CN104173310A - 一种稳定的阿莫西林片剂组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具体涉及一种稳定的阿莫西林片剂组合物、其制备方法及用途，所述制备工艺采用粉末直接压片技术。本发明的贡献在于，有效解决了阿莫西林片的溶解性和产品稳定性问题，避免温湿度对产品质量的影响，减少高分子杂质的生成，降低过敏反应的发生率，从而提高临床使用安全性，提高患者依从性。

Description

一种稳定的阿莫西林片剂组合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的阿莫西林片剂组合物、其制备方法及用途，所述制备工艺采用粉末直接压片技术。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名为羟氨苄青霉素，为第三代半合成广谱、耐酸的青霉素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌均具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速成为球形而破裂溶解，从而起到杀菌作用。阿莫西林服用方便，疗效好，不良反应少，安全性高，是目前临床使用最多、应用范围最广、疗效最好抗生素品种之一。

阿莫西林，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。其化学结构式为：

分子式：C₁₆H₁₉N₃O₅S·3H₂O

分子量：419.46

阿莫西林片是以阿莫西林为原料制备的片剂，具有服用方便，剂量准确，吸收快，携带方便，便于运输和贮藏等优点。阿莫西林属β—内酰胺类抗生素，微溶于水，化学性质较不稳定，较易水解、酶解，但耐酸性比氨苄西林强，可用于口服给药。目前市场上的阿莫西林片大多采用传统生产工艺，首先采用合适的粘合剂进行湿法制粒，颗粒经干燥后再压制成片剂。而阿莫西林原料对湿热非常敏感，传统的湿法制粒生产工艺对产品质量产生影响，含量下降明显，有关物质尤其是高分子杂质增加显著，产品稳定性差。而已有研究表明，阿莫西林自身聚合形成不同聚合度的混合物，是引发过敏反应的主要原因。控制阿莫西林制剂中的高分子杂质含量，是减少青霉素类抗生素过敏反应、提高药物安全性的根本途径。

粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。粉末直压技术是近年来发展较快的新制剂技术，工艺流程简单，但对粉体的粒径分布、颗粒形态、堆密度、流动性、可压性等均有较高要求，存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点。故对活性成分、辅料的种类和用量均十分挑剔。

发明内容

为有助于理解本发明，下面定义了一些术语。除非另外说明，本文所出现的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。具体地：

除非另外指出，本文中所述的“阿莫西林”或“阿莫西林原药”，是指化学名为如下的化合物：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

除非另外指出，本文中所述的“预胶化淀粉”，是指改性淀粉，系白色或类白色适当粗到细的粉末，无臭、微有特殊口感一般而言，预胶化淀粉含有5％的游离直链淀粉，15％的游离支链淀粉，80％未改性淀粉。分子式(C₆H₁₀O₅)_n，n＝300～1000。一般由化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂制得，使淀粉具有流动性及直接可压性。

除非另外指出，本文中所述的“粉末直接压片法”，是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。其工艺流程如下：

药物+辅料→粉碎→过筛→混合→(加润滑剂)混合→压片。

针对阿莫西林溶解度低、流动性和稳定性较差，易分解产生高致敏杂质的问题，粉末直接压片法又存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等缺点，本发明人通过大量的试验研究，对活性成分、辅料的种类和用量进行筛选，使制得的混合物料具有良好的流动性、可压性和润滑性，能满足直接压片的要求，同时缩短生产周期，提高工业自动化程度，大大提高劳动生产率，降低生产成本，减少药物加工过程中质量不稳定因素，保证产品质量。

因此，本发明的一个目的是提供一种稳定的阿莫西林片剂组合物。本发明的另一个目的是提供前述阿莫西林片剂组合物的制备方法。本发明的另一个目的是提供前述阿莫西林片剂组合物的用途。

为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一方面，本发明提供一种稳定的阿莫西林片剂组合物，所述片剂组合物由阿莫西林原药和药用载体采用粉末直接压片法制成，所述的药用载体包括稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中所述稀释剂为预胶化淀粉或乳糖。

优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和/或交联聚维酮。

进一步优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物，所述润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁；

更优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物，所述药用载体中稀释剂、崩解剂和润滑剂的重量配比关系为：预胶化淀粉或乳糖为2～4份、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素为1～3份、交联聚维酮为0.1～1份、微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.5～1份。

进一步优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物，所述片剂组合物中，阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系为：阿莫西林25份，所述稀释剂预胶化淀粉或乳糖5～20份。

更优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物，所述阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系进一步包括：基于阿莫西林原药25份，崩解剂为羧甲基淀粉钠或微晶纤维素1～5份或交联聚维酮为0.5～3份，润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.1～1份。

另一方面，本发明提供前述阿莫西林片剂组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将阿莫西林原料粉碎过100目筛；

(2)按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入混合机中预混合，粉碎过筛；

(3)将上述两步骤所得物料置于混合机中，加入崩解剂和硬脂酸镁，充分混匀；和

(4)将步骤(3)所得物料直接压片，即得所述阿莫西林片剂组合物。

还一方面，本发明提供前述阿莫西林片剂组合物在制备用于减少青霉素类抗生素过敏反应的抗菌药物中的用途。

优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物的用途，所述的抗菌药物为对链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、需氧革兰阳性球菌，需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株和/或幽门螺杆菌的抗菌药物。

更优选地，根据如前所述的阿莫西林片剂组合物的用途，所述链球菌包括：肺炎链球菌和溶血性链球菌；所述不产青霉素酶葡萄球菌包括：粪肠球菌；和/或所述需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株包括：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌。

根据本发明的一个技术方案，其提供一种稳定的阿莫西林片，该片剂由阿莫西林原料和药用辅料组成，其中所述的药物辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。

在本发明的片剂中，所用的稀释剂为预胶化淀粉或乳糖，崩解剂为羧甲基淀粉钠或微晶纤维素、微粉硅胶或交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明另外还提供了上述阿莫西林片的制备方法，包括以下步骤：

⑴将阿莫西林原料粉碎过100目筛；

⑵按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入CH200混合机中预混合，粉碎过筛；

⑶将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入崩解剂和硬脂酸镁，充分混匀；

⑷将⑶所得物料直接压片，得到阿莫西林片。

本发明所述阿莫西林片中所用处方的组成，阿莫西林为25份，稀释剂预胶化淀粉或乳糖为5～20份，崩解剂羧甲基淀粉钠或微晶纤维素为1～5份，或交联聚维酮为0.5～3份，润滑剂或助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁为0.1～1份。优选的，三种辅料的配比是：预胶化淀粉或乳糖为2～4份，羧甲基淀粉钠或微晶纤维素为1～3份，交联聚维酮为0.1～1份，微粉硅胶、硬脂酸镁为0.5～1份。

通过大量试验研究，选择预胶化淀粉或乳糖为主要辅料。另外处方中还选用了适当比例的羧甲基淀粉钠或微晶纤维素、微粉硅胶或交联聚维酮以改善阿莫西林的溶出，硬脂酸镁的加入，可有效地解决粘冲现象，使片面光滑美观。根据每片中主药的含量和片重确定赋型剂的用量，结合口服制剂车间的设备情况，选择合适的辅料用量，使制备工艺做到了科学、合理、可行，使仿制的药品达到了安全、有效、可控和稳定。

本发明的贡献在于，有效解决了阿莫西林片的溶解性和产品稳定性问题，避免温湿度对产品质量的影响，减少高分子杂质的生成，降低过敏反应的发生率，从而提高临床使用安全性，提高患者依从性。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1示出了实施例1的阿莫西林片剂组合物的体外溶出试验检测结果。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，并参照以上附图及具体实验数据来进一步详细描述本发明。应当理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。

实施例1

处方：

制备方法：

⑴将阿莫西林原药粉碎过100目筛；

⑵按上述处方分别称取预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，放入CH200混合机中混合30分钟，过80目筛；

⑶将上述两步骤所得物料置V型混合机中，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混合30分钟，使物料充分混匀；

⑷将⑶所得混合后的物料直接压片，制得阿莫西林片，规格为每片0.25g。

实施例2

处方：

制备方法：采用参照实施例1的方法制备。

实施例3

处方：

制备方法：采用参照实施例1的方法制备。

实施例4

处方：

制备方法：采用参照实施例1的方法制备。

实施例5

本实施例对实施例1～4所制得的阿莫西林片进行质量检测，同时在温度40℃、相对湿度75％±5％条件下进行加速6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期24个月稳定性试验考察，结果见以下表1～3。

表1实施例1～4阿莫西林片质量检测结果

表2阿莫西林片加速稳定性试验结果

(温度40℃，相对湿度75％±5％)

实施例6

本实施例对实施例1的阿莫西林片的体外溶出度曲线进行测定，结果如以下表3及附图1所示。

取实施例1制备的阿莫西林片1批，照中国药典2010年版二部阿莫西林片项下溶出度检测方法，分别在5、10、15、30、45、60min时，取溶液适量在272nm的波长处测定吸光度，并计算溶出值。

表3实施例1的阿莫西林片样品的溶出度曲线测定结果

如上表3及附图1所示，结果表明，本发明实施例1所制备的阿莫西林分散片样品溶出迅速，在30分钟内远远大于80％，符合标准要求。

实施例7

本实施例对实施例1～3所制得的阿莫西林片进行长期稳定性试验。试验结果如下：

表4阿莫西林片长期稳定性试验结果

(温度25℃，相对湿度60％±10％)

由上述数据可以看出，本发明制得的阿莫西林片溶出度较好，经过加速6个月和长期24个月稳定性试验考察，各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准，其中高分子杂质(聚合物)含量稳定，远低于国家标准规定限度(0.15％)，贮藏期内增加量少(0.02～0.04％)，无明显变化趋势。表明按本发明提供的处方和制备工艺生产可操作性好，制得的产品有效期内质量稳定，疗效确切，安全性高。

所属领域技术人员应当理解，本发明所公开的所有实施例仅为具体说明本发明的技术方案，其参数可以根据本领域的操作实践有所变动，但并不影响本发明所涉及的发明构思，因此不能用于限制本发明所涉及的权利要求。

Claims (10)

1.一种稳定的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述片剂组合物由阿莫西林原药和药用载体采用粉末直接压片法制成，所述的药用载体包括稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中所述稀释剂为预胶化淀粉或乳糖。 

2.根据权利要求1所述的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和/或交联聚维酮。 

3.根据权利要求1或2所述的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁。 

4.根据权利要求3所述的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述药用载体中稀释剂、崩解剂和润滑剂的重量配比关系为：预胶化淀粉或乳糖为2～4份、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素为1～3份、交联聚维酮为0.1～1份、微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.5～1份。 

5.根据权利要求1-4任一项所述的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述片剂组合物中，阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系为：阿莫西林25份，所述稀释剂预胶化淀粉或乳糖5～20份。 

6.根据权利要求5所述的阿莫西林片剂组合物，其特征在于，所述阿莫西林原药和所述药用载体的重量配比关系进一步包括：基于阿莫西林原药25份，崩解剂为羧甲基淀粉钠或微晶纤维素1～5份或交联聚维酮为0.5～3份，润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁为0.1～1份。 

7.根据权利要求1-6所述的阿莫西林片剂组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 

(1)将阿莫西林原料粉碎过100目筛； 

(2)按所述配比分别称取稀释剂和崩解剂，放入混合机中预混合， 粉碎过筛； 

(3)将上述两步骤所得物料置于混合机中，加入崩解剂和硬脂酸镁，充分混匀；和 

(4)将步骤(3)所得物料直接压片，即得所述阿莫西林片剂组合物。 

8.根据权利要求1-6所述的阿莫西林片剂组合物在制备用于减少青霉素类抗生素过敏反应的抗菌药物中的用途。 

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的抗菌药物为对链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、需氧革兰阳性球菌，需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株和/或幽门螺杆菌的抗菌药物。 

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于： 

所述链球菌包括：肺炎链球菌和溶血性链球菌； 

所述不产青霉素酶葡萄球菌包括：粪肠球菌；和/或 

所述需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株包括：大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌。