CN101721373B - 一种头孢地尼亚微乳固体制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

一种头孢地尼亚微乳固体制剂及其新应用本发明提供了一种由头孢地尼亚微乳颗粒和药学上可接受的赋形剂制成的头孢地尼亚微乳固体制剂及其新应用，所述头孢地尼亚微乳颗粒包含重量份数计的头孢地尼1份，乳化剂2-15份，助乳化剂0.5-9份。

Description

一种头孢地尼亚微乳固体制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种头孢地尼亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过微乳化处理的头孢地尼的固体制剂及其新应用。 

背景技术

痤疮是毛囊皮脂腺的一种慢性炎症，好发于青春期，主要发生于面部、前胸、背部等皮脂腺丰富的部位。临床上根据皮损数量的多少及类型，可将痤疮分为4级，I级以粉刺为主，II级以粉刺和中等量丘疹为主，III级以大量丘疹、脓疱为主，IV级以结节/囊肿为主。其发病机理主要包括皮脂腺分泌增加、毛囊分化异常和角化过度、细菌过度增殖，痤疮丙酸杆菌在痤疮的多个致病因素中起核心作用。囊肿型痤疮主要与性腺分泌功能失调、皮脂腺分泌过多以及局部痤疮棒状杆菌感染，毛囊漏斗部上皮增生有关，好发于面部，持续时间长，可达数日至数年之久，损害消退后可遗留萎缩性瘢痕。以往治疗囊肿型痤疮常采用切开引流的方法，愈后多遗留瘢痕，严重影响患者的容颜。 

头孢地尼，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酸基〕氨基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸，分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量：395.42，结构式为： 

头孢地尼为广谱抗生素，抑制细菌细胞壁的合成，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。非临床毒理研究：在大鼠和犬等试验动物中对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变性。痤疮是一种慢性炎症，严重影响着患者的身心健康，及时有效的综合治疗对改善患者的生活质量非常重要，临床上应用抗生素治疗中重 度痤疮已不少见。 

目前，头孢地尼的上市制剂有胶囊、分散片，稳定性差，溶出度低一直是难以解决的问题。同时，已有报道头孢地尼胶囊及头孢地尼颗粒存在起效迟缓，生物利用度低的缺点。头孢地尼胶囊及头孢地尼颗粒存在恶心、腹泻、腹痛、胃部不适、烧灼感、食欲不振、便秘等不良反应。 

专利文献CN101264085A公开了一种含有头孢地尼环糊精包合物的药物组合物，通过环糊精及其衍生物对头孢地尼进行包合，再制成各种剂型，可以解决头孢地尼溶解度差的问题，但包合工艺比较复杂，且包合率较低，只有47％左右，造成辅料用量过大，增加了生产成本。 

专利文献CN101352424A公开了一种头孢地尼分散片及其制备方法，其中含有崩解剂、促崩解剂、填充剂和其他辅料。专利文献CN101468020A公开了一种头孢地尼干混悬剂，由头孢地尼和相应的辅料混合制成的混悬剂。专利文献CN1706389A披露了加入碱性和酸性崩解剂所制成的头孢地尼泡腾制剂。专利文献CN1723905A公开了便于吞服的头孢地尼口腔崩解片。 

上述专利存在一共性问题就是长期放置稳定性差，溶出度低，不能满足有效期的质量要求。 

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，出人意料地发现，应用微乳化技术对头孢地尼原料进行处理，不仅大大提高了头孢地尼原料药物的稳定性，而且还显著提高了制剂的溶出度，增加了其生物利用度，随后进一步发现将其用于制备治疗囊肿型痤疮药物，具有预料不到的技术效果，由此完成了本发明。 

本发明的目的在于提供一种头孢地尼亚微乳固体制剂及其新应用，具体的说，经过微乳化处理的头孢地尼的固体制剂及其新应用，很好的解决了目前上市的头孢地尼固体制剂稳定性差、溶出度低的问题，并且还可用于制备治疗囊肿型痤疮药物，获得了冷人满意的技术效果。 

本发明解决的技术方案如下： 

本发明提供了一种头孢地尼亚微乳颗粒，其包含头孢地尼、乳化剂、助乳化剂，其中按重量份数计头孢地尼1份，乳化剂2-15份，助乳化剂0.5-9份。 

作为优选实施方案，本发明提供的头孢地尼亚微乳颗粒按重量份数计包含头孢地尼1份，乳化剂3.2-7.5份，助乳化剂1.6-4份。 

其中，乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷 基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；优选卵磷脂和聚维酮K30重量比为3∶1～8∶1的组合，更优选大豆卵磷脂和聚维酮K30重量比为5∶1的组合。 

其中，助乳化剂选自选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种；优选为甘油。 

本发明还提供了一种制备头孢地尼亚微乳颗粒的方法，包括如下步骤：将乳化剂、助乳化剂加入适量的注射用水中；再加入头孢地尼混合均匀，70-90℃水浴下加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒。 

现有技术公开早已公开了制备亚微乳制剂的方法，例如两步乳化法。首先在微热下将药物(也叫包括乳化剂)溶解或分散在油相中，乳化剂、等渗调节剂等溶解或分散在水相中，将油、水两相分别加热至70℃，然后两相混合。再用用高速乳化器(搅拌机、组织捣碎机等)高速分散得粗乳，将粗乳迅速冷却至-20℃，经高压乳匀机或微射流机乳化，即得亚微乳。调节pH值，过滤除去大粒子，分装，热压灭菌，即得。 

但是本发明采用了与之不同的方法，1)未采用注射用油；2)直接混合物；3)无需使用冻干保护剂，其好处是：用水溶性的乳化剂组合，将活性成分和乳化剂在水溶液中乳化，避免了使用注射用油，简化了操作步骤，而且最后采用冷冻干燥或喷雾干燥，制得乳化颗粒，相比亚微乳溶液稳定性更好。 

作为优选的实施方案，本发明进一步提供了一种制备头孢地尼亚微乳颗粒的方法，包括如下步骤：将大豆卵磷脂、聚维酮K30和甘油加入适量的注射用水中；再加入头孢地尼混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒。 

其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的5-7倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。以上组织捣碎器和高压乳匀机及其操作是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备以及本领域熟知的操作都可以使用来完成本发明。 

作为本发明最优选实施方案之一，主要由如下组分制成头孢地尼亚微乳颗粒：头孢地尼100g、大豆卵磷脂267g、聚维酮K30 53g、和甘油160g。 

作为本发明最优选实施方案之二，主要由如下组分制成头孢地尼亚微乳颗粒：头孢地尼100g、大豆卵磷脂625g、聚维酮K30 125g、和甘油400g。 

作为本发明最优选实施方案之三，主要由如下组分制成头孢地尼亚微乳颗粒：头孢地尼100g、大豆卵磷脂450g、聚维酮K30 90g、和甘油280g。 

本发明进一步提供了由以上孢地尼亚微乳颗粒制得的药学上可接受的多种剂型的技术方案。 

一种头孢地尼亚微乳固体制剂，由上述所述的头孢地尼亚微乳颗粒和药学上可接受的赋形剂制成，所述固体制剂可选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、泡腾片、分散片或者干混悬剂等药学上常见的剂型。 

在上述所述的固体制剂中，对于所用的赋形剂无特别限制，可选自药学上常用的赋形剂，例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、芳香剂、润滑剂中一种或多种。 

作为优选，其中，所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。 

本发明的头孢地尼亚微乳固体制剂，优选包含按重量份的下述组分：头孢地尼亚微乳颗粒1份、稀释剂0.8-2.5份，崩解剂0-0.6份，粘合剂0.01-0.08份，矫味剂0-8份，芳香剂0-0.4份，润滑剂0-0.1份。 

进一步地，本发明还提供了上述所述的头孢地尼乳化亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下步骤： 

(1)将头孢地尼亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用； 

(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用； 

(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒； 

(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢地尼亚微乳固体制剂。 

本发明提供了头孢地尼亚微乳颗粒在制备用于治疗囊肿型痤疮药物中的应用。 

本发明进一步提供了头孢地尼亚微乳固体制剂在制备用于治疗囊肿型痤疮药物中的应用。 

本发明通过特定含量配比的活性剂和赋形剂，制得头孢地尼亚微乳颗粒，本发明提供的头孢地尼亚微乳颗粒以及头孢地尼固体制剂，与现有技术相比，主要优点如下： 

(1)活性成分头孢地尼应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了溶出度低的问题； 

(2)微乳化技术所用的乳化剂、助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用； 

(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。 

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 

实施例1  头孢地尼亚微乳颗粒的制备 

将267g大豆卵磷脂、53g聚维酮K30和160g甘油加入3000ml注射用水中，再加入100g头孢地尼混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢地尼的亚微乳颗粒544g，收率93.8％。 

对比例1  头孢地尼亚微乳颗粒的制备(采用非指定的组分) 

将267g大豆卵磷脂、53g聚乙烯醇和160g油酸加入3000ml注射用水中，再加入100g头孢地尼混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢地尼的亚微乳颗粒532g，收率91.7％。 

实施例2  头孢地尼亚微乳颗粒的制备 

将625g大豆卵磷脂、125g聚维酮K30和400g甘油加入8000ml注射用水中，再加入100g头孢地尼混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒1178g，收率94.2％。 

对比例2  头孢地尼亚微乳颗粒的制备(采用非指定的含量配比) 

将1300g大豆卵磷脂、255g聚维酮K30和920g甘油加入15000ml注射用水中，再加入100g头孢地尼混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒2248g，收率87.3％。 

实施例3  头孢地尼亚微乳颗粒的制备 

将450g大豆卵磷脂、90g聚维酮K30和280g甘油加入5500ml注射用水中，再加 入100g头孢地尼混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒852g，收率92.6％。 

对比例3  头孢地尼亚微乳颗粒的制备(采用两步乳化法) 

在50℃下将100头孢地尼分散在90g注射用大豆油中，450g大豆卵磷脂和280g甘油分散在5000ml水中，将油、水两相分别加热至75℃，然后两相混合。再用组织捣碎机高速分散得粗乳，将粗乳迅速冷却至-20℃，经高压乳匀机乳化，得亚微乳。然后喷雾干燥，得到盐酸头孢他美酯的亚微乳颗粒756g，收率82.2％。 

实施例4  头孢地尼片的制备 

将实施例1制备的58.5g头孢地尼亚微乳颗粒、46g淀粉、62g乳糖和10g羧甲淀粉钠别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液50ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入1.6g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢地尼片。 

对比例4  头孢地尼片的制备，采用对比例1的头孢地尼亚微乳颗粒制得。 

实施例5  头孢地尼胶囊的制备 

将实施例2制备的58.3g头孢地尼亚微乳颗粒、68g微晶纤维素、30g淀粉分别过80目筛，然后混合均匀，加入3％聚维酮K₃₀ 80％乙醇溶液50ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入3.5g滑石粉混合均匀，填充胶囊，制得头孢地尼胶囊。 

对比例5  头孢地尼胶囊的制备，采用对比例2的头孢地尼亚微乳颗粒制得。 

实施例6  头孢地尼分散片的制备 

将实施例3制备的59.2g头孢地尼亚微乳颗粒、40g微晶纤维素、28g乳糖、10g羧甲淀粉钠、10g阿斯帕坦和8g交联聚维酮分别过80目筛，然后混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素40％乙醇溶液30ml制软材，20目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，再加入1.5g硬脂酸镁和2.8g胶性二氧化硅混合均匀，压片，制得头孢地尼分散片。 

对比例6  头孢地尼分散片的制备，采用对比例3的头孢地尼亚微乳颗粒制得。 

实施例7  头孢地尼颗粒的制备 

将实施例3制备的125.6g头孢地尼亚微乳颗粒、860g蔗糖、200g甘露醇、30g橘子香粉和20g阿斯帕坦分别过80目筛，然后混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇 溶液300ml制软材，20目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，分装，制得头孢地尼颗粒。 

试验例1溶出度检测 

将本发明实施例4-6制备的样品与对比例4-6、专利文献CN101352424A中制备的样品进行溶出度检测，结果如表1。 

表1溶出度检测结果 

由上述结果可看出，本发明实施例4-6制备的样品和对比例4-6、专利文献CN101352424A中制备的样品溶出度有明显提高，充分说明了本发明在提高溶出度方面的优越性。

试验例2稳定性考察 

将本发明实施例4-7、对比例4-6和专利文献CN101352424A、专利文献CN101468020A制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2； 

表2加速试验结果 

由以上结果发现加速3月、6月时对比例4-6、专利文献CN101352424A和专利文献CN101468020A制备的样品性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而本发明实施例4-7制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。 

试验例3临床试验前准备 

1、临床资料  入选的216例患者临床上均具有囊肿型痤疮的典型表现，病程在6个月以上，年龄18～40岁，按Pillsbury分类法均属IV级。排除有严重系统性疾病及高 血脂，肝肾功能障碍者，妊娠、哺乳及近两年有生育愿望的妇女。将所有患者随机分为两组，治疗组109例，其中男59例，女50例，年龄18～39岁，平均26.4岁，病程6个月～11年，平均3.2年；对照组107例，其中男55例，女52例，年龄20～40岁，平均24.9岁，病程8个月～15年，平均3.5年。两组患者在性别、年龄、病程及并强严重程度方面差异无统计学意义(P＞0.05)具有可比性。 

2、治疗方法  治疗组给予本发明实施例4制备的头孢地尼胶囊1粒/次，一日三次。对照组：口服安体疏通片40mg/d，每日三次。两组同时外搽0.1％维A酸霜，2次/d。两组疗程均为4周，1疗程后评定疗效，并对治疗组进行随访观察。 

3、疗效判断标准  对粉刺、丘疹、脓疱、结节和囊肿按4级评分法进行评估(即0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)，治疗前、后各观察记录一次。疗效指数＝(治疗前总评分-治疗后总评分)/治疗前总评分×100％；基愈：疗效指数为75％～100％；显效：疗效指数为50％～74％；有效：疗效指数为20％～49％；无效：疗效指数＜20％。有效率以基愈加显效计。 

4、统计学方法 两组间有效率比较用χ²检验。 

试验例4  临床试验结果 

1、治疗结果  见表3。治疗组有效率为85.32％，对照组为61.68％，经统计学处理，两组疗效比较差异具有非常显著性意义(P＜0.01)。 

表1两组患者的临床疗效 例(％) 

2、随访结果  对治疗组109例进行了随访，随访期平均为2.3个月(1～3月)治愈患者中有6例复发，复发时间大多在停药后2个月左右，但复发程度轻，复发时皮损积分少于治疗前的50％，对其中4例患者复治，仍然有效。 

3、不良反应  治疗组109例中，腹泻10例、瘙痒5例，上述不良反应多发生在服药后5～7天，但不影响治疗，无需特殊处理。对照组107例中，上腹不适感8例，疲劳感3例，皮疹1例，均为影响治疗。治疗一疗程后复查血尿常规，肝肾功能及血脂，治疗组有2例丙氨酸转氨酶升高，均在停药2周复查恢复正常。 

综上，本发明提供的头孢地尼胶囊治疗囊肿型痤疮疗效好、安全性高、复发率低，值得临床推广。 

Claims (8)

1.一种头孢地尼亚微乳颗粒，其特征在于包含按重量份数计的头孢地尼1份，乳化剂2-15份，助乳化剂0.5-9份；其中，乳化剂选自大豆卵磷脂和聚维酮K30重量比为5∶1的组合，助乳化剂选自甘油；

其制备方法包括如下步骤：将大豆卵磷脂、聚维酮K30和甘油加入适量的注射用水中，再加入头孢地尼混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢地尼的亚微乳颗粒。

2.根据权利要求1所述的头孢地尼亚微乳颗粒，其特征在于包含按重量份数计的头孢地尼1份，乳化剂3.2-7.5份，助乳化剂1.6-4份。

3.一种头孢地尼亚微乳固体制剂，其特征在于由权利要求1或2所述的头孢地尼亚微乳颗粒和药学上可接受的赋形剂制成，所述固体制剂可选自颗粒剂、片剂、胶囊剂或者干混悬剂。

4.一种头孢地尼亚微乳固体制剂，其特征在于由权利要求1或2所述的头孢地尼亚微乳颗粒和药学上可接受的赋形剂制成，所述固体制剂可选自泡腾片、分散片。

5.根据权利要求3或4任一项所述的头孢地尼亚微乳固体制剂，其特征在于所述的固体制剂是包含按重量份的下述组分：头孢地尼亚微乳颗粒1份，稀释剂0.8-2.5份，崩解剂0-0.6份，粘合剂0.01-0.08份，矫味剂0-8份，芳香剂0-0.4份，润滑剂0-0.1份。

6.根据权利要求5所述的头孢地尼亚微乳固体制剂，其特征在于所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；或者所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；或者所述粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；或者所述矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；或者所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；或者所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

7.一种制备权利要求6所述的头孢地尼亚微乳固体制剂的方法，其包括如下步骤：

(1)将头孢地尼亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；

(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；

(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；

(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢地尼亚微乳固体制剂。

8.根据权利要求3或4任一项所述的头孢地尼亚微乳固体制剂在制备用于治疗囊肿型痤疮的药物中的应用。