CN102688183B - 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂。该注射剂具体含有盐酸莫西沙星和木糖醇。该注射剂可以是注射液、输液和冻干粉针剂。本发明改善了现有产品或技术中存在的盐酸莫西沙星葡萄糖或盐酸莫西沙星氯化钠注射液制备、储存和使用过程中盐酸莫西沙星有关物质、溶液颜色、不溶微粒等稳定性。本发明的制备过程对设备的要求不苛刻，易于工业化生产。

Description

一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂

技术领域

本发明药物制剂领域，具体涉及一种稳定的莫西沙星注射剂，该注射剂含有莫西沙星或药学上可接受的盐，如盐酸，和木糖醇。该注射剂可以是注射液、冻干粉针剂和输液。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin)的化学结构式为：

化学名：1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐。

盐酸莫西沙星为淡黄色或黄色结晶性粉末，难溶于水和甲醇，不溶于乙醇。

盐酸莫西沙星注射液为黄色澄明液体。

盐酸莫西沙星注射液主要用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，不但保留原有喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌抗菌活性和抗菌谱，而且8-甲氧基团增加了其对革兰氏阳性菌的抗菌活性和抗菌谱；对非典型原菌如肺炎支原体、衣原体、军团菌非常有效，对厌氧菌的活力强，包括对有芽胞和无芽胞的厌氧菌都具有显著的活性。对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖肽类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效。

1999年9月在德国上市，同年12月在美国获FDA批准上市。2002年销售额达3.33亿美元，进入了2002年美国十大畅销抗生素药物，列第8位。德国拜耳公司和美国先灵葆雅公司的产品在2006年的世界市场销售额达到8.22亿美元，在全球畅销处方药中排名第129位；2007年世界市场销售额高达10.34亿美元，比上年增长了25.8％；2008年上半年为5.75亿美元。

2002年下半年，盐酸莫西沙星注射液在中国上市，由拜耳及自从上市以来，以其抗菌谱广、抗菌力强、体内分布广、体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。该药在2004年进入中国国家医保目录后，连续3年出现惊人的增长率：2003年到2007年的复合增长率为116％，2007年中国城市样本医院购药金额为2.16亿元，比上年增长了75.1％；2008年上半年为1.62亿元。

德国拜耳公司的中国专利CN1246039C，公开了一种莫西沙星氯化钠注射液(大输液制剂)，由莫西沙星盐酸盐和氯化钠的水性组合物，其制备方法是：首先制备莫西沙星盐酸盐的水溶液，然后把氯化钠加入到其中，并使其溶解。该专利还披露如果通过加入5％市售葡萄糖或其它糖或糖醇，例如2.5％的甘油进行等渗调节，得到的莫西沙星溶液不稳定，这种不稳定性表现在溶液中出现亚可视颗粒，其数量超过了药典允许的范围，且在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢。含有大量不溶性微粒的注射用制剂进入人体后，可直接造成热原质样反应，表现为体温升高、寒战、心跳加快、呼吸急促等症状，严重时可导致休克。不溶性微粒的主要危害是由于微粒在某部位的叠加堆积、引起组织损伤、器官病理改变甚至死亡。基于以上原因，该专利采用氯化钠作为渗透压调节剂，以改善这种不稳定性情况。

CN101732246A公开了一种莫西沙星水溶液型注射剂，含有莫西沙星或其药学上可以接受的盐，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐，注射用水；其中莫西沙星的含量为0.8％～4％(g/ml)，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐的摩尔浓度为0.0002～1mol/L。

CN1729978公开了一种注射用莫西沙星或其盐冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂组成包括莫西沙星或其盐、赋形剂和pH调节剂，其中各种成分在冻干前溶液中所占含量百分比为：莫西沙星或其盐1～40％(g/100ml，w/v)；赋形剂0～80％(g/100ml，w/v)；pH调节剂适量。所用赋形剂为乳糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、葡萄糖、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钠、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。

CN1704057公开了一种注射用盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤：(1)制备盐酸莫西沙星无菌溶液：将盐酸莫西沙星原料药溶于水或1N～6N盐酸，加入活性炭，搅拌30分钟脱色、除热原，滤去炭粉，用0.45μ滤膜粗滤后，再用0.22μ滤膜精滤除菌，制得无菌溶液；(2)溶媒法纯化制备盐酸莫西沙星在温度0～35℃，搅拌转速50～250rpm条件下，采用溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或甲基异丁基酮、1N～6N盐酸1.5倍～15倍，或直接冷却：-10～+10℃，使盐酸莫西沙星结晶析出，结晶经过滤，干燥：温度40～105℃，真空度：大于0.09pa，分装制得注射用盐酸莫西沙星。

CN1726913公开了一种盐酸莫西沙星粉针剂及其制备方法，该粉针剂由作为活性成分的盐酸莫西沙星与药用辅料组成。其制备方法为：(1)将盐酸莫西沙星加入存有10～20倍蒸馏水的反应器中，搅拌溶解，加入0.5～2倍甘露醇或乳糖，使其完全溶解，加入0.1～0.2倍活性炭，脱色过滤，用10～20倍蒸馏水洗涤炭饼，滤液经0.22um微孔滤膜过滤，得盐酸莫西沙星无菌溶液；(2)将所得盐酸莫西沙星无菌溶液测含量，按含量算出灌装量。在100级洁净区域中，于层流罩下灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50～70小时后，取出，轧盖，即得盐酸莫西沙星粉针剂。

WO0110408公开一种莫西沙星水溶液组合物，包含莫西沙星或其盐和选自糖和糖醇的等渗剂，其特征在于铁离子的含量少于20ppb。但等渗剂中没有公开木糖醇。

WO2007037330涉及喹诺酮冻干制剂的制备方法，包括将氧氟沙星、莫西沙星、西替沙星、环丙沙星等的水溶液加pH调节剂冷冻、再升温，然后再冷却成冻干产品。

WO2005123137涉及一种注射用冻干药物组合物，含有盐酸莫西沙星和一种或多种增溶解剂。增溶剂为选自L-精胺酸、组氨酸或赖氨基酸酸的一种或多种。

盐酸莫西沙星氯化钠注射液上市产品的说明书披露该注射液既可以单独给药也可以与一些相容的溶液一同滴注。盐酸莫西沙星氯化钠注射液与下列注射液的混合液在室温条件下可保持稳定24小时以上，因此被认为可以合并给药：注射用水、0.9％氯化钠注射液、1摩尔氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、40％葡萄糖注射液、20％木糖醇注射液、林格氏液、乳酸林格氏液、Aminofusin10％(生产厂家：Pharmacia&Upjohn)、JonosterilD5(生产厂家：FreseniusKabi)。若莫西沙星注射液需与其它药物合用，每种药物需单独给药。特别说明只有澄明的溶液才能使用。提示上述混合溶液使用和长期存放，可能会出现不容性微粒。

盐酸莫西沙星氯化钠注射液上市产品的说明书中虽然公开了在临床使用时可与20％木糖醇水溶液稀释后输注(一般要求不超过24小时)，但是没有报导在长期储存过程中木糖醇对盐酸莫西沙星稳定性的有益作用。而本发明的盐酸莫西沙星注射剂采用木糖醇与盐酸莫西沙星配伍，显著提高产品在制备、储存、使用过程中的稳定性，比与氯化钠(市售处方)和葡萄糖配伍的盐酸莫西沙星注射剂的稳定性更好。

本发明人在研究盐酸莫西沙星注射剂过程中发现，选用氯化钠作为盐酸莫西沙星注射剂等渗剂，与含葡萄糖的盐酸莫西沙星注射剂相比，可以改善盐酸莫西沙星注射剂的稳定性，但是在80度高温(注射制剂工业生产中注射用水保温温度)条件下在不锈钢容器(不锈钢是工业生产设备和管道常用材料)中出现变色，而且盐酸莫西沙星氯化钠溶液的颜色变化快于盐酸莫西沙星葡萄糖溶液，这不利于保持盐酸莫西沙星氯化钠溶液在工业生产过程中药物的稳定性，质量难以控制，对生产设备的选择也比较苛刻。并发现盐酸莫西沙星氯化钠溶液长期存放仍然出现亚微粒，因此，其稳定性仍需进一步改善。现有技术中还通过加入其它无机或有机盐以提高盐酸莫西沙星注射剂稳定性，但临床使用过程中这些无机或有机盐可能破坏生理环境、产生难以意料的不良反应。

虽然现有技术中盐酸莫西沙星氯化钠溶液是相对比较稳定的盐酸莫西沙星溶液，但其稳定性仍需有待进一步提高。本发明人在盐酸莫西沙星注射剂处方研究过程中意外发现，盐酸莫西沙星木糖醇溶液，在40℃储存4-8周后，不仅没有出现棕色无定形颗粒，且盐酸莫西沙星化学稳定性明显优于含葡萄糖和/或氯化钠的盐酸莫西沙星溶液。同时也发现加入木糖醇的盐酸莫西沙星溶液的稳定性比未加入木糖醇盐酸莫西沙星溶液的稳定性同样有很大提高，含有木糖醇的盐酸莫西沙星溶液降解产物(有关物质)明显低于不含木糖醇的盐酸莫西沙星溶液。在苛刻条件试验中，在80℃高温试验条件下在不锈钢容器进行稳定性考察，发现含木糖醇的盐酸莫西沙星溶液颜色变化比盐酸莫西沙星氯化钠溶液和盐酸莫西沙星葡萄糖溶液突破性改善。本发明的盐酸莫西沙星注射剂由于采用了木糖醇作为盐酸莫西沙星注射剂的稳定剂，显著提高了盐酸莫西沙星的稳定性(包括溶液颜色、不溶微粒、有关物质等)，起到稳定剂的作用。明显降低有关物质的增加和不溶性微粒的形成，避免注射剂有关物质的增加带来的毒性、过敏性、溶血性和刺激性等安全性方面的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种稳定的莫西沙星注射剂，该注射剂含有莫西沙星或药学上可接受的盐和稳定剂，其中，稳定剂为木糖醇。优选的盐为莫西沙星盐酸盐(盐酸莫西沙星。该注射剂可以是注射液、输液和冻干粉针。

本发明的盐酸莫西沙星注射剂，显著提高了盐酸莫西沙星的稳定性(包括溶液颜色、不溶微粒、有关物质等)，明显降低有关物质的增加和不溶性微粒的形成，避免注射剂有关物质的增加带来的毒性、过敏性、溶血性和刺激性等安全性方面的问题，同时与盐酸莫西沙星氯化钠注射剂和盐酸莫西沙星葡萄糖注射剂相比，对铁质生产设备的敏感性明显降低，对生产设备的要求不苛刻，有利于规模化工业化生产和降低生产成本。

在一具体实施方案中，本发明的盐酸莫西沙星注射剂，含有盐酸莫西沙星和稳定剂，其特征在于稳定剂为木糖醇，其中盐酸莫西沙星的浓度范围0.4～8mg/ml，优选0.64～3.2mg/ml；木糖醇的浓度范围为10～200mg/ml。任意调节pH至所需范围。

本发明的盐酸莫西沙星注射剂，其中的木糖醇主要起稳定剂作用，同时，兼有调节等渗的作用。

本发明的盐酸莫西沙星注射剂，还可以含有渗透压调节剂，渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷20、右旋糖苷40、右旋糖苷70、水解明胶、山梨醇、门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、缬氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸、氯化钙、蔗糖、果糖、枸椽酸钠、磷酸钠盐等其中的一种、任何两种或两种以上的混合物。由于有木糖醇作为稳定剂，其渗透压调节剂的用量比现有技术中的用量少。

在另一优选实施方案中，本发明的盐酸莫西沙星注射剂，由盐酸莫西沙星、稳定剂、PH调节剂和注射用水组成，其中，稳定剂为木糖醇。

在上述优选实施方案中，盐酸莫西沙星的浓度范围0.4～8mg/ml，优选0.64～3.2mg/ml；木糖醇的浓度范围为10～200mg/ml。

上述所有本发明的盐酸莫西沙星注射剂可以是注射液、输液和冻干粉针剂。

上述所有本发明的盐酸莫西沙星注射剂是冻干粉针时，盐酸莫西沙星和木糖醇的浓度范围是指冷冻干燥前的浓度范围，pH值也是指冷冻干燥前的pH，pH调节剂为本领域常规的调节剂，如盐酸或氢氧化钠溶液等，pH值为注射剂常规适合的范围。

本发明的盐酸莫西沙星注射剂，其中盐酸莫西沙星的浓度范围为0.4～8mg/ml，优选0.64～3.2mg/ml，具体浓度可根据各具体制剂或剂型及其包装形式，本领域的技术人员按常规方法确定，只要达到治疗有效剂量即可。

本发明的另一目的提供了一种制备莫西沙星注射剂的方法，该方法包括以下过程：

a)称取木糖醇、任意地渗透压调节剂、莫西沙星或其药学上可接受盐，优选盐酸莫西沙星，加入适量注射用水，使完全溶解；

c)测定溶液的pH值，必要时用盐酸或氢氧化钠调节pH至所需范围，加注射用水至配置量；

d)加入适量活性炭，除热原，过滤脱炭，得到滤液1；

e)将所得滤液1除菌过滤，得滤液2，灌于注射用包装中，得到盐酸莫西沙星注射液。

f)任意地，将步骤e)得到的滤液2冷冻干燥即得冻干粉针。

以上过程的顺序可根据实际工艺设备条件作出调整。

本发明可通过以下技术方案实现：分别称取重量份的木糖醇、任选地渗透压调节剂和盐酸盐酸莫西沙星，备用；加入适量注射用水，搅拌使其溶解；测定溶液的pH值，必要时用盐酸或氢氧化钠调节pH至所需范围，加注射用水至配置量；加入适量活性炭，搅拌除热原，过滤脱炭，得到滤液；将所得溶液精滤，得精滤液，灌入注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。将精滤液灌于管制瓶中，采用冷冻干燥工艺除去水分、压塞、压铝盖即得冻干粉针。

在上述方法和技术方案中，盐酸莫西沙星的浓度范围0.4～8mg/ml，木糖醇的浓度范围为10～200mg/ml，其用量为常规用量。

本发明的盐酸莫西沙星注射剂，采用盐酸莫西沙星与木糖醇配伍，解决了样品在储存过程中不溶性微粒增加的情况，还能够提高盐酸莫西沙星注射剂的化学稳定性(即减少盐酸莫西沙星注射剂有关物质增加)，且糖尿病人也能使用，扩大了使用范围。同时本发明制备的盐酸莫西沙星注射剂没有刺激性、溶血性和过敏性，对于减少药物的毒副反应、提高药物疗效具有重要意义。另外，本发明的盐酸莫西沙星注射剂也不需要加入一种或多种增溶解剂，而只需要在制备过程中将木糖醇、(渗透压调节剂)与盐酸莫西沙星搅拌溶解、调节溶液pH值至规定范围、制备所需注射剂，工艺操作简单，工业化成本低，易于工业化生产。

具体实施方式：

以下实施例用于进一步阐明本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星1.6mg/ml、木糖醇42mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.31，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例2

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星0.4mg/ml、木糖醇10mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.52，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例3

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星8mg/ml、木糖醇200mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.37，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例4

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星1.6mg/ml、木糖醇42mg/ml、氯化钠4.5mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、氯化钠和木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.31，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例5

盐酸莫西沙星冻干粉针，冻干前盐酸莫西沙星浓度为8mg/ml，木糖醇浓度为100mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.37，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液灌于冻干瓶中，采用冷冻干燥工艺除水分，压塞、压铝盖即得盐酸莫西沙星冻干粉针。

实施例6

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星0.64mg/ml、木糖醇100mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.51，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例7

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星3.2mg/ml、木糖醇80mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、木糖醇于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.59，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

对比实施例1(市售处方)

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星1.6mg/ml、氯化钠9mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、氯化钠于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.25，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

对比实施例2

盐酸莫西沙星注射剂，含盐酸莫西沙星1.6mg/ml、葡萄糖50mg/ml。

称取处方量的盐酸莫西沙星、葡萄糖于容器中，加入适量注射用水搅拌使其溶解；用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.46，加注射用水至6000ml；加入0.5％(g/v)活性炭，搅拌30min；先用0.45μm过滤脱炭，再用0.22μm精滤，得滤液；将滤液分别灌于注射用包装中，密封；121℃灭菌15min，得到盐酸莫西沙星注射液成品。

实施例8

稳定性试验：将样品进行影响因素试验，测影响因素前后样品的有关物质和颜色的变化情况。

将上述5个实施例和2个对比实施例制得的盐酸莫西沙星注射剂的样品，分别置于光照、40℃和60℃影响因素试验箱内考察，用高效液相色谱法分别测定第5天、10天和25天有关物质变化情况，观察样品在10天、25天和56天的溶液颜色和澄清度的变化情况，并与0天进行对比。具体数据见表1、表2和表3。

表1影响因素实验有关物质(％)

表2影响因素实验单个最大杂质(％)

表3影响因素实验澄清度与颜色

由以上结果可知：采用氯化钠(对比实施例1，市售处方)和葡萄糖(对比实施例2)作为渗透压调节剂的处方制备的样品在60℃条件下放置10天和20天有关物质增加量是采用木糖醇作为的处方(实施例1、实施例2、实施例3、实施例5)的14～30倍，且采用木糖醇的处方在放置8周过程中没有不溶性颗粒析出。采用木糖醇和氯化钠的处方(实施例4)的有关物质增加情况介于单独使用氯化钠(对比实施例1)和单独使用木糖醇(实施例1、实施例2、实施例3、实施例5)之间，所以木糖醇的加入对样品的稳定性起到很好的提高作用。

实施例9

血管刺激性。选用日本大耳白兔进行给药部位刺激性实验。选用生理盐水对照，采用同体左右侧自身对比法测定实施例1的样品。用药部位为兔子的耳缘静脉。采用1.6mg/ml的浓度给药，连续注射三天，在每天给药前及最后一次给药后48～96小时对动物和注射部位进行肉眼观察，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品无血管刺激性。

实施例10

溶血性。采用常规的体外试管法(肉眼观察法)进行溶血性实验。取脱纤兔血，加入10倍量的0.9％氯化钠溶液，摇匀，1000～1500r/min离心15min，除去上清液。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。

取洁净试管7只，进行编号，1～5号管为供试品管，6号为阴性对照管，7号为阳性对照管。受试物浓度为1.6mg/ml。按表4所示依次加入2％的混悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，考试每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，观察3小时。

表4溶血实验加样表

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								2％红细胞悬液(ml)	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水(ml)	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	-
								蒸馏水(ml)	-	-	-	-	-	-	2.5
受试物(ml)	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1	-	-

将上述实施例1的样品进行溶血性实验，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品无溶血性。

实施例11

过敏性。选用豚鼠作为实验对象，设立阴性、阳性对照组和受试物组进行全身主动过敏实验。阴性对照组给予同体积的注射用水，阳性对照组给予5mg/支牛血清白蛋白，受试物组给予临床使用浓度(1.6mg/ml)。先腹腔注射0.5ml致敏，每隔一天一次，10天后，采用1ml背中足静脉注射激发，观察过敏情况，观察时间为3小时。

将上述实施例1的样品进行全身主动过敏实验，结果显示：本发明处方和工艺制备的样品无全身主动过敏性。

实施例12

专利CN1246039C公开的内容为：对莫西沙星来说，铁元素会加速其不稳定性，铁含量高于20ppb时，溶液随放置时间延长，不溶性颗粒就显著增加。由于铁元素无所不在，其特别存在于原辅料和生产车间的钢设备中。所以本发明在盐酸莫西沙星溶液中加入不同用量的木糖醇、氯化钠、葡萄糖、葡萄糖+木糖醇、氯化钠+木糖醇，放置于不锈钢容器，在80℃水浴中加热，加速考察在铁元素存在下，木糖醇、葡萄糖和氯化钠对盐酸莫西沙星溶液的稳定性的影响情况。处方见表5。

表5稳定性考察的处方

分别按表5的处方量称取原辅料，加入适量注射用水，搅拌使其溶解，用适量盐酸或氢氧化钠溶液调节溶液pH值为4.3左右，定容至规定体积。将配好的药液置于不锈钢容器中，将不锈钢容器放于80℃恒温水浴中，于0分钟、30分钟、60分钟、180分钟和240分钟观察溶液的变色情况及不溶微粒，具体结果见表6。

表6溶液变色情况及不溶微粒

备注：表中“+”表示溶液颜色的深浅，“+”越多表示溶液颜色越深；“-”表示不溶微粒

由表6的结果可知：只含木糖醇的处方样品(处方1)在此条件放置4小时，溶液颜色几乎没有变化；只含氯化钠的处方(处方2)样品颜色变化快于只含葡萄糖的处方(处方3)样品；葡萄糖+氯化钠的处方(处方6)样品颜色变化最快、深。含葡萄糖的处方(处方3、5、6)样品240min后出现不溶微粒。木糖醇对盐酸莫西沙星溶液在不锈钢容器中溶液颜色变化起稳定剂的作用。溶液颜色的变化及不溶微粒是溶液稳定性的直观反映，本发明采用木糖醇作为莫西沙星的稳定剂，能够显著改善莫西沙星的稳定性，对提高莫西沙星注射剂的安全性和有效性具有重要意义。

Claims (6)

1.一种稳定的莫西沙星注射剂，包含莫西沙星或其药学上可接受的盐和稳定剂，其特征在于：稳定剂为木糖醇。

2.根据权利要求1所述的注射剂，所说的药学上可接受的盐为盐酸莫西沙星。

3.根据权利要求2所述的注射剂，盐酸莫西沙星的浓度范围为0.4～8mg/ml。

4.根据权利要求3所述的注射剂，盐酸莫西沙星的浓度为0.64～3.2mg/ml。

5.根据权利要求1所述的注射剂，木糖醇的浓度范围10～200mg/ml。

6.根据权利要求1所述的注射剂，其剂型可以是注射液、冻干粉针和输液。