CN105055354A - 一种利奈唑胺片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，采用了胶态二氧化硅在处方中作为崩解剂使用，采用湿法一步制粒的制备工艺，工序少、操作简便，能够得到溶出度合格，成形性好的Ⅱ晶型利奈唑胺片，因此本发明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗菌药利奈唑胺片及其制备方法。
背景技术
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如(MRSA、VRE等)的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。
利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，结构式为：
片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。但利奈唑胺临床用药剂量大，片剂规格大，从而影响片剂的溶出，另外，不同晶型的物理性质不同，制备方法的不同会影响片剂的关键质量属性，从而影响临床疗效及毒副作用，因此制备片剂要达到良好的质量和疗效需要进行大量的研究。
CN1208058公开了一种利奈唑胺的片剂处方，该片剂包括利奈唑胺、淀粉、微晶纤维素、选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉浆糊的粘合剂、选自淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素的崩解剂以及选自硬脂酸镁、硬脂酸的金属盐、氢化植物油和滑石的润滑剂。该片剂制备方法繁琐复杂，且按该处方制备的片剂体外溶出较慢与原研制剂体外溶出差异较大。
CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法，该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步骤。该制备工艺工序较多，且使用设备较多。
CN103099792A公开了一种高载药量、体外快速溶出的IV晶型利奈唑胺片的制备方法，该制备方法包括预处理、预混、混合、制粒、干燥、整粒、混合、中控、压片、包衣等步骤。该制备工艺工序较多，且使用设备较多。
CN103505459A公开了一种利奈唑胺药物组合物，并提供了利奈唑胺药物组合物的制备方法。该制备工艺需将二氧化硅及崩解剂内外加入，操作工序较多。
CN103893138A公开了一种含有Ⅲ晶型利奈唑胺药片剂，片剂含有利奈唑胺、乳糖、微晶纤维素及崩解剂、粘合剂、润滑剂等其他可药用的赋形剂。该片剂制备工序较多，且片剂溶出较慢。
CN104666256A公开了一种了利奈唑胺片及其制备工艺，该方法制备利奈唑胺片原辅料重量百分比计为：利奈唑胺1-90％、乳糖20-30％、淀粉5-15％、硬脂酸镁0.3-2.5％。试验中发现该方法用于制备含III晶型利奈唑胺片时，工序较复杂且所得片剂体外溶出较慢。
利奈唑胺II晶型最早在WO2001057035中公开，是目前上市应用于临床的利奈唑胺片的原料药晶型。但II晶型相比于其他晶型，质地疏松、静电大、易积聚成团，不易与辅料混合均匀，可压性较差，导致制备片剂时工艺较复杂，因此需要研究一种适合工业化生产的制备方法制备溶出度合格、成型性好的II晶型利奈唑胺片。
发明内容
针对现有技术制备工艺的不足，本发明的目的在于提供一种II晶型利奈唑胺片，其制备方法采用湿法一步制粒的制备工艺，工序少、操作简单、适合工业化生产，能够制备得到溶出度合格，成形性好的利奈唑胺片。
本发明提供了一种II晶型利奈唑胺片及其制备方法，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合，优选羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素与胶态二氧化硅的混合，最优选羧甲基淀粉钠与胶态二氧化硅的混合，胶态二氧化硅的用量占片重的1～3％；填充剂为微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合，优选微晶纤维素；粘合剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种，优选羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种，优选硬脂酸镁。
本发明中利奈唑胺片规格为600mg，每片总重约800-880mg，优选830-850mg。优选的处方组成如下：
更优选的处方组成如下：
最优选的处方组成为：
本发明利奈唑胺片的制备方法包含以下步骤：
1)将崩解剂、填充剂合并后过筛，得混合物；
2)向步骤1)所得混合物、利奈唑胺置于高效湿法混合制粒机中，开机预混，预混后加入粘合剂溶液，旋转剪切一步制粒；
3)将湿颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒；
4)将润滑剂加入步骤3)所得颗粒，置于多向运动混合机中，混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片。
步骤1)过筛目数根据崩解剂和填充剂的种类调节，崩解剂中使用胶态二氧化硅时，由于胶态二氧化硅质轻，流动性差，过筛目数优选30目。发明人在试验中发现，胶态二氧化硅和原料药利奈唑胺混合后过筛及其困难，因此选择在于原料药混合前进行过筛操作。
步骤2)所述预混时间为4～8分钟，优选5分钟；所述制粒时间为60～120秒钟，优选90秒钟。本发明采用的高效湿法混合制粒机是SMG系列的高效湿法制粒机，能够实现混合、制粒一步完成。
步骤3)所述干燥温度为40℃～50℃，优选45℃；所述整粒过筛目数为24目筛。
步骤4)所述混合时间为3～5分钟，优选4分钟。
本发明的利奈唑胺片采用常规方法包衣，包衣材料为对溶出无影响的欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂。
胶态二氧化硅为微粉硅胶中的气相法微粉硅胶，相比于药物制剂领域更常用的微粉硅胶(又叫沉淀法微粉硅胶，重质微粉硅胶)具有更小的粒径和更大的比表面积。本发明使用的胶态二氧化硅200粒径大约为15nm，质轻疏松，为蓝白色、无沙烁感的无定型粉末。发明人在研究过程中发现，胶态二氧化硅能被吸附在利奈唑胺表面，消除利奈唑胺表面的静电使利奈唑胺不聚集成团，从而使原辅料混合更均匀。采用本发明的处方投料，经高效湿法制粒机旋转剪切一步制粒后，所得湿颗粒大小均匀，不需要经粉碎整粒机或摇摆制粒机对湿颗粒整粒，简化了制备工艺。采用本发明的制备方法制备利奈唑胺片，通过对处方用量的考察发现，在处方中加入1％～3％胶态二氧化硅能明显改善利奈唑胺片的溶出，胶态二氧化硅的用量在3％以上时对溶出的影响不明显，处方中加入上述用量范围的胶态二氧化硅后，崩解剂内、外加利奈唑胺片体外溶出曲线无明显差异，因此可选择内加的方式，减少制备工序。处方中填充剂除了使用微晶纤维素外，增加使用淀粉或者乳糖，并不影响利奈唑胺片的溶出，因此填充剂可只选择使用微晶纤维素一种即可，节约成本和称料工序。
本发明提供的利奈唑胺片采用II晶型的利奈唑胺制备，采用了胶态二氧化硅在处方中作为崩解剂使用，在此基础上进一步研究得到的处方可以通过工序少、简便的制备方法制备得到溶出度合格，成形性好的II晶型利奈唑胺片，因此本发明提供的II晶型利奈唑胺片及其制备方法相比现有技术更适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例做进一步说明。
具体实施方式
实施例1-10处方见下表：
实施例1
按处方1称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒，湿颗粒经粉碎整粒机过筛处理；
2.将湿颗粒置流化床中干燥。干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
3.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
4.压片；
5.包衣。
实施例2
按处方2称取原辅料，按如下工艺制备：
1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅混合，过30目筛，备用；
2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
4.将干颗粒及硬脂酸镁置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
5.压片；
6.包衣。
实施例3
按处方3称取原辅料，按实施例2工艺进行制备。
实施例4
按处方4称取原辅料，按实施例2工艺进行制备。
实施例5
按处方5称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、胶态二氧化硅一并过30目筛，备用；
2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉、胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
4.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
5.压片；
6.包衣。
实施例6
按处方6称取原辅料，按实施例5工艺进行制备。
实施例7
按处方7称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、胶态二氧化硅一并过30目筛，备用；
2.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
4.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
5.压片；
6.包衣。
实施例8
按处方8称取原辅料，按实施例7工艺进行制备。
实施例9
按处方9称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、内加胶态二氧化硅一并过30目筛，备用；
2.将微晶纤维素、内加羧甲基淀粉钠、内加胶态二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
3.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
4.将外加羧甲淀粉钠、外加胶态二氧化硅合并在一起后过80目筛后与干颗粒一并置于多项运动混合机中，混合20分钟，混合均匀后将硬脂酸镁加入颗粒中混合4分钟；
5.压片；
6.包衣。
实施例10
按处方10称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒；
2.将湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
3.将外加羧甲基淀粉钠、外加胶态二氧化硅合并在一起后过80目筛后与干颗粒一并置于多项运动混合机中，混合20分钟，混合均匀后将硬脂酸镁加入颗粒中混合4分钟；
4.压片；
5.包衣。
实施例11
处方组成：
按上述处方称取原辅料，按如下工艺进行制备：
1.将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备，混合5分钟后，加入羟丙基纤维素溶液制粒90秒钟，制得湿颗粒，将湿颗粒粉碎整粒机中整粒；
2.将整粒后的湿颗粒置流化床中干燥，干燥后过24目筛整粒，得干颗粒；
3.将干颗粒及硬脂酸镁一并置于多项运动混合机中，混合4分钟，混合均匀；
4.压片；
5.包衣。
实施例12
测定预混后物料的混合均匀性，混合均匀性结果如下：
由上表结果可知，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅(实施例2-9)，较原辅料预混时不加入胶态二氧化硅(实施例1，10)或加入普通的二氧化硅(实施例11)时使原辅料混合更均匀。
实施例13湿颗粒外观形状比较
由上表结果可知，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅(实施例2-9)，能使预混物所制得湿颗粒大小更均匀，不需经粉碎整粒机或摇摆制粒机整粒处理；而原辅料预混时不加入胶态二氧化硅(实施例1，10)或加入普通的二氧化硅(实施例11)时湿颗粒大小不均匀需整粒。
实施例14利奈唑胺片含量均匀度测定
按照中国药典利奈唑胺片标准项下含量均匀度测定方法测定，结果见下表。
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| A+1.80S | 13.51 | 2.95 | 2.76 | 3.11 | 2.64 | 2.54 | 2.89 | 3.14 | 2.37 | 14.24 | 13.69 |
上表结果显示，在原辅料预混时加入胶态二氧化硅(实施例2-9)，能使原辅料混合更均匀，产品的含量均匀度更好。
实施例15利奈唑胺片在pH1.0溶液中溶出曲线测定
按如下方法测定利奈唑胺片在pH1.0溶出介质中溶出曲线。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH1.0盐酸溶液(取盐酸9ml，用水稀释至1000ml)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。5、10、15、20、30分钟时，取溶液10ml，再补加10ml介质于溶出杯中，取出液滤过，加pH1.0盐酸溶液稀释成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，用pH1.0盐酸溶液制成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照可见-紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在251nm的波长处分别测定吸光度，按对照品比较法计算每片每个时间点的溶出量。溶出结果见下表。
| 处方 | 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| 1 | 溶出度(％) | 0 | 49.3 | 65.7 | 74.9 | 82.6 | 86.6 |
| 2 | 溶出度(％) | 0 | 79.5 | 85.4 | 89.7 | 90.6 | 95.3 |
| 3 | 溶出度(％) | 0 | 88.4 | 93.4 | 97.5 | 96.5 | 98.1 |
| 4 | 溶出度(％) | 0 | 90.2 | 94.5 | 98.7 | 100.4 | 100.1 |
| 5 | 溶出度(％) | 0 | 86.4 | 91.4 | 94.5 | 96.4 | 99.1 |
| 6 | 溶出度(％) | 0 | 83.4 | 94.4 | 95.5 | 96.9 | 99.6 |
| 7 | 溶出度(％) | 0 | 84.6 | 89.3 | 91.3 | 93.5 | 96.7 |
| 8 | 溶出度(％) | 0 | 86.9 | 95.6 | 97.8 | 99.2 | 101.2 |
| 9 | 溶出度(％) | 0 | 85.9 | 92.7 | 97.9 | 98.1 | 99.7 |
| 10 | 溶出度(％) | 0 | 81.5 | 93.7 | 98.1 | 99.6 | 100.4 |
| 11 | 溶出度(％) | 0 | 53.1 | 69.4 | 82.4 | 87.9 | 90.6 |
| RLD | 溶出度(％) | 0 | 82.9 | 95.2 | 99.8 | 101.3 | 102.1 |
处方2、3、4体外溶出度显示在处方中加入1～3％的质量百分比的胶态二氧化硅相比不加入胶态二氧化硅能明显提高利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中填充剂增加淀粉(处方5、6)体外溶出数据与无淀粉的处方3相比无明显差异，并不影响利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中填充剂增加乳糖处方(7，8)体外溶出数据显示，相比处方3差异不大，并不影响利奈唑胺片的溶出；在处方中加入胶态二氧化硅后，处方3、9、10体外溶出数据显示，处方中胶态二氧化硅和崩解剂的加入方式(内加、内外加、外加)并不会影响利奈唑胺片的体外溶出；处方11中加入普通的二氧化硅的崩解效果不如胶态二氧化硅。
实施例16利奈唑胺片在pH6.8溶液中溶出曲线测定
按如下方法测定利奈唑胺片在pH6.8溶出介质中溶出曲线。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾129.6g和磷酸氢二钾147.6g，加水溶解并稀释至2000ml，作为贮备液。取贮备液50ml，用水稀释至900ml)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。5、10、15、20、30分钟时，取溶液10ml，再补加10ml介质于溶出杯中，取出液滤过，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为供试品溶液；另取利奈唑胺对照品适量，精密称定，用pH6.8磷酸盐缓冲液制成每1ml中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照可见-紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在251nm的波长处分别测定吸光度，按对照品比较法计算每片每个时间点的溶出量。溶出结果见下表。
| 处方 | 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| 1 | 溶出度(％) | 0 | 32.6 | 54.3 | 69.4 | 79.6 | 82.4 |
| 2 | 溶出度(％) | 0 | 50.4 | 69.7 | 83.8 | 87.9 | 95.4 |
| 3 | 溶出度(％) | 0 | 53.2 | 77.4 | 86.2 | 90.8 | 96.6 |
| 4 | 溶出度(％) | 0 | 59.8 | 84.9 | 91.4 | 95.2 | 99.0 |
| 5 | 溶出度(％) | 0 | 51.4 | 74.9 | 84.4 | 91.3 | 94.7 |
| 6 | 溶出度(％) | 0 | 50.8 | 73.1 | 83.7 | 92.4 | 95.3 |
| 7 | 溶出度(％) | 0 | 56.1 | 75.3 | 85.9 | 93.4 | 96.8 |
| 8 | 溶出度(％) | 0 | 54.1 | 74.1 | 84.9 | 90.1 | 93.9 |
| 9 | 溶出度(％) | 0 | 53.6 | 74.6 | 86.8 | 90.0 | 95.8 |
| 10 | 溶出度(％) | 0 | 48.1 | 71.1 | 82.4 | 93.2 | 94.6 |
| 11 | 溶出度(％) | 0 | 41.8 | 56.7 | 71.5 | 80.8 | 85.9 |
| RLD | 溶出度(％) | 0 | 53.4 | 74.2 | 85.1 | 89.4 | 93.2 |
处方1、2、3、4体外溶出度显示在处方中加入胶态二氧化硅能明显提高利奈唑胺片的溶出；处方3、5、6体外溶出数据显示在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中淀粉并不影响利奈唑胺片的溶出；处方3、7、8体外溶出数据显示在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中乳糖并不影响利奈唑胺片的溶出；处方3、9、10体外溶出数据显示在处方中加入胶态二氧化硅后，处方中胶态二氧化硅和崩解剂的加入方式(内加、外加、内外加)并不会影响利奈唑胺片的体外溶出；处方11中加入普通的二氧化硅的利奈唑胺片体外溶出较加入胶态二氧化硅所制得的利奈唑胺片慢。
Claims (11)
1.一种II晶型利奈唑胺片，其特征在于，所述利奈唑胺片包含II晶型的利奈唑胺、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂，其中崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠或交联聚维酮中的一种与胶态二氧化硅的混合，胶态二氧化硅的用量占片重的1～3％；填充剂为微晶纤维素、乳糖与微晶纤维素的混合或淀粉与微晶纤维素的混合；粘合剂为羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中的一种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸金属盐、氢化植物油和滑石粉中的一种。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠胶态二氧化硅的混合，所述填充剂为微晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，所述胶态二氧化硅的型号为
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下：
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下：
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺片，其特征在于，其处方组成如下：
7.权利要求1所述的利奈唑胺片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将崩解剂、填充剂合并后过筛，制得混合物；
2)向步骤1)所得混合物、利奈唑胺置于高效湿法混合制粒机中，开机预混，预混后加入粘合剂溶液，旋转剪切一步制粒；
3)将湿颗粒置于流化床中干燥，干燥后整粒；
4)将润滑剂加入步骤3)所得颗粒，置于多向运动混合机中，混合均匀；
5)将步骤4)所得总混颗粒压片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)过筛目数为30目。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述预混时间为4～8分钟，所述制粒时间为60～120秒钟。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述干燥温度为40℃～50℃，所述整粒过筛目数为24目筛。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述混合时间为3～5分钟。
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