CN110044780A - 一种利奈唑胺原料药粒径及粒度分布的测试方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利奈唑胺原料药粒度及粒度分布的测试方法，该方法采用湿法激光衍射法测试，待测原料药采用吐温‑80水溶液做分散剂以及利奈唑胺原料药饱和水溶液作为分散介质制备成测试混悬液，解决了利奈唑胺原料药固体粉末蓬松易聚团，在分散介质中不易分散、搅拌易起泡的问题，测定过程简单方便，实验结果具有良好的重现性和精密度，能够用于利奈唑胺原料药生产、使用过程中的粒度测试，为其产品质量控制提供有效技术手段。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种利奈唑胺原料药粒径及粒度分布的测试方法。
背景技术
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物，但是抗生素的大面积使用也增加了细菌的耐药性。随着全球范围内细菌耐药性的加剧，特别是革兰氏阳性耐药菌如(MRSA、VRE等)的出现，给临床的抗感染治疗增加了难度，因此，对细菌耐药性研究以及抗耐药菌抗生素的研发日趋重要。
利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，主要用于治疗需氧性革兰氏阳性菌引起的感染，其全新的作用机制避免了利奈唑胺与其他抗菌药物的交叉耐药性，已被制备成片剂、注射剂在临床上广泛应用。利奈唑胺化学名为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，结构式为：
片剂作为口服剂型方便患者使用，利奈唑胺片是该药物临床使用最多的剂型。而原料药的粒径是影响片剂的质量和溶出的关键因素，有必要对原料药的粒径进行控制，而控制过程需要有效的测试方法。
原料药相关的粒度测试方法主要有显微镜法、筛分法、空气喷筛法、激光衍射法，其中显微镜法适合限度检查，采样量少，对粒度整体分布难量化计算，筛分法适合粒径较大样品，无法分析粒径较细颗粒，空气喷筛法对粒径小易产生静电的样品分析困难，目前原料药粒度测试方法应用最广泛的是激光衍射法，激光衍射法又分为干法激光衍射法和湿法激光衍射法，干法激光衍射法较湿法测试更简单，测试效率更高，成本也更低。利奈唑胺原料药溶于水，固体粉末具有较高的蓬松度与团聚度，干法激光衍射法对于利奈唑胺这种难以均匀分散于空气中的粉末是不适宜的，实际操作时利奈唑胺原料药粉末堵塞在激光粒度测试仪的进样口滤网上，无法获得准确数据。而因利奈唑胺原料药有一定的水溶性，且分散于水溶液的过程中易起泡、易团聚、难分散，采用湿法激光衍射法测试时难以制备适合测试的样品，因此一直没有用于利奈唑胺的粒径及粒度分布的有效测试方法公开报道。
发明内容
本发明的目的是要提供一种利奈唑胺原料药粒径及粒度分布的测试方法，该方法能够克服利奈唑胺原料药固体粉末蓬松易聚团以及在分散介质中搅拌易起泡的问题，测定过程简单方便，实验结果具有良好的重现性和精密度，能够用于利奈唑胺原料药生产、使用过程中的粒度测试，为其产品质量控制提供有效技术手段。
本发明提供的一种利奈唑胺原料药粒径及粒度分布的测试方法，其特征在于，采用湿法激光衍射法测试，待测原料药样品采用吐温-80水溶液做分散剂以及利奈唑胺原料药饱和水溶液作为分散介质制备成利奈唑胺原料药测试混悬液样品。
本发明所述的湿法激光衍射法的测试方法，包含以下步骤：
步骤1)：用利奈唑胺原料药的饱和水溶液清洗仪器激光粒度测试仪管路，运行软件测试仪器中利奈唑胺原料药饱和水溶液背景；
步骤2)：在激光粒度测试仪上设置测试参数，将利奈唑胺原料药测试混悬液样品滴加到样品池中，直至遮光率达到5％～15％；
步骤3)：进行样品测试，测试完成后仪器软件计算得到粒度分布测试结果。
其中，所述利奈唑胺原料药饱和水溶液采用将充分搅拌溶解后形成的利奈唑胺混悬液过滤得到。
所述利奈唑胺原料药测试混悬液样品的制备方法为：将待测利奈唑胺原料药中加入吐温-80水溶液润湿，再加入利奈唑胺饱和水溶液搅拌分散均匀。
制备每批测试混悬液样品时通常取用100mg-500mg的利奈唑胺原料药、0.1ml-2.0ml吐温-80水溶液、20ml-50ml利奈唑胺原料药饱和水溶液，其中吐温-80水溶液中的吐温80与水的质量体积比浓度为0.54～10g/100mL，优选吐温-80水溶液的用量为0.54g/100mL浓度0.2mL。本领域技术人员在制备混悬液样品时也可根据测试次数和用量需要按相应比例增减各试剂用量。
本发明采用马尔文激光散射粒度分析仪测试原料药的粒径及粒度分布，采用粒径分布特征值d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)，用各粒径分布特征值的相对标准偏差(RSD)表征粒径分布范围。测试结果要求d(0.1)和d(0.9)的RSD均不得大于5％，d(0.5)的RSD不得大于3％，否则重现性不合格，测试结果不稳定。
由于作为分散剂的吐温-80水溶液中含有水，而利奈唑胺具有一定的水溶性，吐温-80水溶液用量过多会导致部分待测利奈唑胺原料药溶解，另外吐温用量过少会则导致样品不能均匀的分散并悬浮在分散介质中，因此吐温-80水溶液的浓度和使用量将影响所测得利奈唑胺原料药粒径的稳定性和真实性，因此，发明人采用300mg利奈唑胺原料药制备测试混悬液，对不使用吐温-80水溶液润湿、使用不同的吐温-80水溶液浓度(每100mL水中含0.54g，5.0g，10.0g)及其不同用量下润湿后再加入20mL利奈唑胺原料药饱和水溶液分散后测试。每个样品测量6次，测得d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)平均值和RSD，结果见下表：
由上表可知，样品中不加分散剂吐温-80水溶液，分散时间需要15分钟(900秒)才能得到分散均匀、稳定合格的测试混悬液，且所测得的粒径分布d(0.5)的RSD大于3％，6次测量的重现性不合格，而加入吐温80溶液后能在1分钟以内获得合格混悬液，粒度测试结果重现性合格。但由于利奈唑胺有一定水溶性，为了避免因吐温-80水溶液的加入带入的水影响粒径测定结果，本发明选择加入少量的吐温水溶液0.1～2mL对待测利奈唑胺原料药样品进行润湿，再在利奈唑胺饱和水溶液中分散的方法制备测试混悬液。测试结果显示只需采用较低浓度即0.54g/100mL的吐温水溶液0.2mL润湿待测利奈唑胺原料药样品即可测得合格的粒径数据，从节约试剂的方面考虑，优选利奈唑胺原料药测试样品混悬液采用该吐温80的用量。
本发明步骤2)所述测试参数包括：样品折射率1.60；样品吸光率0；分散介质折射率1.33；分析模式通用模式；灵敏度为普通；搅拌速度1000～3000r/min；测量次数6次；测量时间10s；背景时间10s。
发明人对搅拌速度进行了考察，发现测试本发明方法制备待测样品混悬液时采用1000-3000r/min的搅拌速度对测定结果无明显影响，但为确保能快速分散待检测样品，我们选择较为高速的2800r/min。
本发明提供了一种利奈唑胺原料药粒度及粒度分布的测试方法，该方法采用湿法激光衍射法测试，待测原料药采用吐温-80水溶液做分散剂以及利奈唑胺原料药饱和水溶液作为分散介质制备成测试混悬液，解决了利奈唑胺原料药固体粉末蓬松易聚团，在分散介质中不易分散、搅拌易起泡的问题，测定过程简单方便，实验结果具有良好的重现性和精密度，能够用于利奈唑胺原料药生产、使用过程中的粒度测试，为其产品质量控制提供有效技术手段。
下面结合具体实施方式的实施例和说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1中间精密度实验第一名分析员测试样品的粒度分布图
附图2中间精密度实验第二名分析员测试样品的粒度分布图
具体实施方式
实施例1利奈唑胺原料药在不同遮光度下的粒度测定
(1)实验前准备：
使用马尔文激光粒度仪，打开仪器，预热半小时。运行粒度测试软件，使用利奈唑胺原料药饱和溶液清洗仪器管路，并在软件窗口中手动测试环节，测试仪器背景。
(2)样品混悬液制备：取0.3g左右的利奈唑胺原料药样品置于100mL烧杯中，加入0.2ml表面活性剂吐温-80水溶液(W/V:0.54g/100ml)润湿后，再加入50ml利奈唑胺原料药饱和水溶液，充分搅拌至均匀的混悬液。
(3)仪器参数设置：
进样器：手动小容量样湿法进样器；
样品折射率：1.60；
样品吸光率：0；
分散介质折射率：1.33；
分析模式：通用模式；
灵敏度：普通；
搅拌速度：2800r/min；
测量次数：6次；
背景测量时间：10s；
样品测量时间：10s；
(4)进样及测试：将样品混悬液缓慢加入到进样器样品池中，分五次调试至不同遮光度(5％，8％，10％，12％，15％)后测试样品。各遮光度下，每个样品测量6次，计算6次测量的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)平均值和RSD，结果见下表：
结果表明，本发明的粒度测试方法在5～15％遮光度下，粒度测试结果的RSD符合限度要求，本发明的方法具有良好的重现性。
实施例2中间精密度实验
由两名分析员于隔天对同一批原料药按本发明的方法进行粒度分布测试。第一名分析员取6份样品，每份样品平行测试6次，统计d(0.1)，d(0.5)，d(0.9)的平均值和RSD；第二名分析员对同一批原料药样品进行复检，同样取6份样品每份样品平行测试6次，统计d(0.1)，d(0.5)，d(0.9)的平均值和RSD。计算两名分析员各6份样品的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)平均值和RSD，以及总共12份样品的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)平均值和RSD。
(1)实验前准备：
使用马尔文激光粒度仪，打开仪器，预热半小时。运行粒度测试软件，使用利奈唑胺原料药饱和水溶液清洗仪器管路，并在软件窗口中手动测试环节，测试仪器背景。
(2)样品混悬液制备：取0.3g左右的利奈唑胺原料药样品置于100mL烧杯中，加入0.2ml表面活性剂吐温-80水溶液(W/V:0.54g/100ml)润湿后，再加入50ml利奈唑胺原料药饱和水溶液，充分搅拌至均匀的混悬液。
(3)仪器参数设置：
进样器：手动小容量样湿法进样器；
样品折射率：1.60；
样品吸光率：0；
分散介质折射率：1.33；
分析模式：通用模式；
灵敏度：普通；
搅拌速度：2800r/min；
测量次数：6次；
背景测量时间：10s；
样品测量时间：10s；
(4)中间精密度测试：
待仪器背景测试完成后，将样品混悬液加入到进样器样品池中，调试至5～15％遮光度后测量样品。
第一名分析员测试的6份样品结果见下表：
第一名分析员测得的样品粒度分布图见附图1。
第二名分析员测试的6份样品结果见下表：
第二名分析员测得的样品粒度分布图见附图2。
两名分析员测试结果统计结果见下表：
上述结果中，两名分析员的每次测试以及6份样品的d(0.1)与d(0.9)的RSD分别不大于5％，d(0.5)的RSD不大于3％，均符合限度要求，表明本发明的测试方法符合重复性要求。两名分析人员测定的共12份样品的d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)值的RSD分别为3.82％、1.63％、2.46％，表明本发明的测试方法符合中间精密度要求。
Claims (7)
1.一种利奈唑胺原料药粒径及粒度分布的测试方法，其特征在于，采用湿法激光衍射法测试，待测原料药样品采用吐温-80水溶液做分散剂以及利奈唑胺原料药饱和水溶液作为分散介质制备成利奈唑胺原料药测试样品混悬液。
2.根据权利要求1所述的测试方法，其特征在于，所述湿法激光衍射法包含以下步骤：
步骤1)：用利奈唑胺原料药的饱和水溶液清洗仪器激光粒度测试仪管路，运行软件测试仪器中利奈唑胺原料药饱和水溶液背景；
步骤2)：在激光粒度测试仪上设置测试参数，将利奈唑胺原料药测试样品混悬液滴加到样品池中，直至遮光率达到5％～15％；
步骤3)：进行样品测试，测试完成后仪器软件计算得到粒度分布测试结果。
3.根据权利要求1所述的测试方法，其特征在于，所述利奈唑胺原料药测试样品混悬液的制备方法为：将待测利奈唑胺原料药中加入吐温-80水溶液润湿，再加入利奈唑胺饱和水溶液搅拌分散均匀。
4.根据权利要求1所述的测试方法，其特征在于，所述利奈唑胺原料药的用量为100mg-500mg，所述吐温-80水溶液质量体积比浓度为0.54～10.0g/100ml，用量为0.1ml-2.0ml，所述利奈唑胺原料药饱和水溶液用量为20ml-50ml。
5.根据权利要求4所述的测试方法，其特征在于，吐温-80水溶液的质量体积比浓度为0.54g/100ml，用量为0.2mL。
6.根据权利要求2所述的测试方法，其特征在于，步骤2)所述测试参数包括：样品折射率1.60；样品吸光率0；分散介质折射率1.33；分析模式通用模式；灵敏度为普通；搅拌速度1000～3000r/min；测量次数6次；测量时间10s；背景时间10s。
7.根据权利要求6所述的测试方法，其特征在于，所述搅拌速度为2800r/min。
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