CN101584703B - 一种用于治疗阴道炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为提供一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物的活性组分包含酮康唑和克林霉素或其可药用盐或酯，用于治疗细菌和真菌混合感染性阴道炎，特别是复发性混合感染性阴道炎。

Description

一种用于治疗阴道炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是包含由酮康唑与克林霉素或其可药用盐或酯联合作为药物活性组分的阴道制剂及其制备方法。本发明属于化学制药领域。

技术背景  正常情况下，阴道内有需氧菌和厌氧菌寄居，形成一种平衡的生态环境。阴道环境影响着菌群，菌群也影响阴道环境。一旦阴道菌群失调，就引起阴道炎。阴道炎主要分为细菌性阴道病、滴虫性阴道炎和念珠菌性阴道炎。

虽然随着微生物检测技术的发展以及各种新型药物的出现，各种阴道炎得到了满意的治疗。但是由于新的病原微生物以及耐药性的出现，存在各种药物的不良反应，使阴道各种炎症的治疗受到挑战。

通过对临床广泛病例的搜集，并重点针对我国阴道念珠菌病进行了流行病学的调查发现：由于我国在抗生素使用安全方面介入较晚，直到2005年才由卫生部出台了《抗生素临床治疗原则》，而近十几年，国家批准的新抗生素、中西药复方抗菌制剂可以说层出不穷，加之不合理用药对临床抗生素的应用造成巨大的选择性压力。比如有些患者症状稍有好转即停药，不久症状又出现，就再用药治疗一段时间，症状一消失又停止用药，如此反复用药，使得阴道正常菌群得不到生长，最终导致混合感染、反复感染。通过对大多数临床基地单位妇科专业的调研结果可以明显得知：目前细菌和念珠菌混合感染的患者日趋增多，这部分患者长期以来总是外阴瘙痒，症状时轻时重，时发时止，瘙痒严重时坐卧不宁，寝食难安，炎症较重时易出现排尿痛、性交痛，且久治不愈，给患者生活带来不便，加重精神负担。

那么这部分患者如何才能得到有效的治疗呢？

目前治疗细菌和念珠菌单纯感染的局部制剂临床应用广泛，治疗细菌感染的有克林霉素磷酸酯栓、甲硝唑栓等，治疗念珠菌的有硝酸咪康唑栓、克霉唑阴道栓/片、制霉菌素阴道片等，但是，对混合型的阴道炎，目前却缺乏临床疗效良好、使用方便的局部制剂。考虑若同时腔道置入两枚阴道制剂，人体的异物感强烈，患者依从性下降，而且两种药物同时在一起使用，并未考察两个制剂相互之间主辅料的作用，容易引起不良反应或安全隐患。若早晚各一枚分开使用，则早晨使用的阴道制剂很容易因站立位受重力作用而流出体外，导致给药剂量的不准确，更容易因抗生素的不当使用造成耐药菌株产生，同时患者会感觉麻烦，而且药物的流出也会给患者带来不舒适，显著降低患者依从性。

目前国内临床医生通常使用口服咪唑类抗菌素配合阴道局部用药制剂治疗混合感染性阴道炎，当混合型感染发作时，临床通常采用局部治疗同时维持量口服治疗，但是，当维持量口服药停用时，会出现复发或再发。所以，目前的原则是选择抗真菌药物进行低剂量长期维持量的强化治疗，时间至少要半年，以便给宿主阴道重新建立防御性免疫反应机制。举例：美国预防与疾病控制中心对复发性外阴阴道炎的治疗方案推荐的口服药就是口服酮康唑100mg/日，共6个月；或氟康唑150mg/周，共6个月；或伊曲康唑100mg/日，共6个月。可见定期持续给予维持量均需要至少6个月时间。芳乙基环状缩酮类化合物抗生素虽然口服吸收良好，但是由于其口服吸收所引起的诸多不良反应，尤其是肝毒性问题，大大增加了该药物的临床使用风险，存在严重的安全隐患。加之，口服药物需要疗程周期太长，而且同时每晚还需要施用局部制剂1枚，患者的使用依从性也大大降低，一旦中途停药，不仅易导致耐药菌株的产生，也是引起混合感染性阴道炎再次复发的重要的危险因素。而且对于耐药导致反复感染的患者，目前尚无理想的治疗方案。

正因为此，研制开发新型的复方阴道制剂，降低全身用药所产生的不良反应，并且提高患者应用的依从性，从而帮助无法得到有效药物医治的患者显得十分迫切、非常必要。

酮康唑属于芳乙基环状缩酮类化合物，是广谱、高效的抗真菌药物，由于其口服吸收良好，一直在临床作为全身抗真菌药物的一线治疗用药。但是，由于酮康唑口服吸收后，造成的肝脏毒性，在2005年由卫生部修订的《抗菌素临床应用指导原则》中明确指出其目前已经很少在全身应用。鉴于此种情况，我们充分考虑到酮康唑口服制剂说明书中“应用于局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病”的适应症，将其改变给药途径、改变应用剂型，将其定位在局部应用治疗制剂。如此不仅最大程度避免了酮康唑因口服经过肝脏代谢所可能带来的毒性问题，而且使其药物浓度局部富集、直达病灶，作用迅速、快捷。可见含酮康唑阴道制剂的研制，使酮康唑在临床中更好地发挥了优势，充分体现了药物制剂学科“根据考虑药物的药理活性，合理设计使用剂型”的重要原则。

克林霉素或其可药用盐或酯为林可霉素类抗菌素，抗菌活性强，抗菌谱广，系抑菌药物，在临床上广泛用于治疗需氧革兰氏阳性菌和各种厌氧菌所致感染。

目前，酮康唑的单方阴道栓作为医院制剂在国内有个别临床试用的报道，而克林霉素或其可药用盐或酯的单方阴道制剂亦有临床报道。但是，以克林霉素或其可药用盐或酯与酮康唑二者联合作为活性组分的阴道用复方制剂，尚无相关报道。

发明概述  本发明针对目前的临床用药治疗阴道感染疾病存在的问题和不足，提出将克林霉素或其可药用盐或酯与酮康唑联合，针对细菌性与念珠菌混合感染引起的阴道炎疾病的特点制成相应的复方制剂，实现局部给药，最大限度的发挥药效。通过体外抗菌活性试验显示酮康唑与克林霉素两药合用增加了药物对白色念珠菌的抗菌作用和应用范围，体现了良好的协同作用，而且经人体阴道局部应用，酮康唑基本不吸收，与现有技术相比，不仅安全性在很大程度上提高，还在临床治疗中，表现了良好的协同增效作用，将原口服治疗需要至少6个月的疗程时间减短至2个月的疗程时间，且每月仅局部使用3～5日，每日1次，极大地提高了患者的用药依从性，同时显著降低了全身用药所带来的不安全性因素，更为重要的是，针对目前尚无理想治疗方案的复发性感染也表现了良好的治疗效果，远远优于现有技术，从而完成本发明。

本发明的目的之一是提供包含酮康唑和克林霉素或其可药用盐或酯为活性成分的药物组合物，且不少于一种的阴道制剂形式。

本发明的目的之一是提供所述的药物组合物的制备方法。

本发明的目的之一是提供所述的药物组合物用于阴道以治疗妇科混合感染性阴道炎，特别是复发性混合感染性阴道炎。

为实现上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案：

该药物组合物的活性组分包含酮康唑和克林霉素或其可药用盐或酯，也可为改善患者的使用效果而加入薄荷成分和/或冰片。其特征在于该药物组合物的活性组分包含重量比为1∶1～32的克林霉素或其可药用盐或酯(以克林霉素计)与酮康唑。优选重量比为1∶4或1∶8的克林霉素或其可药用盐或酯(以克林霉素计)与酮康唑。

通常阴道制剂需控制其水溶液的pH为弱酸性，使其pH为5～7，与阴道正常的pH相似，满足阴道用药的生理要求。由于酸性环境不利于病原体的生长，却有利于阴道中正常的酸性杆菌的繁殖，因此，本发明制剂亦可加入常规的酒石酸、柠檬酸、醋酸、乳酸等pH调节剂。也可根据具体需要加入有利于制剂本身稳定的抗氧剂、金属离子络合剂、促渗剂以及增加患者使用感觉效果的其他具有清凉作用的辅料，以及芳香剂等。

1、栓剂

本发明栓剂，每枚当中含克林霉素或其可药用盐或酯按克林霉素计为50mg～200mg，含酮康唑的量为50mg～1600mg。该栓剂基质是指可以用于制备栓剂的基质，包括油脂性基质，水溶性或亲水性基质，如聚乙二醇类基质、聚氧乙烯40单硬脂酸酯。

2、凝胶剂

本发明凝胶剂，其规格为每100g当中含酮康唑的量为0.5g～16g，克林霉素或其可药用盐或酯的量按克林霉素计为0.5g～2.0g，该凝胶剂所指的基质是指可以用于制备凝胶剂的基质，如卡泊姆。

3、软膏剂

本发明软膏剂，其规格为每100g当中含酮康唑的量为0.5g～16g，克林霉素或其可药用盐或酯的量按克林霉素计为0.5g～2.0g，该软膏剂所指的基质是指可以用于制备软膏的基质，如聚乙二醇、凡士林、液体石蜡等。

4、乳膏剂

本发明乳膏剂，其规格为每100g当中含酮康唑的量为0.5g～16g，克林霉素或其可药用盐或酯的量按克林霉素计为0.5g～2.0g，该乳膏剂所指的基质是指可以用于制备乳膏的基质及乳化剂，如聚乙二醇、凡士林、液体石蜡、皂钠、三乙醇胺皂、脂肪醇、单甘油酯等。

5、软胶囊

本发明阴道软胶囊剂，每枚当中含克林霉素或其可药用盐或酯的量按克林霉素计为50mg～200mg，酮康唑的量为50mg～1600mg。该阴道软胶囊剂所指的基质可以是水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯，或水溶性的液体如聚乙二醇，或者与植物油或植物油加非离子表面活性剂或聚乙二醇400加表面活性剂制成混恳液或溶液。

6、片剂

本发明片剂，包括泡腾片，每片当中含克林霉素或其可药用盐或酯按克林霉素计为50mg～200mg，含酮康唑的量为50mg～1600mg。采用片剂常规处方组成与制备工艺即可。

7、泡沫剂

本发明阴道泡沫剂，每100g当中含酮康唑的量为0.5g～16g，克林霉素或其可药用盐或酯的量按克林霉素计为0.5g～2.0g，采用常规泡沫剂制剂处方及工艺进行制备即可。

具体实施方式

通过如下实施例将进一步阐明本发明，但其不构成对本发明的限制。

1、栓剂

注：以下实施例均采用常规栓剂生产工艺。

实施例1

酮康唑                      400g

克林霉素磷酸酯              118.83g(相当于克林霉素100g)

聚氧乙烯40单硬脂酸酯        2000g

                            制成1000粒

实施例2

酮康唑                      800g

盐酸克林霉素棕榈酸酯        164.7g(相当于克林霉素100g)

聚乙二醇400                 1500g

聚乙二醇8000                1200g

                            制成1000粒

实施例3

酮康唑                   800g

盐酸克林霉素             108.6g(相当于克林霉素100g)

聚乙二醇1000             1800g

聚乙二醇3350             600g

薄荷脑                   5g

冰片                     5g

                         制成1000粒

实施例4

酮康唑                   1600g

克林霉素磷酸酯           118.83g(相当于克林霉素100g)

聚乙二醇8000             800g

聚乙二醇1450             1000g

聚乙二醇400              1300

                         制成1000粒

实施例5

酮康唑                   1600g

克林霉素                 50g

薄荷脑                   7g

S36                      300g

聚乙二醇400              1100g

聚乙二醇6000             1300g

                         制成1000粒

实施例6

酮康唑                   1600g

克林霉素磷酸酯           118.83g(相当于克林霉素100g)

冰片                     50g

泊洛沙姆                 150g

聚乙二醇1500             1000g

聚乙二醇600              450g

                         制成1000粒

实施例7

酮康唑                   100g

盐酸克林霉素             108.58g(相当于克林霉素100g)

薄荷油                   4g

可可豆脂                 1500g

                         制成1000粒

实施例8

酮康唑                   400mg

克林霉素磷酸酯           237.66mg(相当于克林霉素200mg)

亚硫酸氢钠               20

甘油明胶                 2000

                         制成1000粒

2、凝胶剂

实施例9

酮康唑                8g

克林霉素磷酸酯        1.19(相当于克林霉素1g)

卡波姆940             1.0g

丙二醇                20g

三乙醇胺              1.5g

95％乙醇              10g

亚硫酸氢钠            1.2g

蒸馏水加至            100g

制备方法：采用凝胶剂常规生产工艺。例如：

在搅拌下将酮康唑、克林霉素磷酸酯加于95％乙醇中为a相；将亚硫酸氢钠溶于10g蒸馏水中；卡波姆-940加入40g水中，待溶解后加入丙二醇，均匀混合，随后加入亚硫酸氢钠溶液，再边搅拌边加入三乙醇胺使成凝胶基质做b相；在搅拌下将a加入b中，再加入剩余蒸馏水，制得复方酮康唑凝胶剂100g。

3、软膏剂

实施例10

酮康唑                2g

克林霉素磷酸酯        1.19g(相当于克林霉素1g)

PEG4000               42g

PEG400                54.81g

制成                  100g

制备方法：将PEG4000与PEG400水浴加热至65℃，搅拌混合后加入过100目筛的酮康唑、克林霉素磷酸酯粉末，继续搅拌至冷凝成软膏状，即得。

4、乳膏剂

实施例11

酮康唑                 4g

克林霉素磷酸酯         1.19g(相当于克林霉素1g)

薄荷脑                 0.2

冰片                   0.3

硬脂酸                 7.0g

白凡十林               5g

单硬脂酸甘油酯         4.5g

羊毛脂                 5

液体石蜡               9g

三乙醇胺               0.5g

羟苯乙酯               0.1g

蒸馏水加至             100g

制备方法：将油性成分(单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡)与水相成分(三乙醇胺、羟苯乙酯溶于蒸馏水中)，分别加热至80℃，将熔融的油相加入水相中，搅拌，加入过100目筛的酮康唑、克林霉素磷酸酯、薄荷脑及冰片粉末，搅拌均匀即得。

5、软胶囊

实施例12

软胶囊内容物的配方组成

酮康唑                 800g

盐酸克林霉素           108.58g(相当于克林霉素100mg)

液体石蜡               2000g

凡士林                 850g

               制成    1000粒

软胶囊壳的配方组成：

明胶                   70.0％

甘油                   28％

对羟基苯甲酸甲酯       1.56％

对羟基苯甲酸丙酯       0.04％

二氧化钛               0.4％

6、片剂

实施例13

酮康唑                  800g

盐酸克林霉素            108.58g(相当于克林霉素100g)

薄荷脑                  2g

乳糖                    60g

微晶纤维素              80g

2％聚维酮K30乙醇溶液    50g

亚硫酸氢钠              30g

硬脂酸镁                1.0g

共制成                  1000片

实施例14

酮康唑                  400g

克林霉素磷酸酯          118.83g(相当于克林霉素100g)

硼酸                    260g

酒石酸                  780g

微晶纤维素              800g

碳酸氢钠                1050g

2％聚维酮K30乙醇溶液    适量

二氧化硅                1.0g

共制成                  1000片

制备工艺：将原辅料分别过100目筛；半处方量酮康唑、克林霉素磷酸酯、微晶纤维素与全量酒石酸制粒，烘干；半处方量酮康唑、克林霉素磷酸酯、微晶纤维素与碳酸氢钠制粒，烘干。两组颗粒混合，加入二氧化硅至混合均匀。直接压片。

7、泡沫剂

实施例15

酮康唑                200g

盐酸克林霉素          108.58g(相当于克林霉素100g)

薄荷脑                3g

冰片                  5g

乙醇                  8g

十八醇                20

单硬脂酸甘油酯        10

十二烷基硫酸钠        25g

吐温-80               10g

氟利昂12              300g

蒸馏水加至            1000g

制备方法：用酮康唑、盐酸克林霉素与十二烷基硫酸钠一并加入50g水中作为A；将十八醇、单硬脂酸甘油酯、吐温-80加热混合备用作为B；将A与B在75℃混合搅拌制得乳液；将薄荷脑、冰片溶于乙醇并与乳液混合，将混合液灌入压力容器，并加入氟利昂12，密封包装后即得。

发明人参照《中华人民共和国药典》2005版有关药物稳定性研究的指导原则，对含酮康唑与克林霉素的复方制剂进行了稳定性的考察，发现外观性状、pH、融变时限、含量、有关物质等指标均与0月相当，说明制剂在长期稳定性试验中其质量稳定可控。此处引用其中实施例1的试验数据进一步说明：

                   表1

(一)含量测定：高效液相色谱法。

1、酮康唑：十八烷基键合硅胶为填充剂，0.5％乙酸铵溶液-0.2％二异丙胺甲醇溶液(25∶75)为流动相，检测波长为240nm。理论塔板数按酮康唑峰计算应不低于3000。

测定法取本品10粒，精密称定，切成细末，混匀，精密称取适量(约相当于酮康唑50mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，置温水浴中，振摇使样品溶解，放冷至室温，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，另取酮康唑对照品适量，精密称定，用流动相溶解制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法计算含量。

2、克林霉素：十八烷基键合硅胶为填充剂，流动相磷酸二氢胺溶液(取磷酸二氢胺2.88g于1000ml水中，用80％磷酸溶液调节pH至3.0))-乙腈(50∶50)。检测波长214nm，理论塔板数不低于2000(按克林霉素计)。测定法取本品10粒，精密称定，切成细末，混匀，精密称取适量(约相当于克林霉素100mg)，置50ml量瓶中，加流动相适量，置温水浴中，振摇使样品溶解，放冷至室温，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，另取克林霉素对照品适量，精密称定，用流动相溶解制成每1ml中约含2mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法计算含量。

(二)有关物质检查：高效液相色谱法。

照克林霉素含量测定项下的方法实验，精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，加流动相定容，作为对照溶液；将对照溶液和供试品溶液分别进样20μl，记录色谱图。供试品溶液色谱图中若有杂质峰，其各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的4倍。

有益效果：

(一)联合药敏试验

采用微量棋盘稀释法。

(1)临床分离的病原菌—白色念珠菌，用Mueller-Hinton培养基在35℃培养18小时，调节菌浓度为10⁸cfu/ml。

(2)将要求的酮康唑、克林霉素的最高浓度从2倍MIC浓度开始用灭菌MH肉汤倍比稀释，到低于四倍MIC稀释度(1/16×MIC)。

(3)对两种药物的相互作用，在微滴定板上采用96孔，50μl各种抗生素的稀释液加入到96孔微滴定板中，以酮康唑浓度沿X轴增加，克林霉素浓度沿Y轴增加。每孔接种细菌悬浮液以达到5×10⁵cfu/ml的最终接种浓度。滴定板在35℃培养18小时，以抑制菌生长的最低抗生素浓度为MIC。

(4)双方格检测进行两次，测定酮康唑和克林霉素。每块板均设有一个阴性对照孔、溶剂对照孔。

结果显示见表2。

                            表2

结果表明酮康唑与克林霉素两药合用增加了药物对白色念珠菌的抗菌作用和应用范围，体现了良好的协同作用。

(二)临床验证试验

1、受试者的纳入与设盲

入组标准：诊断明确的240例细菌和念珠菌混合感染性阴道炎(其中包含60例反复感染性阴道炎)，其余条件符合临床试验受试人群的一般条件。

受试者按照进入试验的顺序，根据随机数字表，随机进入试验组或对照组，采用随机单盲的方法进行临床试验。

2、患者症状积分标准(见表3)

                            表3

	瘙痒	疼痛	充血、水肿	白带异常
					0分	无瘙痒	无疼痛	无充血、水肿	正常
2分	------	轻度疼痛	＜1/3阴道壁充血	较正常稍多
					3分	偶有发作	------	------	------
4分	------	中度疼痛	1/3～2/3阴道壁充血	量多，无溢出
					6分	症状明显	重度疼痛	＞2/3阴道壁抓痕、皲裂、糜烂	量多，有溢出
9分	持续发作，坐立不安	------	------	------

3、样本量

本试验共观察240例，其中试验组120例，对照组120例。

4、治疗方法

试验组：酮康唑克林霉素磷酸酯组(实施例1)，每晚用栓剂1粒，连用5日。

对照组：酮康唑栓和克林霉素磷酸酯阴道栓单方制剂，每晚同时各用1粒，连用5日。

酮康唑栓：北京佳诚医药有阳公司提供，批号：050421

克林霉素磷酸酯阴道栓：市售品

5、疗效性观测

(1)相关症状外阴瘙痒，疼痛烧灼感，白带异常、外阴充血水肿；

(2)阴道分泌物直接镜检，染色涂片检查阴性。

(3)抗真菌药敏试验。

6、疗效判定标准

临床痊愈症状、体征消失，症状积分减少≥95％，

显效：症状、体征明显改善，症状积分改善率≥75％。

有效：症状、体征均有好转，症状积分改善率≥30％且＜75％

无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状整体改善率不足30％。

(附*主要症状、主要症状体征是指外阴瘙痒，疼痛烧灼感，白带异常、外阴充血水肿。症状积分改善率是指以上4项指标的改善百分率[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100％]相加后求其平均值)]。

经对分别采用复方及单方制剂治疗细菌和念珠菌混合感染性阴道炎患者进行临床统计，结果显示：使用酮康唑克林霉素磷酸酯复方阴道栓剂的患者临床显效率达到98.23％，而采用单方制剂分别同时使用酮康唑栓和克林霉素磷酸酯栓的患者，临床显效率为84.55％。两组相比具有显著性差异(p＜0.01)。

(三)复发性阴道炎随访调查

对上述试验组中复发性阴道炎患者给予2个月经周期的试验药物治疗，通过对60例受试者6个月的随访调查显示(见表4)：

                            表4

由此可见，采用本发明阴道制剂，经过2～3个月经周期的治疗即可完全治愈，且未见复发，与现有治疗手段相比，不仅疗程短，而且治愈后不复发，临床疗效很好。

总之，本发明立题明确，组方合理，制成阴道给药制剂，有利于药物局部富集、直达病灶，作用迅速、快捷。既克服了口服用药引起的毒副作用，又提高了药物疗效和患者依从性，特别是减短了患者的治疗疗程，本专利复方制剂的研制成功，为临床医生治疗细菌和念菌珠的混合感染提供了一种更为安全、有效、方便的治疗药物。

Claims (8)

1.一种用于治疗细菌和念珠菌混合感染性阴道炎的局部给药的药物组合物，其特征在于该药物组合物的活性组分包括重量比为1∶1～1∶8的克林霉素或其以克林霉素计的可药用盐或酯与酮康唑。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的活性成分是由酮康唑和克林霉素或其可药用盐或酯联合或二者再与薄荷成分和/或冰片共同组成。

3.根据权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的活性组分包含重量比为1∶4或1∶8的克林霉素或其可药用盐或酯与酮康唑。

4.根据权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的制剂形式可以是栓剂、软膏剂、凝胶剂、软胶囊、片剂或泡沫剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物的制剂形式，其特征在于：所述的栓剂、软胶囊及片剂其每一制剂规格中含克林霉素或其可药用盐或酯按克林霉素的量计为50mg～200mg，含酮康唑的量为50mg～1600mg。

6.根据权利要求4所述的药物组合物的制剂形式，其特征在于：所述的软膏剂、凝胶剂及泡沫剂其每100g中含克林霉素或其可药用盐或酯按克林霉素的量计为0.5g～2g，含酮康唑的量为0.5g～16g。

7.根据权利要求1～2任一项所述的药物组合物在制备治疗细菌和念珠菌混合感染性阴道炎的药品中的应用。

8.根据权利要求1～2任一项所述的药物组合物在制备治疗细菌和念珠菌混合感染复发性阴道炎的药品中的应用。