CN103110595B

CN103110595B - 一种头孢地尼分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN103110595B
Application number: CN201210583506.0A
Authority: CN
Inventors: 符永峰; 詹夏冰; 王德农
Original assignee: Guangdong Bozhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangdong Bozhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-12-31
Filing date: 2012-12-31
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2032-12-31
Also published as: CN103110595A

Abstract

本发明涉及一种以头孢地尼为主要成份的药物制剂的制备方法。本发明具体涉及的产品是头孢地尼分散片，它是以治疗剂量的头孢地尼为主要原料，经微粉化成粒径为60～150μm的粉末后加上适宜的药用辅料，以干法制粒后直接压制成片。本发明中适宜的药用辅料是指微粉化乳糖或淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮，其各组份重量比为：头孢地尼100重量份，淀粉30～100重量份，微晶纤维素80～200份，阿司帕坦5～15份，交联聚维酮8-20重量份，硬脂酸镁20-50重量份。本发明的优越性在于操作简单，制得的头孢地尼分散片质量稳定、溶出速度快、生物利用度高。

Description

一种头孢地尼分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域的以头孢地尼为主要成份的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种头孢地尼分散片及其制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir)，化学名：(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量：395.42，其结构式如下：

头孢地尼为第三代头孢类抗菌药，其作用机制为阻止细菌细胞壁的合成，其作用特点因菌种而异，对青霉素结合蛋白(PBP)的1(1a，1bs)、2、3位的亲和性强。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广泛围的抗菌谱，特别是对革兰氏阳性菌中的金葡菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。

据于其有优良的抗菌活性，且目前该产品上市的企业仅西安杨森制药有限公司和天津中央制药有限公司生产销售的头孢地尼胶囊及其颗粒，现将其开发成分散片，不仅使其服用更方便，特别是对于儿童及老年患者，临床用药更方便。

分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。它具有制备简单、服用方便，能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。

药物的溶出度是限制其吸收及生物利用度的关键因素，近年来尽管出现了一些技术方法诸如增溶、共溶、环糊精包裹和固体分散体技术等都能提高药物的溶出度，但这些技术都有局限性。且具有环境污染问题、载药量低和给药剂量大等缺点，因此微粉化技术的出现为解决这一难题提供了一条有效途径。微粉的粒径可以小到纳米级别，这就大大提高了药物溶出速率和饱和溶解度，进而提高药物的生物利用度。

药物颗粒的比表面积会影响到其溶解速率，进而影响到药物的疗效，而药物颗粒的比表面积又受到微粒的粒径、粒子形态等因素的影响，因此粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为微粉，其比表面积便会成倍增加，表面电已结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状或粗粉药物所不具有的表面效应、小尺寸效应和量子效应，从而使微粉活性提高，吸附情况、表面电荷及表面黏着力发生显著变化。微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就越易溶解。微粉可进一步加工成片剂、散剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等，服用后可以较大的提高生物利用度。

因此，如能将分散片技术与微粉化技术有机结合，将极大提高本品药物溶出速度，提高本品的生物利用度。

中国专利CN101352424A公开了一篇名为“头孢地尼分散片及其制备方法”公布文献，其发明内容记载了其技术方案中的头孢地尼分散片崩解和溶出性的效果，具体体现在所采用的辅料包含崩解剂和促崩解剂微粉，并按头孢地尼100份计使用崩解剂2-60分、促崩解剂微粉硅胶0.1-45份。与现有技术相比，从药物迅速吸收、快速起效，提高人体的生物利用度来看，口服15分钟时该头孢地尼分散片中的头孢地尼的累计溶出率为102.0％，此比头孢地尼胶囊的累计溶出率为98.3％要高。显然，该文献披露的数据要优于同类产品。

然而，技术总是在不断改进的。与缓释片、肠溶片比较而言，以干法制粒的头孢地尼分散片其中的崩解剂、促崩解剂等药用辅料的作用不能小视。辅料的选择、配量关系到人体对头孢地尼的生物利用度有效率的问题。

发明内容

本发明的目的是基于以上考虑，提供一种以头孢地尼为主要成份的药物制剂的制备方法，该制剂由头孢地尼和适宜的附加剂制成可以口服的分散片产品。该方法极大地提高了产品的生物利用度，且能保证药品在有效贮存期内不会发生有关物质和含量等质量指标的明显变化。

本发明中，头孢地尼分散片由头孢地尼与适宜的附加剂制成。其中适宜的附加剂是指符合药用要求的辅料，包括崩解剂、填充剂、润滑剂和矫味剂等。试验表明，该分散片具有较好的分散均匀性和质量稳定性。

本发明中，头孢地尼分散片其每片芯以治疗剂量的头孢地尼作为主药，其治疗剂量应为每片含50-200mg。

本发明中，头孢地尼分散片制备所用适宜的药用辅料，是指微粉化乳糖或淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦、交联聚维酮。

本发明中，各组份重量比为：头孢地尼50～200重量份、微粉化乳糖或淀粉30～100份，微晶纤维素80～200份，阿司帕坦5～15份，交联聚维酮10-30重量份，硬脂酸镁2-6重量份。

优选的，所述微粉化乳糖是经气动泵处理的纳米级超微化乳糖。

本发明中，头孢地尼原料预经微粉化处理为粒径为60～150μm的粉末，操作最为简便，且所制得头孢地尼分散片溶出度与产品稳定性最好。微粉化处理的样品从理论上来说微粉越细，比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，药物就越易溶解。但本发明研究人员发现，粒径在60μm以下的头孢地尼粉末流动情况较差，产品分散均匀性不好，若想制成片剂需另加助流剂。本发明中，研究人员经大量实验表明，微粉化处理为粒径为60～150μm的粉末是最优的。

药物微粉化的制备技术包括机械研磨、气动泵、重结晶、冷冻干燥和喷雾干燥等，本发明中，头孢地尼微粉化技术优选重结晶，在头孢地尼原料制备工艺在体现，本发明不作表述。

药物片剂产品制备过程中，制粒常用方法分为湿法制粒和干法制粒。湿法制粒是先将物料以适宜溶剂作为粘合剂制成湿颗粒再干燥而来，主要适用于一些对湿热条件比较稳定的药物；干法制粒则是将药物粉末(必要时加入稀释剂等)混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。本发明经实验表明，干法制粒所得产品稳定性更优，因此优选干法制粒。

本发明中，物料经干法制粒成粒径为850～2000μm的颗粒，即颗粒能通过10～24目的筛网，才能压制成片，优选16目筛网。

硬脂酸镁作为一种常用药用辅料，在固体制剂产品制备中起着助流剂作用。本发明中，在干法制粒和压制成片过程中硬脂酸镁均起着重要作用，实验表明，在干法制粒过程和压片过程中，硬脂酸镁的使用量比例为3∶7，所制得头孢地尼分散片最优。

本发明中，头孢地尼分散片的制备方法，其特征在于：

第一步，将头孢地尼原料微粉化为粒径为60～150μm的粉末，其余辅料过100目筛，备用。

第二步，头孢地尼、淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦及处方量30％的硬脂酸镁混合均匀，用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

第三步，再加入处方量70％的硬脂酸镁及交联聚维酮，混合均匀。

第四步，中间体含量测定合格后直接用冲模压制成片，即得。

本发明与现有技术的头孢地尼散片剂相比，其积极效果是显而易见的：所述散片及制备方法极大地提高了产品的生物利用度，且能保证药品在有效贮存期内不会发生有关物质和含量等质量指标的明显变化。又，试验表明，该分散片具有较好的分散均匀性和质量稳定性。

附图说明

图1是本发明涉及的溶出速度示意图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。需要说明的是，作为填充剂的乳糖或淀粉在以下实例中是可以选择使用的。这里主要考虑到不同的受众群体对头孢地尼散片的耐受情况和制药成本，例如糖尿病患者不宜使用以淀粉为填充剂的头孢地尼散片，否则用药后会增加人体血糖含量。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。

实施例一

实施例二

实施例三

实施例一～三的制备方法

(1)将头孢地尼原料微粉化为粒径为60～150μm的粉末，其余辅料过100目筛，备用；

(2)将头孢地尼、微粉化乳糖或淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦及处方量30％的硬脂酸镁混合均匀；

(3)用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；加入处方量70％的硬脂酸镁及交联聚维酮，混合均匀；

(4)中间体含量测定；

(5)压制成片即得。

对比例一

采用实施例一的物料配比，制备过程中将头孢地尼不经微粉化处理，其余操作相同。

对比例二

采用实施例二的物料配比，制粒过程采用湿法制粒，以1％羟丙甲纤维素浆(75％乙醇)制成软材，在55-60℃鼓风干燥，干粒再过16目筛整粒，其余操作相同。

对比例三

购买市售产品作为对比例三。

实验例1溶出试验对比情况

溶出度检测方法：照《中国药典》规定的溶出度测定法，以盐酸溶液(稀盐酸24→1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、15、20、25、30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml棕色量瓶中，用上述盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照《中国药典》规定的紫外-可见分光光度法，在280nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢地尼对照品适量，置棕色量瓶中，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解并稀释制成每1ml中含250g的溶液，滤过，精密量取续滤液适量，置棕色量瓶中，用盐酸溶液适量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，计算不同时间样品的溶出量。

以上法考察实施例一～三和对比例一～三制备的样品的在30分钟以内的溶出速度，结果见下：

结果表明：以实施例制备的三批样品的溶出度在5分钟时即已达到《中国药典》规定的限度标准(限度为标示量的80％)，溶出速度明显高于对比例样品。

实验例2稳定性试验情况

按《中国药典》规定的条件进行加速试验(40℃、RH75％)，考察实施例一～三和对比例一～三制备的样品在加速6个月情况下的稳定性情况及产品溶出情况，试验结果如下：

表2稳定性考察数据

由上表可以看出：经加速6个月考察样品的溶出度、分散均匀性、有关物质、含量等，实施例样品在同等条件下稳定性和溶出度等明显优于对比例样品，充分说明了本发明对提高产品的稳定性溶出度方面的优越性。

Claims

1.一种头孢地尼分散片剂的制备方法，其特征是：

组成为：头孢地尼50～200重量份，淀粉30～100重量份，微晶纤维素80～200重量份，阿斯帕坦5～15重量份，交联聚维酮10～30重量份，硬脂酸镁2～6重量份，

制备步骤为：

1）头孢地尼微粉化处理至粒径为60μm～150μm的粉末，其余辅料过100目筛，备用；

2）头孢地尼、淀粉、微晶纤维素、阿司帕坦及处方量30%硬脂酸镁混合均匀，用干法挤压成块状物，击碎，18目筛制粒，16目筛整粒；

3）再加入处方量70%硬脂酸镁及交联聚维酮，混合均匀；

4)中间体含量测定合格后直接用Φ9.5mm冲模压制成片，即得。