de) | Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon | |
| US20090117205A1 (en) | Quinolone-containing medicinal composition | |
| CN120713836A (zh) | 一种尼莫地平注射液及其制备方法 | |
| KR20250070034A (ko) | 오렐라닌 제제 | |
| US20110015221A1 (en) | Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same | |
| MXPA94003569A (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| EP2976063A1 (en) | Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof | |
| JP2002544164A (ja) | ５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200725 |