CN107595782A - 一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂及其制备方法。本发明提供的利奈唑胺干混悬剂,不仅由于剂型优势,运输方便且长期储存稳定,提高临床使用安全性,而且采用先进的设备和工艺制备,使利奈唑胺粒径达到纳米级别,使利奈唑胺体内释放显著加快,起效迅速。另外,利奈唑胺干混悬剂填补利奈唑胺儿童用药的空白,市售利奈唑胺剂型为片剂和注射剂,两种剂型均不适合儿童使用,只有干混悬剂才能做到各种患者群体均能方便使用,大大提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种新型抗菌药、运输方便、长期储存稳定、释放迅速、起效快、儿童及成人均能使用的利奈唑胺干混悬剂以及制备该制剂的方法。
背景技术
抗生素是临床上用于抗感染治疗的主要药物,近年来,抗生素的广泛使用,使细菌的耐药性日益严重,耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)等细菌的出现,给临床治疗造成了困难。为解决耐药菌感染问题,许多公司及化学家正努力研制、设计筛选具有新化学结构,新作用机制或新作用靶点的新型抗菌药。
利奈唑胺是Pharmacia&Upjohn公司研制,第一个人工合成的新型噁唑烷酮类抗菌药,为细菌蛋白质合成抑制剂,临床用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其化学名称为(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺,结构式如下:
目前市售的利奈唑胺制剂有片剂和注射剂。由于利奈唑胺临床用药剂量较大,片剂规格大,成人吞服都较困难,更不适合儿童使用。另外利奈唑胺水溶液稳定性较差,在生产和存贮过程中不可避免的出现有关物质增加的现象,储存时间短,临床使用安全性不高。
另外,利奈唑胺属于BCS分类的第四类,即低溶解性和低渗透性(Low Solubility-Low Permeability),因此,利奈唑胺原料的粒径是药物释放度的关键性因素,原料粒径越小,释放就会更快。目前市售原料平均粒径都大于100μm,重结晶等工艺也很难制备出粒径更小的原料,普通粉碎手段也只能将原料平均粒径将至约50μm,释放并没有显著加快。
发明内容
针对上述缺陷,本发明解决的技术问题在于提供一种利奈唑胺干混悬剂以及制备该制剂的方法,制得的利奈唑胺干混悬剂的平均粒径小于1μm,运输方便、长期储存稳定、释放迅速、起效快、儿童及成人均能使用。
干混悬剂是主药与辅料的固体混合物,临用前加水分散均匀后再服用,主药是均匀分散于水中。该剂型所用辅料比片剂的少很多,且不需要添加易引起不良反应的助溶剂和稳定剂。储存期内为固体状态,稳定性好,更便于运输。另外,干混悬剂进入体内无崩解过程,有利于加快难溶性药物的释放。干混悬剂也更适合儿童患者使用,可以弥补儿科用药市场的空缺,也是积极响应国家鼓励开发儿科用药政策的举措。
本发明具体的技术方案如下:
本发明提供一种利奈唑胺干混悬剂,其特征在于,所述利奈唑胺干混悬剂包含平均粒径小于1μm的利奈唑胺、助悬剂、填充剂、稳定剂、助流剂,以及其他药用赋形剂。
所述的利奈唑胺干混悬剂,其特征在于,其处方组成如下:
所述的助悬剂可以选自黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、泰洛沙姆、聚卡波菲、聚乙二醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄芪胶、桃胶、葡聚糖中的一种或两种的混合物。
所述的填充剂可以选自蔗糖、乳糖、甘露醇、菊粉、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精中的一种或两种的混合物。
所述的稳定剂可以选自枸橼酸、枸橼酸盐、糖酐酯、酒石酸盐、磷酸盐、甘氨酸盐中的一种或两种的混合物。
所述的助流剂剂可以选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种的混合物。
所述的其他药用赋形剂,可以包括但不限于润滑剂、防腐剂、矫味剂、抗氧剂、着色剂等常用的赋形剂。
所述的利奈唑胺干混悬剂制备方法包括以下步骤:(1)制备利奈唑胺混悬剂;(2)将利奈唑胺混悬剂的溶液去除,即得到利奈唑胺干混悬剂。
所述的利奈唑胺混悬剂的制备方法不限于纳米沉淀法、介质研磨法、均质法。
所述的纳米沉淀法,其特征在于,包括以下步骤:以含利奈唑胺6%的浓度配制利奈唑胺混悬剂;将全部辅料溶解于注射用水中,制成辅料水溶液;再将利奈唑胺溶解于无水乙醇中,制成利奈唑胺乙醇溶液;以50-80rmp速度搅拌辅料水溶液,将利奈唑胺乙醇溶液缓慢滴加入辅料水溶液中,滴加完后得到利奈唑胺混悬剂。
所述的介质研磨法,其特征在于,包括以下步骤:以含利奈唑胺6%的浓度配制利奈唑胺混悬剂;将全部辅料溶解于注射用水中,制成辅料水溶液;再将利奈唑胺分散于辅料水溶液,搅拌均匀后,于砂磨机(采用0.1-0.2mm氧化锆珠,温度控制在60℃以下)循环1小时,即可。
所述的均质法,其特征在于,包括以下步骤:以含利奈唑胺6%的浓度配制利奈唑胺混悬剂;将全部辅料溶解于注射用水中,制成辅料水溶液;再将利奈唑胺分散于辅料水溶液,搅拌均匀后,于高压均质机处理(500-800psi循环1-3次,1000-1500psi循环6-10次,温度控制在60℃以下),即可。
所述的利奈唑胺干混悬剂的制备不限于高温干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法。
所述的高温干燥法,其特征在于,包括以下步骤:将利奈唑胺混悬剂置于不锈钢托盘,放入烘箱中,于60±5℃干燥至指控项目干燥失重低于2%,分装于容器内,即可。
所述的喷雾干燥法,其特征在于,包括以下步骤:以填充剂为底物,将利奈唑胺干混悬剂喷于底物,流化温度45-55℃,干燥温度45-55℃,雾化压力0.1-0.5MPa,直至得到水分低于2%的均匀颗粒,分装于容器内,即可。
所述的冷冻干燥法,其特征在于,包括以下步骤:将利奈唑胺混悬剂分装于西林瓶中,半加塞,至冷冻干燥器样品箱内进行冷冻干燥(程序如下表),直至得到水分低于2%的块状物,压塞,轧盖,即可。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(2)通过配液罐,将黄原胶、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、阿斯巴甜溶于纯化水中,得到辅料水溶液;
(3)不断搅拌辅料水溶液,缓慢将利奈唑胺和二氧化硅分散于辅料水溶液中,搅拌均匀,得到利奈唑胺混悬初液;
(4)将利奈唑胺混悬初液加入高压均质机,低压600psi均质2次,高压1200psi均质8次,温度控制在60℃以下,得到利奈唑胺混悬剂;
(5)采用流化制粒工艺,以蔗糖为底物,将利奈唑胺混悬液以合适的流速喷于底物上,流化温度45-55℃,干燥温度45-55℃,雾化压力0.1-0.5MPa,直至得到水分低于2%的均匀颗粒,分装于口服药用容器内,得到利奈唑胺干混悬剂。
实施例2
利奈唑胺 | 600mg |
泊洛沙姆188 | 50mg |
蔗糖 | 500mg |
枸橼酸 | 10mg |
枸橼酸钠 | 10mg |
二氧化硅 | 10mg |
苯甲酸钠 | 0.5mg |
阿斯巴甜 | 10mg |
本实施例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(2)通过配液罐,将泊洛沙姆188、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、阿斯巴甜溶于纯化水中,得到辅料水溶液;
(3)不断搅拌辅料水溶液,缓慢将利奈唑胺和二氧化硅分散于辅料水溶液中,搅拌均匀,得到利奈唑胺混悬初液;
(4)将利奈唑胺混悬初液加入高压均质机,低压600psi均质2次,高压1200psi均质8次,温度控制在60℃以下,得到利奈唑胺混悬剂;
(5)采用流化制粒工艺,以蔗糖为底物,将利奈唑胺混悬液以合适的流速喷于底物上,流化温度45-55℃,干燥温度45-55℃,雾化压力0.1-0.5MPa,直至得到水分低于2%的均匀颗粒,分装于口服药用容器内,得到利奈唑胺干混悬剂。
实施例3
利奈唑胺 | 600mg |
泊洛沙姆188 | 100mg |
蔗糖 | 450mg |
枸橼酸 | 10mg |
枸橼酸钠 | 10mg |
二氧化硅 | 10mg |
苯甲酸钠 | 0.5mg |
阿斯巴甜 | 10mg |
本实施例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(2)通过配液罐,将泊洛沙姆188、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、阿斯巴甜溶于纯化水中,得到辅料水溶液;
(3)不断搅拌辅料水溶液,缓慢将利奈唑胺和二氧化硅分散于辅料水溶液中,搅拌均匀,得到利奈唑胺混悬初液;
(4)将利奈唑胺混悬初液加入高压均质机,低压600psi均质2次,高压1200psi均质8次,温度控制在60℃以下,得到利奈唑胺混悬剂;
(5)采用流化制粒工艺,以蔗糖为底物,将利奈唑胺混悬液以合适的流速喷于底物上,流化温度45-55℃,干燥温度45-55℃,雾化压力0.1-0.5MPa,直至得到水分低于2%的均匀颗粒,分装于口服药用容器内,得到利奈唑胺干混悬剂。
实施例4
利奈唑胺 | 600mg |
泊洛沙姆188 | 100mg |
蔗糖 | 450mg |
枸橼酸 | 10mg |
枸橼酸钠 | 10mg |
二氧化硅 | 10mg |
苯甲酸钠 | 0.5mg |
阿斯巴甜 | 10mg |
本实施例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(2)通过配液罐,将泊洛沙姆188、蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、阿斯巴甜溶于纯化水中,得到辅料水溶液;
(3)不断搅拌辅料水溶液,缓慢将利奈唑胺和二氧化硅分散于辅料水溶液中,搅拌均匀,得到利奈唑胺混悬初液;
(4)将利奈唑胺混悬初液加入高压均质机,低压600psi均质2次,高压1200psi均质8次,温度控制在60℃以下,得到利奈唑胺混悬剂;
(5)采用冷冻干燥工艺,将利奈唑胺混悬剂分装于西林瓶中,半加塞,至冷冻干燥器样品箱内进行冷冻干燥(程序如下表),直至得到水分低于2%的块状物,压塞,轧盖,得到利奈唑胺干混悬剂。
实施例5
利奈唑胺 | 600mg |
泊洛沙姆188 | 100mg |
蔗糖 | 450mg |
枸橼酸 | 10mg |
枸橼酸钠 | 10mg |
二氧化硅 | 10mg |
苯甲酸钠 | 0.5mg |
阿斯巴甜 | 10mg |
本实施例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(2)通过配液罐,将泊洛沙姆188、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、阿斯巴甜溶于纯化水中,得到辅料水溶液;
(3)不断搅拌辅料水溶液,缓慢将利奈唑胺和二氧化硅分散于辅料水溶液中,搅拌均匀,得到利奈唑胺混悬初液;
(4)将利奈唑胺混悬初液加入砂磨机,加入0.1-0.2mm氧化锆珠,温度控制在60℃以下,循环1小时,得到利奈唑胺混悬剂;
(5)采用流化制粒工艺,以蔗糖为底物,将利奈唑胺混悬液以合适的流速喷于底物上,流化温度45-55℃,干燥温度45-55℃,雾化压力0.1-0.5MPa,直至得到水分低于2%的均匀颗粒,分装于口服药用容器内,得到利奈唑胺干混悬剂。
对比例
利奈唑胺 | 600mg |
泊洛沙姆188 | 100mg |
蔗糖 | 450mg |
枸橼酸 | 10mg |
枸橼酸钠 | 10mg |
二氧化硅 | 10mg |
苯甲酸钠 | 0.5mg |
阿斯巴甜 | 10mg |
本对比例提供的利奈唑胺干混悬剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)利奈唑胺经设置粉碎气压为0.6-0.8MPa和吸粉气压0.4-0.6MPa的气流粉碎机处理,得到微粉化的利奈唑胺;蔗糖经普通粉碎机处理,得到蔗糖粉;
(2)按处方要求,用电子天平称量好所有物料;
(3)微粉化的利奈唑胺过80目筛,蔗糖粉和二氧化硅过60目筛,泊洛沙姆188、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠和阿巴斯甜过40目筛;
(4)将所有物料加入方锥混合机料斗内,设置运行频率为10HZ混合30分钟,分装于口服药用容器内,得到利奈唑胺干混悬剂。
体外释放度测定:参照《中国药典》2015版四部其他通则0931第二法测定,取溶出介质(0.05M pH6.8磷酸盐缓冲溶液)900ml,倒入溶出杯中,预热至37±0.5℃,转速调至50r/min,加入1个制剂单位的干混悬剂,依法操作,经10min、20min、30min、45min,取溶液10ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液,及时补足溶出介质。分别另取利奈唑胺工作对照品10mg,精密称定,用溶出介质溶解并稀释成每1ml含200μg的溶液作为对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液,照利奈唑胺干混悬剂含量测定项下色谱条件依法测定,计算出不同时间的释放度。
实验结论:实施例1-5中制备的利奈唑胺干混悬剂的体外释放度,较对比例中制备的利奈唑胺干混悬剂的体外释放度明显快速,表明粒径是利奈唑胺溶出的重要影响因素。
Claims (10)
1.一种利奈唑胺干混悬剂,其特征在于,所述利奈唑胺干混悬剂包含平均粒径小于1μm的利奈唑胺、助悬剂、稳定剂、助流剂,以及其他药用赋形剂。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺干混悬剂,其特征在于,其处方组成如下:
。
3.根据权利要求1所述的助悬剂可以选自黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、泰洛沙姆、聚卡波菲、聚乙二醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄芪胶、桃胶、葡聚糖中的一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的填充剂可以选自蔗糖、乳糖、甘露醇、菊粉、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的稳定剂可以选自枸橼酸、枸橼酸盐、糖酐酯、酒石酸盐、磷酸盐、甘氨酸盐中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的助流剂剂可以选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种的混合物。
7.根据权利要求1所述的其他药用赋形剂,可以包括但不限于润滑剂、防腐剂、矫味剂、抗氧剂、着色剂等常用的赋形剂。
8.根据权利要求1所述的利奈唑胺干混悬剂制备方法包括以下步骤:(1)制备利奈唑胺混悬剂;(2)将利奈唑胺混悬剂的溶液去除,即得到利奈唑胺干混悬剂。
9.根据权利要求1所述的利奈唑胺混悬剂的制备方法不限于纳米沉淀法、介质研磨法、均质法。
10.根据权利要求1所述的利奈唑胺干混悬剂的制备不限于高温干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法。
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