CN104644601B - 一种卡培他滨片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种卡培他滨片剂，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣，再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维素；该片剂利用渗透压差，促进药物溶出，取得了良好的技术效果。与现有技术相比，溶出快，基本不受湿度影响；工艺简单，适合大生产需要。

Description

一种卡培他滨片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡培他滨片剂。

背景技术

卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xeloda”，1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。

卡培他滨理化性质为白色或类白色粉末。熔点：110～121℃。卡培他滨易溶于甲醇，溶于乙醇和乙腈，略溶于水。比旋度：在25℃时，用无水甲醇溶液配制成含本品1ml含10mg的溶液的供试品溶液，测定本品的比旋度为+96.0°～+100.0°。由于本品结构中酯键及糖部份不稳定，遇水或碱性中易分解，弱酸中较稳定。

目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培他滨的桃色薄膜包衣片剂。市场上的卡培他滨片剂(Xeloda罗氏)典型地需要约7～12分钟以在水中崩解(USP崩解测试)，这取决于片剂的尺寸。目前用于这些片剂的常规赋形剂，如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解，由此在向吞咽-受损的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。

CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用。由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备方法如下：a)原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。赋形剂中含有崩解剂，并且制备卡培他滨微粉工艺复杂，且溶出缓慢。

CN102961342A提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致制剂性能改变。

CN102988320A公开一种卡培他滨分散片组合物剂其制备方法，所述分散片，配方如下：主药卡培他滨其占比例范围是70％～80％；粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30其占比例范围是3％～7％；崩解剂低取代羟丙基纤维素钠其占比例范围是3％～7％；填充剂微晶纤维素其占比例范围是10％～20％。但是本发明溶出度较慢。

CN101522168A公开一种卡培他滨薄膜包衣药物组合物及其制备方法：交联聚乙烯吡咯烷酮(颗粒大小＜15～400μm)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，PharmaburstC或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述片剂在USP崩解装置中37℃水中在少于2分钟、优选1分钟内崩解，且所述片剂具有8～13scu的硬度。需要加入大量的崩解剂。

目前现有技术中大多应用了吸水性较强的粘合剂和崩解剂，有的需对原料的粒径进行微粉化处理或者原料晶型进行处理，但是都没有解决产品吸潮和长期存放溶出度下降问题。

发明内容

现有技术中，为保证产品溶出迅速，加入了容易吸潮的崩解剂或二氧化硅，但是在较为苛刻的环境下(40℃，92.5％RH)，放置3个月(模拟南方夏天的时间段)，片剂吸潮，崩解剂或二氧化硅吸水膨胀使片面粗糙，同时因崩解剂吸湿膨胀后，崩解能力下降导致片剂崩解变慢，溶出差。

本发明拟提供一种，能崩解迅速、且稳定性好的制剂。困扰发明人的问题是：直接压片，尽管会缩短片剂的崩解时间，但是由于卡培他滨流动性差，直接压片难以实现，需对原料进行处理，解决其流动性和可压性问题；湿法制粒，需要加入大量崩解剂，以保证药物快速崩解，潮湿环境下放置，会造成片剂崩解时间延长。

发明人考虑到，将卡培他滨与崩解剂一起制粒，然后与其他辅料混合均匀，压片，因为药物充分分散在崩解剂的表面，有可能促进药物溶出，但是试验发现，得到的片剂同样崩解和溶出缓慢，原因是原料在20℃的水中，溶解度为26mg/ml，片剂在崩解过程中，会以溶蚀为主，导致片剂崩解缓慢。并且加速考察后，崩解更慢，可能是崩解剂吸湿后，崩解能力变差有关。

进一步，发明人考虑到如果将药物与外界水分隔离，制备成类似渗透泵的片剂，利用渗透压差，促进药物溶出，有可能会取得较好的效果。因此发明人将卡培他滨与崩解剂一起制粒，然后包衣，包衣材料为含有致孔剂聚维酮的醋酸纤维素，最后将包衣后的颗粒与药学上可接受的辅料混合均匀，压片而成。结果药物溶出缓慢，原因可能是聚维酮溶解较慢导致。于是，发明人设想，在聚维酮的基础上，再加入速溶山梨醇，当片剂接触水后，速溶山梨醇迅速溶解形成空洞，从而形成内外渗透压差，崩解剂迅速吸水膨胀，将药物推出，有可能会得到迅速溶出的卡培他滨片剂，试验结果证明了发明人的猜测。本发明制备的卡培他滨片剂10min完全溶出，并且制备的片剂于40℃，92.5％RH条件下加速考察6个月，溶出度基本不变化。取得了意想不到的效果。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种卡培他滨片剂，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣，再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维素。

所述的卡培他滨片剂，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

所述的卡培他滨片剂，包衣增重7％～9％；优选地，包衣增重8％。

所述的卡培他滨片剂，醋酸纤维素、聚维酮、速溶山梨醇的重量比为1:0.04～0.12：0.04～0.12；优选地，醋酸纤维素、聚维酮、速溶山梨醇的重量比为1:0.1:0.1。

所述的卡培他滨片剂，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。

所述的卡培他滨片剂，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

所述的卡培他滨片剂，由如下方法制备：

(1)卡培他滨和崩解剂混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的乙醇溶液包衣；

(3)将包衣后的颗粒，与崩解剂、填充剂、润滑剂混合，压片。

所述的卡培他滨片剂，由如下方法制备：

(1)卡培他滨和交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣；

(3)将包衣后的颗粒，与崩解剂、填充剂、润滑剂混合，压片。

本发明的卡培他滨片剂，与现有技术相比，具有如下优势：

(1)溶出快，基本不受湿度影响。

(2)工艺简单，适合大生产需要。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的羧甲基淀粉钠混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，18目筛整粒，45℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的85％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度40℃，进风温度45℃，喷液速度25ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例4

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例5

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例6

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例7

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺

(1)卡培他滨、交联聚维酮、均过120目筛，加入乙醇适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒，备用；

(2)处方量称取上述颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。

对比实施例2

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例3

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有羟丙基纤维素、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例4

制备工艺

(1)卡培他滨过120目筛，和处方量的交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，16目筛整粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣，包衣温度38℃，进风温度42℃，喷液速度20ml/min；

(3)将包衣后的颗粒，与乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片。

验证实施例

溶出度测定：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液；另取卡培他滨对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在304nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。结果详见表1

表1 实施例测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，92.5％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	99.9	99.7
实施例2	100.2	99.8
			实施例3	100.1	99.9
实施例4	99.8	99.6
			实施例5	99.9	99.5
实施例6	89.2	91.5
			实施例7	99.1	93.2
对比实施例1	65.4	53.2
			对比实施例2	69.7	68.5
对比实施例3	82.1	80.3
			对比实施例4	41.2	40.3

从表中可知，本发明实施例1～5经加速考察后，溶出度基本不变，稳定性较好；而实施例6，速溶山梨醇添加量减少，药物溶出速度相对减慢。实施例7，增加速溶山梨醇的用量，经加速试验后溶出速度变慢，可能是速溶山梨醇的吸水作用，使崩解剂吸潮影响了其崩解速度，造成溶出度缓慢。对比实施例1，采用普通湿法制粒，溶出较慢，且加速后溶出明显下降；对比实施例2，原料未与崩解剂一起制粒，溶出慢，且加速考察，溶出度下降明显，可能与溶出测定时，包衣颗粒渗透压小有关；对比实施例3，用羟丙基纤维素代替聚维酮，效果不如本发明实施例，可能是因为羟丙基纤维素成膜粘度大，药物不易溶出；对比实施例4，不加速溶山梨醇，同时增加聚维酮原料，药物溶出缓慢。

实施例测定结果，进一步证明了本发明的优越性。

Claims (6)

1.一种卡培他滨片剂，其特征在于，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣，再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；包衣增重7％～9％；所述醋酸纤维素、聚维酮、速溶山梨醇的重量比为1:0.04～0.12:0.04～0.12。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，醋酸纤维素、聚维酮、速溶山梨醇的重量比为1:0.1:0.1。

3.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的卡培他滨片剂，其特征在于，由如下方法制备：

(1)卡培他滨和崩解剂混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的乙醇溶液包衣；

(3)将包衣后的颗粒，与崩解剂、填充剂、润滑剂混合，压片。

6.根据权利要求5所述的卡培他滨片剂，其特征在于，由如下方法制备：

(1)卡培他滨和交联聚维酮混合均匀，然后加入乙醇适量，制粒，40℃干燥，备用；

(2)将干燥后的颗粒加至流化床中，用含有聚维酮、速溶山梨醇的醋酸纤维素的80％乙醇(V/V)溶液包衣；

(3)将包衣后的颗粒，与崩解剂、填充剂、润滑剂混合，压片。