CN104116719B - 一种石杉碱甲调释片组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种石杉碱甲调释片组合物及其制备方法，将石杉碱甲与载体材料按比例制备成乙醇溶液，将其加入填充剂中，混合均匀，除去溶剂，将得到的颗粒或粉末压制成片剂；其中，石杉碱甲与载体材料的质量比为1:0.5～1:10，载体材料为共混聚醋酸乙烯酯聚维酮。本发明的石杉碱甲调释片具备在2～3小时内均匀释放石杉碱甲的性能，减少了普通制剂迅速崩解快速释放所带来的不良反应的发生率，本发明的制备方法克服了制剂规格小所存在的混合不均匀的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种石杉碱甲调释片组合物及其制备方法。
背景技术
石杉碱甲(huperzineA)，系由石杉科植物千层塔(蛇足石杉，Huperziaserrata)中提取的一种生物碱有效单体，分子式：C15H18N2O,分子量：242.32，其化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮，结构式为：
用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
石杉碱甲是真性胆碱酯酶专一性抑制剂，对乙酰胆碱酯酶(acetycholinesterase，AChE)具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用，从胃肠道吸收良好，安全指数大，稳定性好。
《中华人民共和国药典》2010年版第二部共收录石杉碱甲片(每片50μg)、石杉碱甲胶囊(每粒50μg)。口服剂量为：1次100μg～200μg(2～4片)，1日2次，一日量最多不超过9片。规范的临床研究证实，石杉碱甲对于阿尔茨海默病的长期治疗用药，需要一个较高的最佳剂量，1日2次，每次200μg(张振馨，王新德，陈清棠等。石杉碱甲治疗阿尔茨海默病的有效性和安全性的多中心双盲随机对照试验。中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期941-944页)。对比而言，目前市场只有50μg规格的片剂是不能满足临床需求的，应提供高规格片剂供应临床。但由于胃肠道内平滑肌的蠕动主要受胆碱调控，肠道内局部高浓度的石杉碱甲必定产生不必要的生理反应。虽然文献报道石杉碱甲的总体临床安全性良好，无剂量限制的肝脏毒性，心血管临床数据等均在正常范围。但是，20％-30％的患者服用石杉碱甲后会出现轻中度的呕吐、腹泻等胃肠道的不良反应(Huperzine-AincapsulesandtabletsfortreatingpatientswithAlzheimerdisease[J].ZhongguoYaoLiXueBao.1999，20(6)：486-490)。因此高规格石杉碱甲片剂必须考虑克服吸收部位局部高浓度带来的胃肠道不良反应。
已有报道缓释制剂的研究情况(魏振满，丁晋彪，胡琳等。石杉碱甲缓释片多剂量给药在健康人体的生物等效性，中国临床药理学杂志，第26卷第6期，2010年6月，440-444.)，实验结果表明石杉碱甲缓释片与参比普通比较，仅能推迟达峰时间(Tmax)，未能平缓最高血药浓度，Cmax与普通片相近，未能达到缓释的效果；且生物利用度仅为普通片83％-91％。实际上，石杉碱甲在健康人体的药物代谢半衰期为11-13小时，在老年患者身上可能更长，就阿尔茨海默病的用途来说，临床应用中可能不需要缓释制剂。事实上，自石杉碱甲普通片作为该疾病治疗用药上市20年来，市场未见石杉碱甲缓释制剂上市。
石杉碱甲属于吸收迅速、代谢较慢的药物，缓释片在吸收部位缓慢释放并不能改变血药峰值，仅推迟了达峰时间。对于临床需要的石杉碱甲高剂量规格的口服片剂(100μg或200μg)，可以设计使其在胃肠道内溶出速度在吸收时间窗(即口服固体制剂经过胃排空和小肠上段的时间，一般认为2到3小时)内均匀化，避免使吸收部位的胃肠道局部浓度过高。由于石杉碱甲为水溶性药物，在肠道内迅速溶解，但是与常规药物相比较，100μg或200μg的规格属于超低剂量规格，制剂的均一性难以保证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种石杉碱甲调释片组合物及其制备方法，该片剂具备在2-3小时内均匀释放石杉碱甲的性能，通过调整药片中石杉碱甲在胃和小肠上段吸收部位溶出速率，在不影响生物利用度和药代特征参数的情况下，降低了胃肠道内药物峰值浓度，可减少不良反应的发生率。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种石杉碱甲调释片组合物，包括石杉碱甲，载体材料，填充剂和润滑剂；其中，各组分的质量百分比为：石杉碱甲0.1～0.5％，载体材料0.1～5％，填充剂94～99％，润滑剂0.5～1％；
其中，所述的载体材料为共混聚醋酸乙烯酯聚维酮(商品名：KollidonSR)。
所述的石杉碱甲与载体材料的质量比为：1:0.5～1:10。
优选地，所述的石杉碱甲与载体材料的质量比为：1:0.5～1:2。
所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和预胶化淀粉中的一种或两种以上混合物。
所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或其混合物。
所述的组合物为片剂，每片含石杉碱甲100μg或200μg。
本发明还提供一种石杉碱甲调释片组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将石杉碱甲与载体材料按比例溶于溶剂中，制成载药溶液；其中，石杉碱甲与溶剂的质量体积比为1:100～300；
2)将步骤1)的载药溶液加入填充剂中，混合均匀后制得湿颗粒，再经干燥除去溶剂，得到颗粒或粉末；
3)将步骤2)得到的颗粒或粉末中加入润滑剂压制成片剂。
本发明制备方法中各组分的量按本发明的石杉碱甲调释片组合物的配方确定。
进一步，所述的溶剂是浓度为75％～100％的乙醇，优选85％的乙醇。
本发明所述乙醇的浓度为以比重法测定计算所得。
本发明的有益效果：
1.本发明制备的石杉碱甲调释片，由于加入了共混聚醋酸乙烯酯聚维酮作为载体，与石杉碱甲一起在乙醇中溶解，将溶液加到不含常规片剂崩解剂的乳糖、甘露醇、山梨醇或预胶化淀粉等水溶性或亲水性辅料中分散，起到粘合剂的作用，将制得的湿颗粒除去溶剂后，石杉碱甲在载体中呈固体溶液状态，也即固体分散体，避免了重新结晶；通常固体分散体技术是一种适用于难溶性药物加速溶出的制剂技术，本发明采用该技术的目的与此相反，利用共混聚醋酸乙烯酯聚维酮的阻滞作用，减缓了水溶性药物石杉碱甲的水溶解速度；另外，采用非常规措施，不使用崩解剂，仅使用水溶性或亲水性填充剂，使得本发明制备的调释片以溶蚀方式释放石杉碱甲，溶出匀速且释放完全。本发明制备的石杉碱甲调释片的规格为每片含石杉碱甲100μg或200μg，在2-3小时内均匀释放，病人剂量滴定阶段每次口服1片100μg，1天2次，维持用药为1片200μg，1天2次。该石杉碱甲调释片通过调整药片中石杉碱甲在胃和小肠上段吸收部位溶出速率，在不影响生物利用度和药代特征参数的情况下，降低了胃肠道内药物峰值浓度，减少了普通制剂迅速崩解快速释放所带来不良反应发生率。
2.本发明将石杉碱甲和载体材料按比例制备成含溶剂的载药溶液，再将该溶液加入填充剂中，使其混合更均匀，制得湿颗粒后再除去溶剂，克服了由于制剂规格小，原料药不易混合均匀的缺点，该制备方法具备按常规普通片剂生产条件进行生产的适用性。
附图说明
图1为本发明的石杉碱甲调释片在4种不同溶剂中的溶出曲线。
图2为本发明的石杉碱甲调释片和市售片剂的体外释放度试验结果。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例和附图对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
处方：石杉碱甲，0.2g；共混聚醋酸乙烯酯聚维酮(KollidonSR，下同)，0.1g；甘露醇，98g；硬脂酸镁，1g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidongSR，溶于30ml85％的乙醇，溶解成为载药溶液；将甘露醇置于制粒机中，开机，搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例2
处方：石杉碱甲，0.2g；KollidonSR，2g；乳糖，98g；硬脂酸镁，1g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml85％的乙醇溶液，溶解成为载药溶液；将乳糖置于制粒机中，开机，搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例3
处方：石杉碱甲，0.1g；KollidonSR，0.1g；山梨醇，99g；硬脂酸镁，0.5g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml85％的乙醇溶液，溶解成载药溶液；将山梨醇置于制粒机中，搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例4
处方：石杉碱甲，0.2g；KollidonSR，0.2g；乳糖98g，硬脂酸镁0.5g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml75％的乙醇，成为载药溶液；将乳糖置于制粒机，开机搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例5
处方：石杉碱甲，0.1g；KollidonSR，0.2g；甘露醇，98g；硬脂酸镁，1g；
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml85％的乙醇溶液，成为载药溶液，将甘露醇置于制粒机，开机，搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例6
处方：石杉碱甲，0.2g；KollidonSR，0.4g；山梨醇98g；硬脂酸镁，1g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml85％的乙醇溶液，成为载药溶液，将山梨醇置于制粒机中，开机搅拌下加入载药溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例7
处方：石杉碱甲，0.2g；KollidonSR，0.2g；乳糖50g；山梨醇48g；硬脂酸镁，0.5g。
工艺：取处方量的石杉碱甲和KollidonSR，溶于30ml95％的乙醇，溶解成载药溶液，将乳糖和山梨醇置于制粒机中搅拌混合，加入溶液，制得湿颗粒，置于60℃通风干燥箱干燥，20目筛整粒，最后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例8体外释放度试验方法和测试结果
照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第三法的装置以(水、0.1mol/L盐酸、pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液)200ml溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在15、30、60、90、120、150、180分钟分别取溶液5ml。滤过，并及时在操作容器中补充相同体积、相同稳定的溶剂。
照含量测定项下的色谱条件，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取石杉碱甲对照品适量，精密称定，流动相溶剂并定量稀释制成每1ml中含1.0μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放度。取实施例4、实施例5和实施例6进行测试，结果相似，以实施例4的数据举例如图1所示。
试验结果表明，制备的石杉碱甲调释制剂达到了3小时均匀释放的要求，并且在4种不同溶剂中的溶出行为也十分相似，在3小时内接近均匀释放。
比较普通片剂(市售片剂)与实施例5制得的调释片在水中的释放行为，结果表明按照溶出百分比计算，测定的曲线对比，调释制剂明显起到溶出窗口期均匀释放的目的，见图2。
实施例9含量均匀度试验
采用石杉碱甲片含量测定方法(中国药典2010年版二部，P110)，取本品1片，置20ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，照石杉碱甲含量测定项下的色谱条件，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取石杉碱甲对照品适量，精密称定，流动相溶剂并定量稀释制成每1ml中含1.0μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每片含量。照含量均匀度检查法(中国药典2010年版二部附录XE)，计算A+1.80S值。结果见表1含量均匀度测定结果。
表1
| 编号 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 1 | 101.2 | 95.71 | 103.14 |
| 2 | 97.96 | 99.23 | 96.93 |
| 3 | 104.2 | 105.12 | 98.49 |
| 4 | 96.55 | 97.25 | 103.32 |
| 5 | 98.99 | 107.82 | 96.51 |
| 6 | 105.96 | 98.76 | 98.27 |
| 7 | 104.77 | 99.34 | 99.76 |
| 8 | 95.64 | 97.99 | 104.81 |
| 9 | 94.58 | 96.21 | 106.27 |
| 10 | 101.62 | 104.86 | 94.86 |
| 平均值 | 100.15 | 100.23 | 100.24 |
| S值 | 4.02 | 4.18 | 3.89 |
| A值 | 0.15 | 0.23 | 0.24 |
| A+1.80S | 7.38 | 7.76 | 7.24 |
结果表明，照含量均匀度检查法测定本发明实施例中片剂的含量均匀度A+1.80S值均小于15，说明本发明揭示的制备方法解决了小剂量药物的含量均一性要求。
实施例10加速稳定性试验
取实施例5片剂，用泡罩包装，照中国药典2010版二部附录原料药和药物制剂的稳定性试验指导原则，加速试验条件(温度40℃，相对湿度75％环境下)放置。于1、2、3、6个月时分别取样，进行观察测定，并与0月结果比较。重点考察片剂性状、有关物质、溶出度和含量，照中国药典规定方法进行检查。结果表明制备的片剂稳定性良好，性状、有关物质、溶出度和含量等考察指标在实验前后未发生明显变化，结果见下表(取实施例4、实施例5和实施例6进行测试，结果相似，以实施例5的数据举例如下)，见表2，表明本发明揭示的组合物中组分与石杉碱甲具有良好的相容性，制备的石杉碱甲调释片符合商业化的要求。
表2
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (7)
1.一种石杉碱甲调释片组合物，各组分的质量百分比为：石杉碱甲0.1～0.5％，载体材料0.1～5％，水溶性或亲水性填充剂94～99％，润滑剂0.5～1％，其中，所述的载体材料为共混聚醋酸乙烯酯聚维酮；
所述的石杉碱甲与载体材料的质量比为：1:0.5～1:10；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶或其混合物；
所述的石杉碱甲调释片组合物通过将石杉碱甲和载体材料按比例制备成含溶剂的载药溶液，再将该载药溶液加入填充剂中，混合均匀，制得湿颗粒后再除去溶剂而制得。
2.根据权利要求1所述的石杉碱甲调释片组合物，其特征在于，所述的石杉碱甲与载体材料的质量比为：1:0.5～1:2。
3.根据权利要求1所述的石杉碱甲调释片组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和预胶化淀粉中的一种或两种以上混合物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的石杉碱甲调释片组合物，其特征在于，每片含石杉碱甲100μg或200μg。
5.一种如权利要求1所述的石杉碱甲调释片组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将石杉碱甲与载体材料溶于溶剂中，制成载药溶液；其中，石杉碱甲与溶剂的质量体积比为1:100～300；
2)将步骤1)的载药溶液加入填充剂中，混合均匀后制得湿颗粒，再经干燥除去溶剂，得到颗粒或粉末；
3)将步骤2)得到的颗粒或粉末加入润滑剂后压制成片剂。
6.根据权利要求5所述石杉碱甲调释片组合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是浓度为75％～100％的乙醇。
7.根据权利要求5所述石杉碱甲调释片组合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是浓度为85％的乙醇。
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