CN109481412A - 一种ii晶型利奈唑胺片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种II晶型利奈唑胺片，以重量百分比计，所述II晶型利奈唑胺片包括：Ⅱ晶型利奈唑胺60.0～80.0％、填充剂10.0～40.0％、粘合剂0.5～5.0％、崩解剂2.0～8.0％、以及润滑剂0.5～2.0％，其中，配制一定质量浓度的粘合剂溶液对Ⅱ晶型利奈唑胺单独制粒。同时，还公开了该片剂的制备工艺。本发明提供的Ⅱ晶型利奈唑胺片达到了快速释放、快速给药的目的，其制备片子外观光滑、无裂片、麻片等现象，脆碎度符合药典要求，其制备工艺与现有技术相比简单、更适合车间工业化生产。

Description

一种II晶型利奈唑胺片及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种II晶型利奈唑胺片及其制备工艺。

背景技术

利奈唑胺是由PHARMACIA AND UPJOHN(现为辉瑞)公司开发，于2000年4月18日，获FDA批准首先在美国上市，其剂型分别有干混悬剂、注射剂和片剂，商品名为主要用于治疗革兰氏阳性(G+)球菌引起的感染，包括医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤结构感染以及耐万古霉素肠球菌感染。

利奈唑胺属于抗菌类合成抗生素，主要与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合，与其他药物不同，它不影响肽基转移酶的活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，从而阻止形成功能性70S始动复合物，进而抑制细菌蛋白质的合成。

与其他药物相比，利奈唑胺具有杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件，对链球菌具杀菌效应；抗菌谱广，抗菌活性强，对耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌等有较强抗菌活性，为治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物；作用机制独特，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性；较好的安全性和耐受性：说明书中无黑框警告；利奈唑胺的肾毒性轻微，经肝、肾双通道排泄，故可用于肝、肾功能减退以及老年人和儿童患者等特殊人群；与竞品糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性；使用方便，吸收快速完全，给药后约1-2h达到血浆峰浓度，绝对生物利用度100％。

中国专利CN104666256 A公开了一种利奈唑胺片的制备工艺，其工艺制备的片重约为2.99g，总规格非常大，服用不便，患者依从性较差。

中国专利CN103099792 B公开了一种高载药量、体外快速溶出晶型Ⅳ利奈唑胺片的制备方法，所用设备为槽型混合机，该设备混合效果差，没有剪切功能，存在死角等缺点。

已知利奈唑胺是一种多晶型化合物，存在晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，目前使用的原料药为Ⅱ晶型，该晶型最早被公开于WO2001057035A1中。

但是与其他晶型相比，该II晶型外观性状呈白色棉花絮状、显微镜下呈针状，质地松散、静电大、流动性差、易于聚积成团，与辅料难以混合均匀，可压性较差，压片硬度较低、容易裂片使得制备工艺复杂、繁琐，且体外溶出与原研不相似。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明开发了一种简单可控、适合车间大生产的工艺制备成形性好、体外溶出合格、体内生物等效的Ⅱ晶型利奈唑胺片。

本发明的目的是提供一种II晶型利奈唑胺片。

本发明的第二个目的是提供上述II晶型利奈唑胺片的制备工艺。

在本申请的实施方案中，本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，以重量百分比计，所述Ⅱ晶型利奈唑胺片包括：Ⅱ晶型利奈唑胺60.0～80.0％、填充剂10.0～40.0％、粘合剂0.5～5.0％、崩解剂2.0～8.0％、以及润滑剂0.5～2.0％，其中，Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒，然后再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述Ⅱ晶型利奈唑胺的粒度D90<10.00μm、D50<5.00μm。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒所得颗粒的粒度优选地为40目。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和预交化淀粉中的一种或多种，优选地，为微晶纤维素和玉米淀粉；更优选地，所述微晶纤维素的型号为102，平均颗粒尺寸为100μm。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、淀粉浆、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或者多种，优选地，为羟丙纤维素。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅和低取代羟丙纤维素中的一种或者多种，优选地，为羧甲淀粉钠。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硅粉微胶和硬脂富马酸钠中的一种或者多种，优选地，为硬脂富马酸钠。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述填充剂、所述粘合剂、所述润滑剂及所述崩解剂等赋形剂均为药用级别辅料，符合中国药典2015年版标准。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述II晶型利奈唑胺片的硬度在10-15KN；脆碎度小于1％。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒中采用II晶型利奈唑胺与粘合剂的纯化水溶液一起制粒，所述粘合剂的纯化水溶液中粘合剂的浓度为1-10重量％，优选，2-5重量％。

在本申请的一种实施方案中，本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，该片剂组成以重量百分比计包括：Ⅱ晶型利奈唑胺60.0～80.0％、填充剂10.0～40.0％、粘合剂0.5～5.0％、崩解剂2.0～8.0％、以及润滑剂0.5～2.0％，其中，Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒，然后再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合；

所述填充剂为微晶纤维素和玉米淀粉；

所述粘合剂为羟丙纤维素；

所述崩解剂为羧甲淀粉钠；

所述润滑剂为硬脂富马酸钠。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，还包括包衣材料。

在本申请的实施方案中，本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述包衣材料为薄膜包衣材料，可以为薄膜包衣预混剂(胃溶型)-，其成分为聚乙二醇、羟丙甲纤维素、和二氧化钛。

在本申请的一种实施方案中，本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，该片剂每片含Ⅱ晶型利奈唑胺600mg，各组成如下：

其中，Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒，然后再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合；

所述片剂的单片总片重800-880mg，优选820-860mg。

在本申请的一种实施方案中，本发明提供了一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，该片剂每片含Ⅱ晶型利奈唑胺，各组成如下：

其中，Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒，然后再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合；

所述片剂的单片总片重800-880mg，优选820-860mg。

另一方面，本发明提供了上述II晶型利奈唑胺片的制备工艺，所述制备工艺包括如下步骤：

(1)将粘合剂分散溶于纯化水中，制备一定固含量透明胶体状的粘合剂的纯化水溶液，备用；

(2)将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机的50目筛备用；

(3)在高速剪切湿法混合制粒机中加入步骤(2)制备的Ⅱ晶型利奈唑胺，加入步骤(1)制备的粘合剂的纯化水溶液制粒；

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在摇摆颗粒机中过24目筛网湿整粒；

(5)将步骤(4)制得的湿颗粒于电热鼓风干燥箱中干燥，控制水分；

(6)将步骤(5)制得的干颗粒于摇摆颗粒机中过40目筛在干整粒后，与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合均匀；

(7)压片、任选地包衣。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，其中，步骤(3)中的高速剪切湿法混合制粒机为GL系列的高效湿法混合制粒机，能够快速完成制粒，所制得颗粒大小均一、无聚团等现象；其工艺参数为搅拌轴3-6r/s，优选4r/s(240r/min)，切碎轴30-50r/s，优选40r/s(2400r/min)，粘合剂加入时间为30-50s，制粒时间为180-300s，优选240s，制粒时间包含粘合剂溶液加入时间。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，其中，步骤(5)中所述干燥的温度为50-60℃，优选55℃；所述控制水分<4.0％，优选1.0-3.0％。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，其中，步骤(7)中干整粒颗粒与混合物混合时间为15-30min，优选25min。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，其中，步骤(8)中加入润滑剂硬脂富马酸钠后的混合时间为10-20min，优选15min。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，其中，所述的包衣为常规薄膜包衣。

在本申请的实施例中，本发明提供的II晶型利奈唑胺片制备工艺，包括如下步骤：

(1)将II晶型利奈唑胺于摇摆颗粒机中过50目不锈钢筛，备用；

(2)将粘合剂分散溶于纯化水中，制备浓度为1-10重量％的透明胶体状的粘合剂的纯化水溶液，备用；

(3)将步骤(1)得到的Ⅱ晶型利奈唑胺加入高速剪切湿法混合制粒机中，设置搅拌轴4r/s，切碎轴40r/s，缓慢加入步骤(2)制备的粘合剂的纯化水溶液，制粒，制粒总时间为4min，制得的软材手握成团、轻触即散、无结块聚团现象；

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在摇摆颗粒机中过24目筛网湿整粒；

(5)将步骤(4)制得的颗粒平摊在样品盘(厚度2±0.5mm)于电热鼓风干燥箱中在55℃下干燥，控制水分<4.0％；

(6)将步骤(5)制得的干颗粒于摇摆颗粒机中过40目筛网干整粒。

(7)将按照收率折算的外加玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠手工混合过60目筛网5遍，得到混合物；将混合物与步骤(6)所得干整粒颗粒放置到三维运动混合机中，混合均匀。

(8)将步骤(7)所得颗粒与润滑剂硬脂富马酸钠放置到三维运动混合机中，混合均匀；

(9)压片，任选地，再进行包衣。

本发明提供的一种Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制备工艺，取得了如下技术效果：

i.针对Ⅱ晶型利奈唑胺呈针状、粒度较小、静电作用大、流动性差、松密度低及易于聚团等特殊性质，采用了独特的制备工艺，解决了用量极少辅料与原料难以混合的问题；

ii.简化了常规高速剪切湿法制粒工序，完全删除了原辅料干混工序，不再研究干混的工艺参数，同时也降低了制粒工艺的风险；

iii.解决了Ⅱ晶型利奈唑胺疏水性强导致的制粒不均一、制粒无颗粒等问题；

iv.增大了原料药粒度，避免了因原料粒度较小、静电强导致原料药聚团的问题；

v.提高了原料药的流动性、改善了物料的可压性；

vi.避开了疏水性辅料硬脂酸镁，使用了亲水性硬质富马酸钠解决了原料药疏水性强等原因导致的溶出不合格的问题；

vii.避免了生产过程干混工序粉尘较大等问题，使得工艺更加适合车间大生产。

附图说明

图1为实施例11与原研制剂在pH1.2盐酸介质中的溶出曲线；

图2为实施例11与原研制剂在pH4.0醋酸盐缓冲液介质中的溶出曲线；。

图3为实施例11与原研制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的溶出曲线；

图4为实施例11与原研制剂在水介质中的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的说明和阐述，以帮助解释和理解本发明，但是不限制本发明的范围。

实施例1

本例提供了Ⅱ晶型利奈唑胺制粒前后粉体学性质的对比结果：

实施例1制备过程：

1.将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机50目，备用；

2.将Ⅱ晶型利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备制粒，设置搅拌轴4r/s(240r/min)、切碎轴40r/s(2400r/min)，加入5重量％羟丙纤维素溶液制粒4min，制得湿颗粒；

3.将湿颗粒置于托盘中于电热鼓风干燥箱中干燥，干燥温度55℃，干燥后过40目筛网干整粒，得干颗粒；

4.测定松装密度、振实密度及休止角，计算卡尔指数和豪斯纳比，并与未制粒的Ⅱ晶型利奈唑进行对比。

下表为Ⅱ晶型利奈唑胺制粒前后粉体学对比结果：

上述结果显示，Ⅱ晶型利奈唑胺单独加入5重量％浓度羟丙纤维素溶液制粒后，显著增大了其粒度，解决了静电作用大、松密度低及易于聚团、难以与辅料混合均匀的问题，同时也改善了流动性。

实施例2-9

本实施例提供了Ⅱ晶型利奈唑胺片的配方，如下表所示：

实施例2-9制备过程：

按照如上表格处方分别称取原辅料，按照如下工艺进行：

1.将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机50目，备用；

2.将Ⅱ晶型利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备制粒，设置搅拌轴4r/s(240r/min)、切碎轴40r/s(2400r/min)，加入羟丙纤维素溶液制粒4min，制得湿颗粒；

3.将湿颗粒置于托盘中于电热鼓风干燥箱中干燥，干燥温度55℃±5℃，干燥后过40目筛网干整粒，得干颗粒；

4.将按照收率折算称得的玉米淀粉、微晶纤维素及羧甲淀粉钠过60目筛网混合5遍；

5.将干颗粒与步骤4所得混合物加入三维运动混合机中混合25min；加入硬脂富马酸钠混合15min；

6.压片；

7.包衣。

实施例10

按照实施例10的处方称取原辅料，按照如下工艺进行：

1.将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机50目，备用；

2.将Ⅱ晶型利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备制粒，设置搅拌轴4r/s(240r/min)、切碎轴40r/s(2400r/min)，加入羟丙纤维素溶液制粒4min，制得湿颗粒；

3.将湿颗粒置于托盘中于电热鼓风干燥箱中干燥，干燥温度55℃±5℃，干燥后过30目筛网干整粒，得干颗粒；

4.将按照收率折算称得的玉米淀粉、微晶纤维素及羧甲淀粉钠过60目筛网混合5遍；

5.将干颗粒与步骤4所得混合物加入三维运动混合机中混合25min；加入硬脂富马酸钠混合15min；

6.压片；

7.包衣。

实施例11

按照实施例11的处方称取原辅料，按照如下工艺进行：

1.将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机50目，备用；

2.将Ⅱ晶型利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备制粒，设置搅拌轴4r/s(240r/min)、切碎轴40r/s(2400r/min)，加入羟丙纤维素溶液制粒4min，制得湿颗粒；

3.将湿颗粒置于托盘中于电热鼓风干燥箱中干燥，干燥温度55℃±5℃，干燥后过40目筛网干整粒，得干颗粒；

4.将按照收率折算称得的玉米淀粉、微晶纤维素及羧甲淀粉钠过60目筛网混合5遍；

5.将干颗粒与步骤4所得混合物加入三维运动混合机中混合25min；加入硬脂富马酸钠混合15min；

6.压片；

7.包衣。

实施例12

按照实施例12的处方称取原辅料，按照如下工艺进行：

1.将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机50目，备用；

2.将Ⅱ晶型利奈唑胺置于高效湿法制粒机中，开启设备制粒，设置搅拌轴4r/s(240r/min)、切碎轴40r/s(2400r/min)，加入羟丙纤维素溶液制粒4min，制得湿颗粒；

3.将湿颗粒置于托盘中于电热鼓风干燥箱中干燥，干燥温度55℃±5℃，干燥后过50目筛网干整粒，得干颗粒；

4.将按照收率折算称得的玉米淀粉、微晶纤维素及羧甲淀粉钠过60目筛网混合5遍；

5.将干颗粒与步骤4所得混合物加入三维运动混合机中混合25min；加入硬脂富马酸钠混合15min；

6.压片；

7.包衣。

实施例13溶出曲线测定

比较实施例11的Ⅱ晶型利奈唑胺片与原研制剂(中国专利CN1418097A公布的实施例2)的溶出曲线。

依据《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》。按照如下方法测定实施11的Ⅱ晶型利奈唑胺片与原研利奈唑胺片在pH1.2、pH4.0、pH6.8和水中的溶出曲线。

取本品，照溶出度测定方法(中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，分别以pH1.2、pH4.0、pH6.8和水为溶出介质，介质体积为900mL，转速为每分钟50转，依法操作。分别于5、10、15、20、30、45和60min时，取溶液10mL，再补液10mL介质于溶出杯中，虑过，弃初滤液4mL，精密量取续滤液适量，用相应的溶出介质定量稀释制成每1mL中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部0401)，在251nm的波长处测定吸光度；另精密量取利奈唑胺对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含利奈唑胺10μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按照对照品法计算每片

每个时间点的累积溶出量，结果如下表所示。

由上表可知，实施例11的Ⅱ晶型利奈唑胺片，在4种介质中，与原研相比，溶出整体显著快于原研，体外溶出度在15min能够快速溶出大于85％，属于非常快速溶出。

另外，本发明中实施例2-10和12的Ⅱ晶型利奈唑胺片均能达到与实施例11等同的体外溶出，15min溶出度大于85％。

实施例14影响因素试验

比较原研制剂与实施例11利奈唑胺片的影响因素试验结果。

试验方法：参照中国药典2015年版四部9001原料药与制剂稳定性试验指导原则，高温60℃、高湿90％±5％、光照4500lx±500lx。

铝塑泡罩包装。

由实施例15结果可知，本发明实施例11制备的Ⅱ晶型利奈唑胺片与原研制剂比较，影响因素高温(60℃)、光照(4500±500lx)条件下放置0、10、30天后，杂质无显著变化，外观无变化，片重无增失重现象；但是，高湿(90％)条件下放置0、10、30天后，原研制剂有关物质有增长的趋势，而实施例11有关物质并无增长，质量稳定。

另外，本发明的实施例2-10和12制备的利奈唑胺片影响因素30天有关物质稳定，均无增长趋势。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种Ⅱ晶型利奈唑胺片，以重量百分比计，所述Ⅱ晶型利奈唑胺片包括：Ⅱ晶型利奈唑胺60.0～80.0％、填充剂10.0～40.0％、粘合剂0.5～5.0％、崩解剂2.0～8.0％、以及润滑剂0.5～2.0％，其中，Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒，然后再与填充剂、崩解剂和润滑剂混合。

2.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉和预交化淀粉中的一种或多种，优选地，为微晶纤维素和玉米淀粉。

3.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、淀粉浆、共聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或者多种，优选地，为羟丙纤维素。

4.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、胶体二氧化硅和低取代羟丙纤维素中的一种或者多种，优选地，为羧甲淀粉钠。

5.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、硅粉微胶和硬脂富马酸钠中的一种或者多种，优选地，为硬脂富马酸钠。

6.根据权利要求1所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒中采用II晶型利奈唑胺与粘合剂的纯化水溶液一起制粒，所述粘合剂的纯化水溶液中粘合剂的浓度为1-10重量％，优选，2-5重量％。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，Ⅱ晶型利奈唑胺的粒度D90<10.00μm、D50<5.00μm。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其中，所述Ⅱ晶型利奈唑胺与粘合剂一起制粒所得颗粒的粒度为40目。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的Ⅱ晶型利奈唑胺片，其组成如下：

10.权利要求1至9中任一项所述的II晶型利奈唑胺片的制备工艺，包括以下步骤：

(1)将粘合剂分散溶于纯化水中，制备一定固含量透明胶体状的粘合剂的纯化水溶液，备用；

(2)将Ⅱ晶型利奈唑胺过摇摆颗粒机的50目筛备用；

(3)在高速剪切湿法混合制粒机中加入步骤(2)制备的Ⅱ晶型利奈唑胺，加入步骤(1)制备的粘合剂的纯化水溶液制粒；

(4)将步骤(3)制得的湿颗粒在摇摆颗粒机中过24目筛网湿整粒；

(5)将步骤(4)制得的湿颗粒于电热鼓风干燥箱中干燥，控制水分；

(6)将步骤(5)制得的干颗粒于摇摆颗粒机中过40目筛在干整粒后，与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合均匀；

(7)压片、任选地包衣。