CN101690712B

CN101690712B - 一种西他沙星滴眼剂及其制备方法

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Publication number: CN101690712B
Application number: CN2009100637131A
Authority: CN
Inventors: 杨欣; 黄璐; 耿海明; 方春梅; 杨若
Original assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUHAN WUYAO TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-08-25
Filing date: 2009-08-25
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2029-08-25
Also published as: CN101690712A

Abstract

本发明公开了一种西他沙星滴眼剂及其制备方法。它由下述的原辅料组分混合而成：每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂0.1～5mg、金属络合剂0.05～0.4mg、助溶剂1～40mg、渗透压调节剂1～20mg、抑菌剂0.13～5mg、表面活性剂0.1～1.3mg。本发明能够安全、有效治疗眼科感染疾病，依据本发明的制备方法制备得到的西他沙星滴眼剂，其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。

Description

一种西他沙星滴眼剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体地说是一种西他沙星滴眼剂及其制备方法。

背景资料

据统计，目前在所有的眼科门诊就诊患者中，约80-90％属于外眼感染，氯霉素、利福平滴眼剂等老产品由于抗感染作用较弱，仅限于对轻度结膜炎和砂眼的治疗。自从1962年喹诺酮类抗菌药的问世以来，在治疗结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、睫状体炎，泪腺炎等常见多发病，发挥了显著的疗效。特别对较为严重的细菌感染性炎症，优势特别明显。但近年来随着他们在临床中的广泛应用及使用剂量的不断增加，细菌耐药性的问题表现越来越明显。

西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发的氟喹诺酮类广谱抗菌剂，化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃，分子量为409.81，结构式如下所示：

西他沙星属N-1-氟代环丙基喹诺酮类药物，体外抗菌活性的研究证明，具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星含有一个顺式(1R，5R)-2-氟代环丙胺基团，显示其具有良好的药代动力学特性，且不良反应少，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。西他沙星在各组织中的分布广泛且它在除中枢神经系统外的大多组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，西他沙星可用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮肤软组织等单一或混合细菌感染、特别是在严重细菌感染、复发或爆发性感染及疑为耐药菌株引致感染病例治疗中扮演重要角色。

西他沙星临床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片剂和10％细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性细菌感染。虽然公开日为2009年3月18日，公开号为CN101385716的发明专利公开了西他沙星颗粒及其制备方法，但是目前国内外没有西他沙星滴眼剂研制与报道，而且滴眼剂属于外用药，其作用的部位与作为内服用的颗粒剂完全不同。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种西他沙星滴眼剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗眼科感染疾病的目的。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：将西他沙星与附加剂溶于注射用水中制成水溶性溶液或将西他沙星与附加剂制成以粉末、颗粒、块状物、片状物的形式包装，临用前用注射用水溶解形成澄明溶液。

在实施本技术方案的试验过程中，我们发现西他沙星在水中溶解度极低，需要通过试验加入助溶剂来增加溶解度。同时西他沙星的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。西他沙星的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。

为了解决这一技术难题，通过反复试验研究，我们经过多年研究筛选出以下技术方案：它由下述的原辅料组分混合而成：每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂0.1～5mg、金属络合剂0.05～0.4mg、助溶剂1～40mg、渗透压调节剂1～20mg、抑菌剂0.13～5mg、表面活性剂0.1～1.3mg。

本发明比较好的技术方案是：上述成品中每支每毫升还含有增粘剂0.2～0.5mg。

本发明技术方案还可以是由下述的原辅料组分混合而成。每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂0.1～5mg、金属络合剂0.05～0.4mg、助溶剂1～40mg、渗透压调节剂1～20mg、抑菌剂0.13～5mg、表面活性剂0.1～1.3mg、增粘剂0.2～0.5mg、膨胀剂20～150mg。

优选的技术方案是：每支成品每毫升含有西他沙星2mg，抗氧剂0.8mg、金属络合剂0.25mg、助溶剂3.2mg、渗透压调节剂11mg、抑菌剂0.66mg、表面活性剂0.65mg、增粘剂0.35mg、膨胀剂140mg。

所述的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、磷酸、维生素C、维生素E、卵磷脂或氨基酸中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选抗氧剂(每支成品每毫升含有量)为焦亚硫酸钠0.5～5mg、酒石酸5～10mg、维生素C 0.2～0.5mg、卵磷脂0.8～1.5mg、维生素C 0.1～0.4mg与卵磷脂0.2～0.7mg混合物。更优选焦亚硫酸钠2.6mg、酒石酸6mg、维生素C 0.4mg、卵磷脂1.2mg或维生素C 0.3mg与卵磷脂0.5mg的混合物。

所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸、或二巯乙基甘氨酸中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选金属络合剂(每支成品每毫升含有量)为乙二胺四乙酸二钠0.1～0.4mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.1～0.4mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.3mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.3mg混合物。更优选金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.25mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.25mg或乙二胺四乙酸二钠钙0.15mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.1mg的混合物。

所述的助溶剂为烟酰胺、乙酰胺、甲酰苯胺、乙二胺、赖氨酸、甘氨酸、1，2-丙二醇、甘油、尿素、苯甲酸钠、枸橼酸钠、对氨基苯甲酸钠、硼酸、蔗糖、葡萄糖、葡甲胺、哌嗪或水杨酸钠中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选助溶剂(每支成品每毫升含有量)为苯甲酸钠5～10mg、甘油25～40ml、水杨酸钠4～8mg、赖氨酸3～6mg、水杨酸1～6mg与赖氨酸1～5mg混合物。更优选助溶剂为苯甲酸钠7.2mg、甘油32mg、水杨酸钠6mg、赖氨酸5mg或水杨酸钠0.4mg与赖氨酸2.8mg混合物。

所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、氯化钾、硼酸、葡萄糖、硼砂或硝酸钠中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选渗透压调节剂(每支成品每毫升含有量)为氯化钠5～9mg、葡萄糖2～20mg、氯化钠3～8mg与葡萄糖1～15mg混合物。更优选渗透压调节剂为氯化钠9mg、葡萄糖12mg或氯化钠4mg与葡萄糖7mg的混合物。

所述的抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选抑菌剂(每支成品每毫升含有量)为苯甲醇0.5～1.8mg、三氯叔丁醇4～5mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5～1mg与对羟基苯甲酸丙酯0.13～0.2mg混合物。更优选苯甲醇1.2mg、三氯叔丁醇4.6mg、或对羟基苯甲酸甲酯0.5mg与对羟基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物。

所述的表面活性剂为海藻酸丙二醇酯、1，2-丙二醇、洁尔灭、聚乙烯醇、聚山梨酯80、Cremophor RH40或Cremophor EL中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选表面活性剂(每支成品每毫升含有量)为海藻酸丙二醇酯0.2～0.5mg、1，2-丙二醇0.1～0.3mg、聚山梨酯0.2～0.5mg、Cremophor RH40 0.2～1.3mg、聚山梨酯0.1～0.4mg与Cremophor RH40 0.1～1mg混合物。更优选表面活性剂为海藻酸丙二醇酯0.36mg、1，2-丙二醇0.2mg、聚山梨酯0.4mg、CremophorRH40 0.9mg或聚山梨酯0.2mg与Cremophor RH40 0.45mg的混合物。

所述的增粘剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇或聚维酮中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选增粘剂(每支成品每毫升含有量)为甲基纤维素0.2～0.5mg。更优选增粘剂为甲基纤维素0.35mg。

所述的膨胀剂为甘露醇、山梨醇或木糖醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选膨胀剂(每支成品每毫升含有量)为甘露醇50～100mg、山梨醇60～150mg、甘露醇20～80mg与山梨醇30～120mg混合物。更优选膨胀剂为甘露醇75mg、山梨醇120mg或甘露醇60mg与山梨醇80mg混合物。

所述的滴眼剂水溶液的pH值为4.0～7.5。优选pH值为4.5～5.5。pH调节剂为醋酸缓冲溶液、硼酸缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲溶液、沙氏磷酸盐缓冲溶液、吉斐氏缓冲液或枸橼酸缓冲液。

本发明的制备方法是按权利要求1的配方称取抗氧剂、金属络合剂、助溶剂溶于注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取渗透压调节剂、抑菌剂、表面活性剂、和或增粘剂溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至4.0～7.5，煮沸30分钟，冷却室温，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

本发明的制备方法是按权利要求1的配方称取抗氧剂、金属络合剂、助溶剂溶于注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取渗透压调节剂、抑菌剂、表面活性剂、膨胀剂、和或增粘剂溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，调节pH值至4.0～7.5，煮沸30分钟，冷却室温，通过0.22μm微孔滤膜过滤，在无菌操作条件下灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，即得，另备注射用水，临用前用注射用水溶解即可使用。

依据本发明的制备方法制备得到的一种西他沙星滴眼剂，以上市盐酸左氧氟沙星滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。实施例组方与市售盐酸左氧氟沙星滴眼液经单次给药后，经多次给药后，本发明实施例和市售盐酸左氧氟沙星滴眼液刺激性均符合要求，但本发明实施例组方刺激性均明显优于本发明上市产品滴眼液，且实验过程中可观察到本实施例组方在眼内滞留时间明显长于市售的滴眼液。

依据本发明的制备方法制备得到的一种西他沙星滴眼剂，能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。

具体实施方式

通过以下具体实施方式进一步说明，但不作为本发明的限制。

其优选本发明组方如下：

实施例1

处方：

西他沙星 10.0g

苯甲酸钠 36.0g

对羟基苯甲酸甲酯 4.2g

对羟基苯甲酸丙酯 0.65g

氯化钠 45.0g

海藻酸丙二醇酯 1.75g

维生素C 2.0g

EDTA-2Na 1.25g

甲基纤维素 1.35g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量维生素C、EDTA-2Na、苯甲酸钠溶于适量的注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯化钠、海藻酸丙二醇酯等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，用沙氏磷酸缓冲盐调节pH值至5.0±0.5，煮沸30分钟，冷却室温，测中间体，合格后通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

研究表明：滴眼剂的PH值范围受多种因素制约，如原料的性质(发挥疗效的PH范围，原料溶液的稳定性)、滴眼液的作用(缩瞳、抑菌、降压)和人眼适宜范围等。为了筛选适宜范围，我们配制了pH值3.0～7.0的溶液经高温(100℃)2、4、6、8、12小时及光照(3000lx)考察5、10天，对溶液的色泽、澄明度、pH值、含量进行考察，结果表明本品溶液较为稳定，高温及光照溶液色泽、含量、pH值均无变化，因此，确定pH值为4.0～7.5之间，最佳pH值为4.5～5.5。

本处方加入对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯作为抑菌剂，加入维生素C具有稳定和抗氧作用，加入苯甲酸钠具有助溶作用，海藻酸丙二醇酯稳定和增稠作用，沙氏磷酸盐缓冲液调节pH值，使本发明的滴眼剂更稳定，在眼中疗效更持久。

实施例2

处方：

西他沙星 10.0g

赖氨酸 25.0g

氯化钠 35.0g

对羟基苯甲酸甲酯 2.5g

对羟基苯甲酸丙酯 1.0g

海藻酸丙二醇酯 1.5g

卵磷脂 4.0g

EDTA-2Na 1.0g

巴氏硼酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量卵磷脂、EDTA-2Na溶于适量的注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取赖氨酸、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、海藻酸丙二醇酯等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.45μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例3

处方：

西他沙星 10.0g

水杨酸钠 30.0g

三氯叔丁醇 21.2g

葡萄糖 60.0g

聚山梨酯80 1.0g

Cremophor RH 40 2.25g

EDTA-NaCa 1.3g

酒石酸 30.0g

甘露醇 80.0g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水适量

制备工艺：

称取处方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、葡萄糖、聚山梨酯80等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，即得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。

实施例4

处方：

西他沙星 5.0g

苯甲酸钠 25.0g

苯甲醇 2.5g

氯化钠 25.0g

聚山梨酯 801.0g

维生素C 1.0g

EDTA-2Na 0.5g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的焦亚硫酸钠、EDTA-2Na、苯甲酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取苯甲醇、氯化钠、Cremophor RH40等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例5

处方：

西他沙星 5.0g

水杨酸钠 20.0g

三氯叔丁醇 20.0g

氯化钠 30.0g

1，2-丙二醇 0.5g

酒石酸 25.0g

EDTA-NaCa 0.5g

甲基纤维素 1.0g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化钠、1，2-丙二醇等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例6

处方：

西他沙星 5.0g

赖氨酸 15.0g

苯甲醇 2.5g

氯化钠 25.0g

Cremophor RH40 1.0g

焦亚硫酸钠 2.7g

EDTA-2Na 0.5g

磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的焦亚硫酸钠、EDTA-2Na、赖氨酸溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取苯甲醇、氯化钠、Cremophor RH 40等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例7

处方：

西他沙星 10.0g

水杨酸钠 30.0g

三氯叔丁醇 23.0g

葡萄糖 50.0g

1，2-丙二醇 1.0g

EDTA-NaCa 1.25g

酒石酸 32.6g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的酒石酸、EDTA-NaCa、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、葡萄糖、1，2-丙二醇等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例8

处方：

西他沙星 10.0g

水杨酸钠 20.0g

赖氨酸 14.0g

氯化钠 35.0g

对羟基苯甲酸甲酯 3.5g

对羟基苯甲酸丙酯 0.62g

海藻酸丙二醇酯 1.75g

卵磷脂 6.0g

EDTA-2Na 1.0g

巴氏硼酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量卵磷脂、EDTA-2Na、水杨酸钠、赖氨酸溶于适量的注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取赖氨酸、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、海藻酸丙二醇酯等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.45μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例9

处方：

西他沙星 15.0g

苯甲酸钠 25.0g

三氯叔丁醇 21.2g

葡萄糖 35.0g

氯化钠 20.0g

聚山梨酯80 1.6g

EDTA-2Na 0.75g

EDTA-NaCa 0.5g

酒石酸 30.0g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的酒石酸、EDTA-2Na、EDTA-NaCa、苯甲酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、葡萄糖、聚山梨酯80等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例10

处方：

西他沙星 15.0g

甘油 125.0ml

山梨醇 120.0g

氯化钠 38.0g

对羟基苯甲酸甲酯 4.2g

对羟基苯甲酸丙酯 0.69g

1，2-丙二醇 0.9g

EDTA-2Na 1.2g

维生素C 2.0g

硼酸缓冲液适量

注射用水适量

制备工艺：

称取处方量的维生素C、EDTA-2Na、甘油溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星于，搅拌加热使溶解；另取山梨醇、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，除菌过滤，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，即得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。

实施例11

处方：

西他沙星 15.0g

赖氨酸 20.0g

三氯叔丁醇 22.0g

氯化钠 32.0g

1，2-丙二醇 1.1g

维生素C 1.9g

卵磷脂 2.5g

EDTA-2Na 1.5g

甲基纤维素 1.5g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的维生素C、卵磷脂、EDTA-2Na、赖氨酸溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化钠、1，2-丙二醇等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例12

处方：

西他沙星 20.0g

甘油 160ml

三氯叔丁醇 25.0g

氯化钠 36.0g

1，2-丙二醇 1.0g

酒石酸 50.0g

EDTA-2Na 1.5g

磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的酒石酸、EDTA-2Na、甘油溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取三氯叔丁醇、氯化钠、1，2-丙二醇等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例13

处方：

西他沙星 20.0g

水杨酸钠 30.0g

苯甲醇 6.0g

氯化钠 35.0g

Cremophor RH40 4.5g

焦亚硫酸钠 13.0g

EDTA-NaCa 1.45g

甲基纤维素 1.3g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

称取处方量的焦亚硫酸钠、EDTA-NaCa、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取苯甲醇、氯化钠、Cremophor RH40等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

实施例14

处方：

西他沙星 25.0g

赖氨酸 30.0g

甘露醇 100.0g

氯化钠 28.0g

对羟基苯甲酸甲酯 4.5g

对羟基苯甲酸丙酯 0.78g

1，2-丙二醇 1.5g

EDTA-NaCa 2.0g

卵磷脂 7.5g

甲基纤维素 1.75g

硼酸缓冲液适量

注射用水适量

制备工艺：

称取处方量的维生素C、EDTA-2NaCa、赖氨酸溶于适量的注射用水中，再加入西他沙星于，搅拌加热使溶解；另取甘露醇、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、1，2-丙二醇等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，除菌过滤，调节pH值至5.0±0.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，即得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。

实施例15

处方：

西他沙星 25.0g

甘油 200ml

山梨醇 150.0g

氯化钠 45.0g

对羟基苯甲酸甲酯 5.0g

对羟基苯甲酸丙酯 0.65g

聚山梨酯80 2.5g

EDTA-2Na 1.85g

焦亚硫酸钠 25.0g

甲基纤维素 1.5g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水适量

制备工艺：

称取处方量的焦亚硫酸钠、EDTA-2Na、甘油溶于适量的注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取山梨醇、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚山梨酯80等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，调节pH值至5.0±0.5，煮沸30分钟，冷却室温，用0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，既得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。

实施例16

处方：

西他沙星 25.0g

水杨酸钠 40.0g

苯甲醇 9.0g

氯化钠 40.0g

Cremophor RH40 6.5g

焦亚硫酸钠 16.0g

EDTA-NaCa 1.65g

甲基纤维素 2.5g

磷酸盐缓冲液适量

注射用水加至 5000ml

制备工艺：

实施例17

处方：

西他沙星 25.0g

甘露醇 60.0g

山梨醇 80.0g

苯甲酸钠 50.0g

氯化钠 35.0g

对羟基苯甲酸甲酯 4.0g

对羟基苯甲酸丙酯 0.56g

海藻酸丙二醇酯 2.5g

维生素C 2.5g

EDTA-2Na 2.0g

沙氏磷酸盐缓冲液适量

注射用水适量

制备工艺：

称取处方量维生素C、EDTA-2Na、苯甲酸钠溶于适量的注射用水中，加入西他沙星，搅拌、加热使溶解；另取海藻酸丙二醇酯、氯化钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，用沙氏磷酸缓冲盐调节pH值至5.0±0.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于灭菌容器中进行冷冻干燥，既得。另备注射用水，临用前用注射用水溶解后即可使用。

实施例18

每支成品每毫升含有西他沙星2mg，维生素C 0.3mg与卵磷脂0.5mg的混合物、乙二胺四乙酸二钠钙0.15mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.1mg的混合物、水杨酸钠0.4mg与赖氨酸2.8mg混合物、氯化钠4mg与葡萄糖7mg的混合物、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg与对羟基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物、聚山梨酯0.2mg与Cremophor RH40 0.45mg的混合物、甲基纤维素0.35mg、甘露醇60mg与山梨醇80mg混合物。制备工艺：

称取处方量的维生素C 0.3mg与卵磷脂0.5mg的混合物、乙二胺四乙酸二钠钙0.15mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.1mg的混合物、水杨酸钠0.4mg与赖氨酸2.8mg混合物溶于的注射用水中，再加入西他沙星2mg，搅拌、加热使溶解；另取氯化钠4mg与葡萄糖7mg的混合物、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg与对羟基苯甲酸丙酯0.16mg的混合物、聚山梨酯0.2mg与Cremophor RH40 0.45mg的混合物、甲基纤维素0.35mg、甘露醇60mg与山梨醇80mg混合物溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，调节pH值，用0.22μm微孔滤膜过滤，煮沸30分钟，冷却室温，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。

本发明的实施例组方1～18是经过反复多次小试研究和正交试验筛选出来的本优选配方，安全、有效、稳定。本发明的滴眼剂工艺简单，适合工业化大生产。

西他沙星滴眼液与市售盐酸左氧氟沙星滴眼液毒理学试验比较

一、试验样品：

本发明实施例1西他沙星滴眼液规格：5ml 试制

本发明实施例3西他沙星滴眼液规格：5ml 试制

本发明实施例9西他沙星滴眼液规格：5ml 试制

市售盐酸左氧氟沙星滴眼液规格：5ml批号：090302生产企业：

北京利祥制药有限公司

(本发明实施例组方制备的试验样品按照《中国药典》2005版二部附录滴眼剂项下要求进行主药含量、有关物质含量、pH值、可见异物、外观检查。均为质量合格后的试验样品。)

二、试验目的：以上市盐酸左氧氟沙星滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。

三、试验方法与过程：

(一)、单次给药试验：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明1、3、9组方，右眼均采用上市产品作为对照。分别于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激性反应。

(二)、多次给药试验：取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明1、3、9组方，右眼均采用上市产品作为对照。每日滴眼5次，连续14天，分别于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激性反应。

测试标准：

Figure DEST_PATH_GA20190661200910063713101D00011

分值结果：

Figure DEST_PATH_GA20190661200910063713101D00021

Figure DEST_PATH_GA20190661200910063713101D00031

四、结论：对检测结果以分值统计学计算，本发明实施例1、3、9和市售盐酸左氧氟沙星滴眼液经单次给药后，均无刺激，但本发明实施例1、3、9均优于本发明上市产品，说明本组方刺激性均小于上市滴眼液。

经多次给药后，本发明实施例1、3、9和市售盐酸左氧氟沙星滴眼液刺激性均符合要求，但本发明实施例1、3、9刺激性均明显优于本发明上市产品滴眼液，且实验过程中可观察到本实施例组方在眼内滞留时间明显长于市售盐酸左氧氟沙星滴眼液。

Claims

1.一种西他沙星滴眼剂，它由下述的原辅料组分混合而成：每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧剂、金属络合剂、助溶剂、渗透压调节剂、抑菌剂、表面活性剂、增粘剂、膨胀剂，所述的抗氧剂为维生素C 0.1～0.4mg与卵磷脂0.2～0.7mg的混合物，所述的金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.05～0.3mg与乙二胺四乙酸二钠钙0.05～0.3mg的混合物，助溶剂为水杨酸钠1～6mg与赖氨酸1～5mg的混合物，所述的渗透压调节剂为氯化钠3～8mg与葡萄糖1～15mg混合物，所述的抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯0.5～1mg与对羟基苯甲酸丙酯0.13～0.2mg的混合物，所述的表面活性剂为聚山梨酯0.1～0.4mg与Cremophor RH 400.1～1mg的混合物，所述的增粘剂为甲基纤维素0.2～0.5mg，所述的膨胀剂为甘露醇20～80mg与山梨醇30～120mg的混合物。